Kubo, Andreas: Osteoporose nach Lebertransplantation: Gewicht von Lebergrunderkrankung, Anabolen Sexualhormonen, Immunsuppression sowie Therapie mit Calcitriol als Monotherapeutikum und in Kombination mit Kalzium und Natriumfluorid

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Kapitel 2. Material und Methoden

2.1. Patientenpopulation

Im Zeitraum von September 1989 bis September 1996 unterzogen sich in der chirurgischen Abteilung des Virchow-Klinikums 860 Patienten einer Lebertransplantation. In diese Studie wurden insgesamt 509 Patienten (296 Männer und 213 Frauen) einbezogen. Eingeschlossen wurden auch 18 Patienten, die einmal retransplantiert wurden und 2 Patienten, die zweimal retransplantiert wurden. Retransplantierte Patienten wurden dennoch als Einzelpatienten geführt. Nicht in diese Studie aufgenommen wurden Patienten, bei denen auf Grund ihrer erst kürzlich erfolgten Transplantation noch keine bzw. nur eine Knochendichtemessung erfolgte und somit keine Differenzwertberechnung der halbjährlich nach Transplantation erhobenen Knochendichtewerte möglich war. In der gesamten Patientenpopulation waren Frauen im Mittel 45,556 Jahre (± 0,811), Männer 48,464 Jahre alt (± 0,591).

Der menopausale Status der Frauen wurde nicht evaluiert. Alle Patienten befanden sich in ambulanter Behandlung. Kein Patient nahm vor LTX Medikamente ein, die mit dem Kalziummetabolismus interferieren.

Alle Patienten unterzogen sich, beginnend 6 Monate nach LTX, halbjährlichen Knochendichtemessungen (BMD = Bone Mineral Density) an der Lendenwirbelsäule (LWS) und am rechten Schenkelhals (SH). In 177 Fällen wurde die BMD der LWS und des SH auch vor der Transplantation ermittelt. Die demographischen Daten sowie die Indikationen für die Lebertransplantation werden in den einzelnen Therapiegruppen aufgeführt (Tabelle 2 und Tabelle 5).

Zum Zeitpunkt der BMD-Messungen erfolgte bei allen Patienten die Bestimmung der Serumkonzentration von Testosteron bei Männern und von Östrogen bei Frauen.

Die Basisimmunsuppression wurde mit Cyclosporin A (310 Patienten) oder mit Tacrolimus (219 Patienten) durchgeführt, zusätzlich erhielten die Patienten Kortikosteroide und wahlweise Azathioprin.

2.2. Knochendichte (Bone Mineral Density = BMD)

Die Bestimmung der Knochendichte (BMD) mittels Osteodensitometrie ist eine nichtinvasive Methode und wird frequent zur Diagnostik von metabolischen Knochenerkrankungen wie Osteoporose genutzt. Die Vorteile dieser Methode liegen in der Früherkennung des qualitativ noch normalen, quantitativ aber bereits osteopenischen Knochens (33). Der Begriff ”Osteopenie“


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bezeichnet eine Reduktion des Mineralgehaltes des Knochens, unabhängig von dessen Ursache. Die Knochendichte (BMD) ist die wichtigste Determinante der Knochenbrüchigkeit. Knochendichtemessungen sind eine der besten Methoden, um ein Frakturrisiko abzuschätzen (6, 57, 70). Andere Faktoren wie Struktureigenschaften und räumliche Umverteilung des Knochens können die Knochenstärke beeinflussen. Jedoch ist momentan keine Standardmethode verfügbar, um diese Faktoren direkt zu evaluieren (33). Zur Messung der BMD sind verschiedene Methoden entwickelt worden: RA (Radiographische Absorptiometrie), Photodensitometrie, SPA (Single-Photonen Absorptiometrie), DPA (Dualphotonen Absorptiometrie), DEXA (Dual Energy X-ray Absorptiometrie), QCT (Quantitative Computertomographie), QUS (Quantitativer Ultraschall).

Die Knochendichten der Patienten dieser Studie wurden mittels DEXA (LUNAR DPX-Scanner; Lunar Radiation, Madison, Wisconsin, USA) ermittelt. DEXA wurde 1987 kommerziell eingeführt und ist heute eine der am meisten gebrauchten Techniken zur Knochendichtebestimmung (33). DEXA-Messungen ermöglichen eine genaue quantitative Messung der Knochenmineralisation, die benutzt werden kann, um das Risiko für osteoporosebedingte Frakturen einzuschätzen (8). Das Verfahren ist dem QCT (Quantitatives Computertomogramm) bezüglich der Meßgenauigkeit gleichwertig, jedoch besser reproduzierbar, kostengünstiger und strahlungsärmer als das QCT (35).


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2.2.1. Prinzip der DEXA-Messung

DEXA basiert methodisch auf der Messung der Strahlungstransmission von zwei separaten Photonen-Energien (38 KeV und 70 KeV) durch ein Medium, welches sich aus zwei unterschiedlichen Komponenten zusammensetzt (Knochen und Weichteilgewebe).

Aus der gemessenen abgeschwächten Photonenflußrate Ix (Photonen/sec) beider Energieniveaus, der unabgeschwächten Photonenflußrate I (Photonen/sec) sowie dem linearen Schwächungskoeffizienten µ (cm2/g) kann letztlich der Mineralgehalt des Knochens (Knochenmasse/Knochendichte in g/cm2) errechnet werden (LUNAR® Handbook of Operators Manual).

2.2.2. Messvorgang

Für die Bestimmung der BMD-LWS (a.-p.) befindet sich der Patient in Rückenlage. Die Knie des Untersuchten werden 45° flexiert. Ein Schaumstück wird verwendet, um die Wirbelsäule zu strecken. Zur Analyse des Schenkelhalses befindet sich der Patient ebenfalls in Rückenlage und die Knie des Patienten werden 25° nach innen rotiert (33). Die gesamte Untersuchungsprozedur nimmt etwa 6 bis 15 Minuten in Anspruch.

2.2.3. Messbedingungen

Folgende Faktoren können die klinische Genauigkeit der Wirbelkörpermessungen mittels DEXA beeinflussen:

Diese Faktoren gelten gewöhnlich nicht für die BMD-Messung des Femurs. Hier stellen prothetische Erzeugnisse und chirurgische Implantate die häufigsten Ursachen für Meßfehler dar. Ist der Patient unfähig, seine Beine um 25° nach innen zu rotieren, kann dies ebenfalls zu falschen Resultaten führen.


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2.2.4. Strahlungsbelastung für den Patienten

Für eine Wirbelkörpermessung (a.-p.) und Femuranalyse im 3000µA Scanmodus beträgt die mittlere Hauteingangsdosis für den Patienten 2,4 mrem innerhalb des Scanbereiches. Die Maximaldosis am Rand des Scanfeldes beträgt 5,6 mrem. Die effektive Dosis für DEXA-Messungen ist mit 1-3 µSv angegeben (33).


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2.2.5. Diagnostische Interpretation

Der BMD-Wert gibt die Dichte in g/cm2 für eine ausgewählte Region wieder. Er ist der klinische Schlüsselindikator für den skelettalen Status des Patienten. Die diagnostische Sensitivität sowie die Präzision sind für die BMD größer als für den BMC-Koeffizienten (Bone Mineral Content).

Das Lunar Software-Programm produziert einen Plot der BMD des Patienten gegen das Alter des Patienten auf den Referenzgraphen (Abbildungen 1 und 2). Die prozentualen Werte werden für junge Erwachsene (20-40 Jahre) und altersentsprechend ermittelt. Der Prozentwert für junge Erwachsene vergleicht den BMD-Wert eines Patienten mit der erwarteten Höchstknochenmasse (peak bone mass) für 20-40 Jährige einer Nationalität und des äquivalenten Geschlechtes. Das dunkelgrün gekennzeichnete Areal in der Spitze des Graphen zeigt den Normbereich für junge Erwachsene an. Jede Farbänderung bedeutet innerhalb der Population junger Erwachsener eine 10-prozentige Änderung der BMD abweichend vom Mittelwert, was ungefähr einer Standardabweichung (SD) von 1 entspricht. Fällt die BMD ab, erhöht sich das Frakturrisiko, unabhängig vom Alter. Befindet sich die BMD eines Patienten im dunkelgrünen Bereich, so besitzt er ein minimales Frakturrisiko. Das Frakturrisiko verdoppelt sich bei jedem Abfall um eine Standardabweichung. Der prozentuale Wert junger Erwachsener ist der beste Indikator für ein Frakturrisiko des Patienten.

Der BMD-Wert wird gegen eine spezifische weiße ethnische Population verglichen, das Gewicht wird allerdings bei jungen Erwachsenen nicht berücksichtigt.

Der altersentsprechende Prozentwert vergleicht die BMD des Patienten mit den erwarteten BMD-Werten einer Referenzpopulation des selben Alters und des gleichen Geschlechtes. Dieser altersbezogene Vergleich ist als blauer Regressionsstreifen auf dem Referenzgraphen eingezeichnet (Abbildungen 1 und 2). Die Vergleichsmethode wird benutzt, um zu erkennen, ob Patienten in bezug auf ihr Alter, Geschlecht und ihre ethnische Herkunft von den Normalwerten abweichen.

Die Mitte des Streifens stellt den durchschnittlichen BMD-Wert dar. Die blauen Felder oberhalb und unterhalb der Mitte entsprechen 1 SD oberhalb bzw. unterhalb des Mittelwertes oder der 10ten- bzw. 90ten-Zentile abhängig von der Wahl des Nutzers. Der Indikator für ein Frakturrisiko bleibt dennoch der Prozentualwert junger Erwachsener. Fällt aber ein Prozentwert unterhalb des blauen altersbezogenen Streifens ab, existieren zusätzlich zum Alter noch andere Faktoren, die den BMD-Wert beeinflussen (z.B. Steroide).

Die Ausgleichung des ethnischen Ursprungs erlaubt den Einbezug der ethnischen Herkunft (schwarz oder weiß) in den altersbezogenen Vergleich. Referenzwerte für Schwarze sind


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typischerweise um 6% gegenüber den Referenzwerten von Weißen erhöht. Für DEXA gilt aber auch, daß die BMD-Werte bei Asiaten und Finnen im Vergleich zu den übrigen Bevölkerungsgruppen signifikant niedriger ausfallen (33, 49, 51). Das Lunar Software-Programm paßt den altersbezogenen Referenzstreifen automatisch der ethnischen Herkunft des Patienten an. Die ethnische Herkunft des Patienten affektiert wie das Gewicht nur den altersentsprechenden Regressionsbalken. Sie beeinflußt nicht die Prozentwerte junger Erwachsener.

Lunar-Software erlaubt die Einbeziehung nationalitätenbasierender Referenzdaten (deutsche, französische, italienische, spanische u.a.). Somit können auch Patienten verschiedener Nationalitäten, die am Virchow-Klinikum transplantiert werden, mit den entsprechenden Referenzwerten verglichen werden.

Der blaue altersbezogene Regressionsbalken wird bei Nutzung der französischen Referenzdaten bei einem Durchschnittsgewicht einer Frau von 55 kg leicht niedriger ausfallen als bei Verwendung von amerikanischen Referenzdaten und einem weiblichen Durchschnittsgewicht von 65 kg. Dies reflektiert den Einfluß der Körpergröße verschiedener Populationen auf den BMD-Wert. Weibliche und männliche Referenzgraphen basieren auf den gleichen Prinzipien, weisen allerdings Unterschiede im Bezug auf die Prozentskala auf und besitzen unterschiedliche altersbezogene Regressionsbalken.

Auch das Körpergewicht affektiert die BMD-Werte. Personen mit einem höheren Körpergewicht besitzen typischerweise höhere, leichtere Personen dagegen niedrigere BMD-Werte als die Normalpopulation. LUNAR-Software kann das Gewicht ausgleichen, wenn mit der altersbezogenen Referenzgruppe verglichen wird. Das Programm verschiebt den Regressionsbalken aufwärts bzw. abwärts, wenn der Patient bezogen auf den Mittelwert seines Alters und Geschlechtes schwerer bzw. leichter ist. Das mittlere Gewicht beträgt in den LUNAR-Daten für amerikanische Frauen 65 kg, für französische Frauen 55 kg und für asiatische Frauen 50 kg. Der Gewichtsausgleich beeinflußt die Prozentualwerte junger Erwachsener wiederum nicht.

2.2.6. Präzision und Genauigkeit

Präzision ist die Fähigkeit einer Methode bei Wiederholungsmessungen den selben Wert zu ermitteln. Genauigkeit gibt die Annäherung des Meßwertes an den aktuellen Wert an. Der Präzisionsfehler beträgt bei DEXA für BMD-Messungen der LWS (a.-p.) und des Femurs 1 bis 2%, der Genauigkeitsfehler 4 bis 8%.


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Abbildung 1: Dexa-Scan der Lendenwirbelsäule (LWS)


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Abbildung 2: DEXA-Scan des Oberschenkelhalses (SH)


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2.3. Osteoporosestadien

Als osteoporotisch wurden Patienten eingestuft, wenn ihr prozentualer Knochendichtewert der LWS und des SH (bzw. nur LWS oder nur SH) unter 90% der altersentsprechenden Norm der Vergleichspopulation lag.

Knochendichtewerte zwischen 80% und 90% der altersentsprechenden Norm wurden einer leichten, zwischen 70% und 79% der altersentsprechenden Norm einer mäßigen und Knochendichtewerte unter 70% wurden einer schweren Osteoporose zugeordnet.

2.3.1. Studiendesign

Die Studie ist eine prospektive Parallelgruppenstudie. Die Therapieart (Therapiegruppe) wurde anhand des durch die BMD-Messung ermittelten Osteoporosestadiums festgelegt.

2.3.2. Einteilung und Charakterisierung der Therapiegruppen

Patienten mit einer leichten (BMD-Wert 80%-90%) und einer mäßigen (BMD-Wert 70%-79%) Osteoporose wurden randomisiert den Therapiegruppen 1 bis 4 zugeteilt. Patienten mit schwerer Osteoporose (BMD-Wert <70%) wurden der Therapiegruppe 5 und Patienten mit normalen Knochendichtewerten (BMD-Wert >90%) der Kontrollgruppe CG zugewiesen.

Kam es im Beobachtungszeitraum zu einem Anstieg bzw. Abfall der Knochendichte auf BMD-Werte, die mit einer Änderung des Osteoporosestadiums in o.g. Art einhergingen, wurden diese Patienten entsprechend umgestuft (Therapiegruppenwechsel). Somit treten gleiche Patienten in verschiedenen Therapiegruppen auf. Einige Patienten treten mehrmalig in einer Therapiegruppe auf. Dies ist zum Beispiel der Fall, wenn ein Patient zur Senkung des Therapieniveaus von Therapiegruppe 4 auf Therapiegruppe 2 umgestuft wurde, in Therapiegruppe 2 die BMD-Werte abfielen (Nonrespons) und der Patient zur Intensivierung der Therapie wiederum der Therapiegruppe 4 zugeteilt wurde. Die Anzahl dieser Patienten in den Therapiegruppen ist jedoch vernachlässigbar klein (n=5; 2 Patienten zweimal in TG1, 1 Patient einmal in TG2, 1 Patient einmal in TG3, 1 Patient einmal in TG4). Sie wurden folglich in die Therapiegruppen einbezogen, waren aber für die Kontrollgruppe unzulässig. Somit wurden alle Patienten, die im Beobachtungszeitraum ihre Therapie auf Grund einer Normalisierung ihrer BMD-Werte beendeten oder aus anderen Gründen abbrachen, von der Kontrollgruppe ausgeschlossen.


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Die Therapiegruppen sind wie folgt charakterisiert:

Tabelle 2: LTX-Indikationen in den Therapiegruppen und in der Kontrollgruppe

Diagnose

ges.

TG1

TG2

TG3

TG4

TG5

CG

alkoholische Zirrhose (n=)

106

6

9

18

19

6

48

Andere* (n=)

136

12

6

16

18

13

71

autoimmune Zirrhose (n=)

15

1

-

5

2

3

4

kryptogene Zirrhose (n=)

25

-

1

2

3

3

16

PBC (n=)

56

5

5

10

11

9

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PSC (n=)

27

-

3

5

7

3

9

Virushepatitis

164

11

13

20

26

12

82

* a: primäre Indikationen:

Alpha-1-Antitrypsinmangel (n=3), Akutes Leberversagen (n=25), Budd Chiari Syndrom (n=9), Carcinoidmetastase (n=1), Carolisyndrom (n=1), Cholangiodysplasie (n=1), Gallengangsatresie (n=2), Gallengangskarzinom (n=5), Gallengangskarzinom mit PSC (n=1), Glykogenose Typ 1 (n=1), Hämochromatose (n=2), Hepatozelluläres Karzinom (n=35), Morbus Wilson (n=9), Morbus Osler (n=1), Oxalose (n=1), Porphyrie (n=3), Zystenleber (n=7)

*b: Indikationen für eine Retransplantation:

Initial Nonfunction (n=11), Ischemic Type Biliary Lesion (n=4), therapieresistente akute Rejektion (n=2), Rejektion mit Vanishing Bile Duct Syndrom (n=1), Rezidiv Budd Chiari (n=1), Rezidiv Virushepatitis (n=1), Sekundäre biliäre Zirrhose (n=4), sekundärer Lebertumor (n=1), Sekundär sklerosierende Cholangitis (n=2), Sekundär sklerosierende Cholangitis mit Echinokokkuszyste (n=1), Transplantatversagen/Technische Komplikation (n=1)


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Der Therapieeffekt wurde anhand der innerhalb des Therapiezeitraumes erzielten Knochendichtedifferenz für LWS und SH beurteilt. Den Therapiezeitraum stellt die Therapiedauer eines Patienten (in Tagen) dar und gilt vom Tag des Eintritts in eine Therapiegruppe (Therapiebeginn) bis zum letzten Tag in dieser Therapiegruppe (Therapieende). Das Therapieende ist durch Absetzen des Medikamentes wegen Normalisierung der Knochendichte an der LWS und am SH (BMD >90%), Therapieabbruch (z.B. Noncompliance des Patienten) oder Umstufung in eine andere Therapiegruppe (Therapiegruppenwechsel) gekennzeichnet. Ein Therapiewechsel in eine höhere Therapiegruppe (Therapieintensivierung) erfolgte, wenn bei einem Patienten innerhalb des Therapiezeitraumes seiner ursprünglich angesetzten Therapie die Knochendichte abfiel oder unverändert blieb (BMD-Differenz £ 0 ,Therapienonrespons). Ein Patient wechselte in eine niedrigere Therapiegruppe (Therapiereduktion), wenn die BMD innerhalb des Therapiezeitraumes auf einen Wert anstieg (BMD-Differenz > 0, Therapierespons), der mit einer Änderung des Osteoporosestadiums einherging. Bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Auswertung der Studie noch therapiert wurden, gilt der Tag der letzten BMD-Messung als Therapieende.

Zur Beurteilung der Therapieantwort im Vergleich mit der Kontrollgruppe wurden die Therapieresponder und Nonresponder (Responder/Nonresponder LWS und SH, Responder/Nonresponder nur LWS, Responder/Nonresponder nur SH) aller Therapiegruppen zusammengefaßt.

2.3.3. Therapeutische Substanzen

Calcitriol (Rocaltrol®, Hoffmann-LaRoche, Basel, Schweiz) wurde in Form von Kapseln zu Dosierungen von 0,25µg bzw. 0,5µg morgens nach dem Essen per os verabreicht.

1000mg elementares Kalzium wurde 2 mal täglich als Brausetablette zusammengesetzt aus 2,94 g Kalziumlactogluconat und 0,3 g Kalziumcarbonat (Calcium-Sandoz®, Sandoz AG, Schweiz) per os appliziert.

Die tägliche Zufuhr von 25 mg Natriumfluorid (Natriumfluorid 25, Baer®, Deutschland) per os erfolgte zeitlich getrennt von der Kalziumsupplementation.


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2.4. Immunsuppression

2.4.1. Cyclosporin A und Tacrolimus (FK 506)

Postoperativ erhielten alle Patienten 2 mal täglich Cyclosporin A (4 mg/kg) oder Tacrolimus (0,05 mg/kg, ab 3.Tag 0,01 mg/kg). Darauffolgende Dosierungen wurden den angestrebten Serumspiegeln angepaßt. Bei Unverträglichkeit gegenüber einem dieser Immunsuppressiva wurde entsprechend auf das andere umgestellt (n=9).

2.4.2. Prednisolon

Allen Patienten wurde intraoperativ 500 mg Methylprednisolon (Urbason®) und nach LTX noch einmal 250 mg Methylprednisolon (Urbason®) intravenös injiziert. Anschließend erhielten die Patienten mit Cyclosporin A als Basisimmunsuppressivum Prednisolon per os (in mg pro kg Körpergewicht) nach folgendem Schema:

Patienten, die Tacrolimus als Basisimmunsuppressivum einnahmen, wurden mit oralen Prednisolondosen von 20 mg/Tag für ca. 4 Wochen behandelt. Nach fortlaufender Dosisreduktion wurde bei diesen Patienten die Prednisolontherapie beendet.

Akute Rejektionen wurden mit Methylprednisolon (Urbason®) als Bolustherapie in einer Dosierung von 500 mg an 3 aufeinander folgenden Tagen intravenös behandelt.

Die kumulative Prednisolongesamtdosis (Urbason® eingeschlossen) in mg eines Patienten errechnet sich aus der Summe der Verordnungsdosen (in mg) und der zugehörigen Verordnungsdauer (in Tagen). Sie ergibt die Gesamtmenge Prednisolon eines Patienten vom Zeitpunkt der Transplantation bis zum Absetzen des Präparates bzw. Tag der letzten BMD-Messung des Patienten in dieser Studie.

Die kumulative Verordnungsdauer von Prednisolon (in Tagen) eines Patienten stellt die Gesamtverordnungsdauer der Prednisolongesamtdosis dar. Sie errechnet sich aus der Summe der Verordnungstage aller Prednisolondosen.


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2.5. Hormone

Bei allen Männern wurde zum Zeitpunkt jeder BMD-Messung (halbjährlich) die Testosteronkonzentration, bei allen Frauen die Östrogenkonzentration im Serum bestimmt. Da zum Erhebungszeitpunkt der Studie keine Werte für FSH (Follikelstimulierendes Hormon) und LH (Luteinisierungshormon) vorlagen, die jedoch für eine Interpretation des Serumöstrogens bei prämenopausalen Frauen unerläßlich sind, konnten aus wissenschaftlichen Interpretationsgründen nur Frauen über 50 Jahre in den Vergleich des Hormonstatus der Therapiegruppen bzw. zur Beurteilung der Gonadenfunktion miteinbezogen werden.

Testosteron (Testosteron-RIA®: Coat-A-Count [125I], DPC-Biermann GmbH, Bad Nauheim, Deutschland) und Östrogen (RIA-mat® Estradiol, Byk-Sangtec Diagnostica GmbH & Co. KG, Dietzenbach, Deutschland) wurden nach dem Prinzip eines kompetetiven Immunoassays im Serum bestimmt. Hierbei konkurriert das Testosteron bzw. Östriol aus den Proben und 125I-markiertes Testosteron/Östrogen um eine begrenzte Zahl von Bindungsstellen hochspezifischer Antikörper, die auf die Innenwandung von Polypropylen-Röhrchen immobilisiert sind (solid phase). Nach Beendigung oder Gleichgewichtseinstellung der Reaktion wird das freie, nicht an die Antikörper gebundene Testosteron/Östrogen abgeschüttet oder abgesaugt und die Radioaktivität der leeren Röhrchen in einem Gamma Counter gemessen. Durch Vergleich von unter gleichen Bedingungen behandelten Standards läßt sich die Menge an Testosteron (ng pro ml) und Östrogen (pg pro ml) im Serum aus der Standardkurve ablesen.

Die Testosteron-Konzentration unterliegt signifikanten zirkardianen Schwankungen. Die Tageskurve zeigt ein Plateau zwischen 7.00 und 10.00 Uhr vormittags, während zu allen anderen Tageszeiten bis zu 40% niedrigere Werte gemessen werden. Die Normwerte bei Männern von 20-49 Jahren liegen zwischen 2,62-15,93 ng/ml, bei Männern über 50 Jahre zwischen 1,81-7,58 ng/ml.

Die Estradiolwerte sind abhängig vom Menstruationszyklus. Die Normwerte in der Follikelphase befinden sich zwischen 10 und 78 pg/ml, mittelzyklisch zwischen 79 und 441 pg/ml, in der Lutealphase zwischen 14 und 237 pg/ml. Postmenopausale Frauen weisen Werte zwischen 14 und 237 pg/ml auf. Serumöstrogenkonzentrationen <19 pg/ml wurden nicht näher quantifiziert. Frauen über 50 Jahre wurden bei einem Serumöstrogenwert unter 20 pg/ml und Männer (alle Alterstufen) bei einem Serumtestosteronwert unter 3,5 ng/ml als hypogonadisch definiert.


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2.6. Statistische Analysen

Datenmanagement und statistischen Analysen wurden mit Hilfe des SPSS (Statistical Package for the Social Science, SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) durchgeführt. Alle dargestellten Daten sind Absolutwerte oder Mittelwerte ± SEM (Standard Error of the Mean). Die Verteilung der Meßwerte wurde mit Hilfe des Ein-Stichproben-Kolmogrov-Smirnov-Testes sowie eines Histogrammes und q-q-Plots für jede Meßvariable in jeder Therapiegruppe untersucht. Die in jeder Therapiegruppe für jeden Patienten erhobenen Variablen (BMD-Differenzen für LWS und SH, Alter, Therapiedauer, kumulative Gesamtdosis an Prednisolon, Verordnungsdauer von Prednisolon) wurden verglichen und mit Hilfe des Kruskal-Wallis-Testes für k-unabhängige Stichproben, sowie mit Hilfe des U-Testes nach Mann-Withney für 2 unverbundene Stichproben gegeneinander getestet. Häufigkeitsanalysen (Geschlechtsunterschiede, Respons/Nonresponsvergleich) wurden mit Hilfe des Chi-quadrat-Testes nach Person durchgeführt. Bei Korrelationen wurde der Korrelationskoeffizient nach Spearman erhoben. Alle Regressionen sind lineare Regressionen. Ein p-Wert <0,05 wurde als signifikant gewertet. Ein Regressionsgeradenvergleich zwischen Kontrollgruppe bzw. Nonresponderpopulation und der entsprechenden ethnologischen Normalpopulation konnte auf Grund der Nichtverfügbarkeit von Originaldaten nicht durchgeführt werden.


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