Kubo, Andreas: Osteoporose nach Lebertransplantation: Gewicht von Lebergrunderkrankung, Anabolen Sexualhormonen, Immunsuppression sowie Therapie mit Calcitriol als Monotherapeutikum und in Kombination mit Kalzium und Natriumfluorid

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Kapitel 1. Einleitung

In den letzten Jahren entwickelte sich die Lebertransplantation (LTX) zum Mittel der Wahl in der Behandlung von therapieresistenten chronischen Lebererkrankungen. Eine der häufigsten mit der Lebertransplantation verbundenen Komplikationen ist die sekundäre Osteoporose, welche sich in ihrer ausgeprägtesten Form in spontanen atraumatischen Frakturen, insbesondere der Wirbelkörper und der Hüfte, äußert (32, 37, 40, 78). Sowohl die Pathogenese als auch das Management des Knochenverlustes nach Lebertransplantation ist sehr komplex. Die Ursache für die Entwicklung der Osteoporose ist multifaktoriell (Tabelle 1).

Tabelle 1: Prädisponierende Faktoren für die Entwicklung einer Osteopenie/Osteoporose bei Patienten vor und nach Lebertransplantation

Faktoren vor LTX

Faktoren nach LTX

  • herabgesetzter Stoffwechsel

(Vitamin-D-Defizit / negative Ca-Bilanz)

  • Immunsuppressiva

(Kortikosteroide und andere?)

  • chronischer Alkoholabusus

  • Hypogonadismus

  • Hypogonadismus (steroidinduziert ?)

  • Immobilität

  • chronische Cholestase (PBC und PSC)

  • steroidbehandelte autoimmune CAH

  • lange Bettlägerigkeit und Immobilität

(bei kompliziertem postoperativenVerlauf)

  • Postmenopause

  • Postmenopause

Spezifische, chronische cholestatische Lebererkrankungen (PBC, PSC) sind mit vorbestehender Osteopenie assoziiert (9, 21, 22, 41). Alkohol wirkt direkt toxisch auf die Osteoblasten (28) und führt über verschiedene Mechanismen zum Hypogonadismus (4). Auch durch Immobilität wird Knochen resorbiert (62, 89). Ein ursprünglich angenommenes Vitamin-D-Defizit konnte als Ursache der Osteoporose bei LTX-Patienten nicht nachgewiesen werden (26, 96). Den größten Einfluß auf die Entstehung der Osteoporose nach LTX haben wahrscheinlich die Immunsuppressiva, insbesondere die Glukokortikoide (34, 45, 58, 81). Glukokortikoide induzieren über eine ganze Anzahl von Faktoren die Kalziumhomöostase invers, wodurch die Entstehung einer sekundären Osteoporose begünstigt wird. Sie inhibieren die gastrointestinale Kalziumabsorption und führen zu einer erhöhten renalen Kalziumausscheidung, woraus ein reaktiver sekundärer Hyperparathyroidismus resultiert. Dieser äußert sich vor allem in der frühen


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postoperativen Phase in ansteigenden PTH-Serumspiegeln (6, 11). Weiterhin supprimieren Steroide die gonadale Hormonsekretion, inhibieren die Replikation und Funktionen von Osteoblasten sowie die lokale Produktion von osteotropen Wachstumsfaktoren (IGF-1, TGF-beta) und erhöhen die Knochenresorption (27, 59). Der Einfluß von Cyclosporin A und Tacrolimus (FK 506) auf den Knochen ist wenig erforscht. Nach Steward et al. (89) hemmt Cyclosporin A die Knochenresorption in vitro, Movsovitz et al. (71) hingegen beobachtete eine erhöhte Knochenresorption bei Ratten. Cyclosporin kann jedoch auch einen Hypogonadismus verursachen (43, 79) und wohlmöglich über diesen Mechanismus einen Knochenverlust induzieren.

Anabole Hormone wie Östrogen und Testosteron steuern durch Inhibition der Knochenresorption zur Aufrechterhaltung der regelrechten Knochenmasse bei (13). Ein Defizit an diesen Hormonen (Hypogonadismus) führt zu gesteigerter Knochenresorption mit nachfolgender Demineralisierung.

Osteoporose nach Lebertransplantation resultiert aus dem Summationseffekt der beschriebenen Faktoren, der in seiner Gesamtheit aus erhöhter Resorption und der Unfähigkeit von Osteoblasten abgebauten Knochen äquivalent zu replazieren, besteht. Auf Grund der Komplexität des Knochenmetabolismus bei LTX-Patienten sind umfassende Diagnostik und wiederholtes Monitoring indiziert.

Das erste Ziel dieser Studie bestand in der Begutachtung des mittels Dual Energy X-ray Absorptiometrie (DEXA) ermittelten Knochenstatus vor sowie nach LTX in Abhängigkeit von der Lebergrunderkrankung. Weiterhin wurden der Verlauf der Osteoporose einschließlich ihrer Komplikationen sowie die Einflüsse von Immunsuppression und Sexualhormonserumkonzentrationen als maßgebliche Ursachen der Osteoporose untersucht. Das zweite Ziel dieser Studie bestand in der Abschätzung des therapeutischen Effektes von Calcitriol (Vitamin D3) als Monotherapeutikum in 2 verschiedenen Dosierungen sowie auch in Kombination mit Kalzium und Natriumfluorid bei Patienten mit Lebertransplantation. Bislang gibt es nur eine einzige kontrollierte Studie zur Therapie der Osteoporose nach Lebertransplantation mit Calcitonin und Bisphosphonaten (Valero et al. 1995), jedoch mit geringerer Patientenpopulation und kürzerem Untersuchungszeitraum.


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Wed Jan 19 16:56:09 2000