Hummel, Heike: „Untersuchungen zum Postantibiotischen Effekt bei Pseudomonas aeruginosa-Isolaten einer Intensivstation“

Aus dem Institut für Mikrobiologie und Krankenhaushygiene des Carl-Thiem-Klinikum Cottbus, Lehrkrankenhaus der Charitè Berlin


DISSERTATION
„Untersuchungen zum Postantibiotischen Effekt bei Pseudomonas aeruginosa-Isolaten einer Intensivstation“

Zur Erlangung des akademischen Grades doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charitè
der Humboldt-Universität zu Berlin

von Frau Heike Hummel ,
aus: Crimmitschau

Dekan: Prof. Dr. med. M. Dietel

Gutachter:
Prof. Dr. med. Link
Prof. Dr. med. Steinhauer
PD Dr. med. Bär

Datum der Promotion: 19.07.1999

Schlagwörter:
Postantibiotischer Effekt, Pseudomonas aeruginosa, Ceftazidim, Amikacin

Keywords:
postantibiotic effect, Pseudomonas aeruginosa, ceftazidime, amikacin

Zusammenfassung

In der vorliegenden Untersuchung wurde der Postantibiotische Effekt (PAE) von Amikacin und Ceftazidim alleinig und in Kombination beider Antibiotika nach einmaliger und mehrfacher Exposition bei Pseudomonas aeruginosa bestimmt.

Es wurden verschiedene Stämme mit unterschiedlicher Resistenz gegen Amikacin und Ceftazidim untersucht. Die MHK-Werte bewegten sich für Ceftazidim zwischen < 0,25 µg/ml bis 4 µg/ml und für Amikacin zwischen < 2 µg/ml bis 32 µg/ml.

Der PAE lag nach der einmaligen Inkubation von Amikacin bei 0 bis 2,65 Stunden, von Ceftazidim bei 0 bis 2,78 Stunden und in der Kombination beider bei 2,4 bis 5,37 Stunden.

Außerdem ergab die mehrmalige Exposition bei Amikacin nach der 1. Inkubation einen PAE von 0,75 bis 2,25 Stunden und stieg auf 2,3 bis 3,5 Stunden nach der 3. Inkubation an; bei Ceftazidim von 1,1 bis 2,18 Stunden Anstieg auf 1,18 bis 2,5 Stunden und bei der Kombination von Amikacin und Ceftazidim von 2,3 bis 3,75 Stunden war ein geringer Abfall auf 1,25 bis 3,25 Stunden zu verzeichnen.

Es wurde ein Zusammenhang zwischen dem PAE und der MHK beobachtet: je höher die Resistenz, desto kürzer der PAE.

Die Dosierungsintervalle wurden so gewählt, daß sie der klinisch üblichen dreifach Applikation pro Tag entsprachen.

Aus unseren Untersuchungen läßt sich theoretisch eine einmalige Applikation pro Tag für Aminoglykoside und eine Kombinationstherapie Aminoglykosid plus Beta-Lactamantibiotika ableiten; vor allem auch, daß bei Mehrfachapplikation der PAE nicht kürzer wird. Für Ceftazidim erscheint eine Dauerinfusion bei fehlendem PAE sinnvoll.

Abstract

In the current study we examinated the postantibiotic effect (PAE) of the antimicrobial agents amikacin and ceftazidime in vitro. We analyzed the PAE using both agents alone and in combination and after once and several expositions of different isolates of Pseudomonas.

Different resistant stains of Pseudomonas were explored versus amikacin and ceftazidime. The observed minimum inhibitory concentration values (MIC) for ceftazidime ranged from < 0.25µg/ml to 4.0µg/ml and for amikacin from < 2.0µg/ml to 32µg/ml.

After unique incubation the PAE of amikacin ranged from 0 to 2.65 hours while ceftazidime ranged from 0 to 2.78 hours. In combination of both we observed PAEs between 2.4 to 5.37 hours. A several exposition of amikacin showed after the first incubation PAEs between 0.75 to 2.25 hours increasing after third incubation from 2.3 to 3.5 hours whereas ceftazidime ranged from 1.1 to 2.18 hours and 1.18 to 2.5 hours. Both antimicrobial agents in combination had PAEs between 2.3 and 3.75 hours after first incubation and decreased low after third incubation between 1.25 and 3.25 hours. There is significant correlation to be seen between PAE and MIC-values: the higher resistance is, the shorter PAE will become.

For our examinations we used a threefold dosage of drugs than used for treated patients at hospital.

The results of this study demonstrate a unique treatment per day for aminoglycosides and aminoglycosides in combination to ß-lactams. It is obvious that the PAE gets not shorter by application on several times. Is there no PAE for ceftazidime a constant infusion on patient is recommended.


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Inhaltsverzeichnis

Titelseite„Untersuchungen zum Postantibiotischen Effekt bei Pseudomonas aeruginosa-Isolaten einer Intensivstation“
1 Einleitung
1.1Die Bakterienspezies Pseudomonas aeruginosa
1.2 Therapie und Resistenzlage von Pseudomonas aeruginosa
1.3 Wirkmechanismus der Antibiotika
1.4 Der Postantibiotische Effekt
1.5 Aufgabenstellung
2 Material und Methoden
2.1 Bakterienstämme
2.2 Nährmedien
2.3 Antibiotika
2.4 MHK-Bestimmung
2.5 MBK-Bestimmung von Amikacin
2.6 Bakterizidiekurven
2.7 Fotographische Darstellung
2.8 Bestimmung des Postantibiotischen Effektes
2.8.1Statistische Berechnung
2.8.2 Quantifizierung des Postantibiotischen Effektes
3 Ergebnisse
3.1MHK der Teststämme
3.2 Minimale Bakterizide Konzentration (MBK) gegen Amikacin
3.3 Bakterizidiekurven
3.4Postantibiotischer Effekt mit einmaliger Exposition von Amikacin,
Ceftazidim und die Kombination beider Antibiotika
3.4.1PAE bei Amikacin
3.4.2PAE bei Ceftazidim
3.4.3PAE bei Ceftazidim plus Amikacin
3.5Postantibiotischer Effekt mit dreimaliger Exposition von
Amikacin, Ceftazidim und der Kombination beider Antibiotika
3.5.1PAE bei Amikacin
3.5.2PAE bei Ceftazidim
3.5.3 PAE bei Ceftazidim plus Amikacin
3.5.4Fotographische Darstellung der Bakterienzellen
4 Diskussion
4.1Methoden der PAE-Bestimmung
4.2 Inokulum-Effekt, Wirkung auf die Bakterizidie
4.3Aminoglykoside und der PAE
4.4 Beta-Lactamantibiotika und der PAE
4.5Kombination der getesteten Antibiotika
4.6PAE nach mehrfacher Antibiotikaexposition
5 Zusammenfassung
Bibliographie Literaturverzeichnis
Danksagung
Selbständigkeitserklärung
Lebenslauf

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Pipettierschema zur MHK-Bestimmung auf einer Mikrotiterplatte mit folgenden Antibiotikakonzentrationen (in mg/l)
Tabelle 2: MHK von 8 Antibiotika gegen sechs Stämme von Pseudomonas aeruginosa (Angaben in µg/ml)
Tabelle 3: MHK-Bewertung für Amikacin und Ceftazidim
Tabelle 4: MBK von Amikacin gegen die sechs Teststämme
Tabelle 5: Bestimmung des PAE in Gegenwart von Amikacin (20 µg/ml) bei den Teststämmen
Tabelle 6: Bestimmung des PAE in Gegenwart von Ceftazidim (40 µg/ml) bei den Teststämmen
Tabelle 7: PAE der getesteten Stämme für Amikacin, Ceftazidim und die Kombination der beiden Antibiotika (Angaben in Stunden)
Tabelle 8: Postantibiotischer Effekt bei der Kombination von Amikacin und Ceftazidim
Tabelle 9: PAE von Pseudomonas aeruginosa mit Amikacin (20µg/ml) nach dreimaliger Exposition
Tabelle 10: PAE von Ceftazidim 40 µg/ml in dreimaliger Exposition bei den Teststämmen
Tabelle 11: Testung Ceftazidim 40 µg/ml plus Amikacin 20 µg/ml in dreimaliger Exposition
Tabelle 12: MHK, MBK und PAE bei verschiedenen Stämmen von Pseudomonas aeruginosa

Abbildungsverzeichnis

Abb. 1: Grafische Darstellung zur Ermittlung des PAE bei einmaliger Exposition (Prinzip)
Abb. 2: Ablauf der PAE-Bestimmung bei Mehrfach-Exposition (Prinzip)
Abb. 3: Bakterizidiekurven vom Stamm 623 mit Serumspiegelkonzentration der Antibiotika
Abb. 4: Bakterizidiekurven vom Stamm 623 mit MHK der Antibiotika
Abb. 5: Bakterizidiekurven von Stamm 17 mit MHK der Antibiotika
Abb. 6: Bakterizidiekurven vom Stamm 17 mit Serumspiegelkonzentration der Antiobiotika
Abb. 7: Bakterizidiekurven vom Stamm 3 mit MHK der Antibiotika
Abb. 8: Bakterizidiekurven vom Stamm 3 mit Serumspiegelkonzentration der Antibiotika
Abb. 9: Bakterizidiekurven von Stamm 8536 mit MHK der Antibiotika
Abb. 10: Bakterizidiekurven von Stamm 8536 mit Serumspiegelkonzentration der Antibiotika
Abb. 11: Bakterizidiekurven vom Stamm ATCC 27853 mit MHK der Antibiotika
Abb. 12: Bakterizidiekurven vom Stamm ATCC mit Serumspiegelkonzentration der Antibiotika
Abb. 13: Bakterizidiekurven vom Stamm 32 mit Serumspiegelkonzentration der Antibiotika
Abb. 14: Bakterizidiekurven vom Stamm 32 mit MHK der Antibiotika
Abb. 15: oben: Negativkontrolle mit Elektronenmikroskop 24.000fach vergrößert, Bakterienzelle in Teilungsphase
Mitte: Negativkontrolle 32.000fach vergrößert, Bakterienzelle mit scharf abgrenzbarer Zellwand
unten: Negativkontrolle bei 100facher Vergrößerung
Abb. 16: oben: Bakterienzelle mit Amikacin inkubiert, 32.000fach vergrößert, unscharfe Konturen im Zytoplasma
unten: Bakterienzelle mit Amikacin inkubiert, 100fach vergrößert
Abb. 17: Bakterienzelle mit Ceftazidim inkubiert, 32.000fach vergrößert Darstellung einer polaren Bewegungsgeißel
Abb. 18: oben: Bakterienzellen mit Ceftazidim inkubiert, 8.000fach vergrößert, Filamentstruktur
unten: Bakterienzellen mit Ceftazidim inkubiert, 100fach vergrößert, Filamentstruktur
Abb. 19: oben: Bakterienzelle inkubiert mit Amikacin + Ceftazidim, 100.000fach vergrößert
unten: Bakterienzellen inkubiert mit Amikacin + Ceftazidim, 100fach vergrößert
Abb. 20: Bakterienzelle inkubiert mit Amikacin + Ceftazidim, 44.000fach vergrößert. Darstellung von polaren Geißeln, unscharfe Zellwand erkennbar
Abb. 21: Bakterienzellen mit Amikacin inkubiert, Lyse der Zellen erkennbar, Rasterelektronenmikroskopie
Abb. 22: Bakterienzellen mit Amikacin inkubiert, zerstörte Zellwand erkennbar, Lyse der Zellen, Rasterelektronenmikroskopie

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