Kubo, Andreas: Osteoporose nach Lebertransplantation: Gewicht von Lebergrunderkrankung, Anabolen Sexualhormonen, Immunsuppression sowie Therapie mit Calcitriol als Monotherapeutikum und in Kombination mit Kalzium und Natriumfluorid

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Kapitel 4. Diskussion

4.1. präoperativer Osteoporosestatus

Für die Behandlung der Osteopenie und Osteoporose nach LTX ist die Erhebung des präoperativen Knochenstatus von klinischer Relevanz. Zum einen sind fast alle potentiellen Empfänger eines allogenen Lebertransplantates lange Zeit in schlechtem körperlichen Allgemeinzustand (42). Zum anderen beeinflußt die Ursache der Lebererkrankung das Ausmaß der Knochenerkrankung nach LTX (27, 40).

Vor allem chronische Lebererkrankungen wie primäre biliäre Zirrhose (PBC), primär sklerosierende Cholangitis (PSC), autoimmune chronische aktive Hepatitis (CAH) und Alkoholzirrhose sind mit vorbestehender Osteopenie bzw. Osteoporose assoziiert (9, 21, 22, 41, 52).

Nach Abdelhadi et al. (1) wich der Knochenmineralstatus vor Lebertransplantation nicht signifikant gegenüber der Normalpopulation ab. Dagegen stellten Meys et al. (65) und Diamond et al. (22) fest, daß die Mehrheit der Patienten mit chronischem Leberleiden schon vor der Transplantation eine niedrige Knochenmasse aufwies. Das konnte auch in dieser Studie bestätigt werden, wobei die niedrigsten BMD-Werte bei Patienten mit PSC gemessen wurden, gefolgt von Patienten mit CAH und PBC. Entgegen McDonald et al. (62) wurden bei Patienten mit kryptogener Zirrhose höhere präoperative BMD-Werte festgestellt als bei PBC- und PSC-Patienten. Nach Porayko et al. (78) lag bei mehr als 50% der PBC- und PSC-Patienten und nach Hay et al. (39) bei 50% der PSC-Patienten die präoperativ gemessene Knochendichte unterhalb der hypothetischen Frakturschwelle (<2 SD entspr. <80%). In dieser Studie wiesen nur 14,3% der PBC-Patienten an LWS und SH, 14,3% nur an der LWS und 33% nur am SH präoperative BMD-Werte unterhalb dieser Frakturschwelle auf. Bei PSC-Patienten waren es 12,5% an LWS und SH, 25% nur an der LWS und 25% nur am SH.

4.2. Knochenstatus in der frühen postoperativen Phase

Nach LTX folgt eine Phase mit akuter Knochendichteminderung (26, 40, 78).

Zwischen Patienten vor LTX und Patienten nach LTX mit gleicher Lebergrunderkrankung (PBC, virale Infektionen, Alkoholzirrhose) gab es übereinstimmend mit Meys et al. (65) keine signifikanten Knochendichtevariationen. Im Einklang mit Porayko et al. (78) fiel die BMD an LWS und SH innerhalb der ersten 6 Monate am stärksten bei Patienten mit PBC ab. Entgegen


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den Untersuchungen von Hay et al. (40) erreichte die BMD der PBC-Patienten mit vorbestehender Osteopenie 6 Monate nach LTX nicht das Niveau vor der Transplantation, sondern lag deutlich darunter (Abfall -7,7% an der LWS, -8,5% am SH in den ersten 6 Monaten). Lopez et al. (56) widersprechend war der Knochendichteverlust bei PBC-Patienten zumindest am SH signifikant größer als bei Patienten mit virusinduzierter Zirrhose.

Hay et al. (40), Poryako et al. (78) und Eastell et al. (26) berichteten über einen Abfall der BMD innerhalb der ersten 3 Monate mit nachfolgendem Anstieg der Knochendichte. McDonald et al. (62) beobachtete 3 Monate postoperativ histologisch an Knochenbiopsaten eine kompensatorische Knochenneubildung. Auf Grund der nur halbjährlich erfolgenden Messungen in dieser Studie konnte jener Zeitraum nicht begutachtet werden.

In der Studie von Meys et al. (65) wurde die Menopause als eine der Hauptursachen für die Entstehung der Osteoporose nach LTX aufgeführt. In dieser Untersuchung wurde der menopausale Status nicht erhoben.

Der Knochendichteabfall innerhalb der ersten 6 postoperativen Monate korrelierte weder mit der in diesem Zeitraum applizierten Urbasongesamtdosis noch mit der Prednisolongesamtdosis. Bei Patienten der nichttherapierten Kontrollgruppe korrelierten geschlechtsspezifisch die BMD-LWS und die BMD-SH signifikant negativ mit dem Alter. Lopez et al. (56) fand hingegen keine Korrelation zwischen Alter und Knochendichte.

4.3. Auswirkungen der immunsuppressiven Therapie auf den Knochen

Den größten Einfluß auf die Entstehung der Osteoporose nach LTX besitzen sicherlich die Steroide (19, 40, 42). Der schädigende Effekt auf den Knochenmetabolismus ist dabei abhängig von der täglich applizierten und kumulativen Dosis an Glukokortikoiden (46). Dieser Aspekt kann hier insofern unterstrichen werden, da Patienten der Therapiegruppen 1 bis 4 kumulativ erheblich mehr und länger Prednisolon verabreicht bekamen als nichttherapierte Patienten der Kontrollgruppe (Abbildungen 9 und 10). Die Beziehung zwischen dem Schweregrad des Knochenmasseverlustes und der kumulativen Glukokortikoiddosis bleibt unklar (59). Die kumulative Gesamtdosis von Prednisolon sowie die tägliche Verordnungsdosis korrelierten in der Kontrollgruppe nicht mit der Knochendichte. Auch in den Studien von Abdelhadi et al. (1), Hay et al. (39), Lopez et al. (56), McDonald et al. (62) und Valero et al. (93) zeigten sich keine Korrelationen zwischen der Dosis der Immunsuppressiva und der Knochendichte. Nach Lukert et al. (59) wurde allerdings in einer nicht transplantationsbezogenen Studie eine Korrelation zwischen Knochenverlust und kumulativer Prednisolondosis beobachtet. Patienten, die täglich


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mehr als 12,5 mg Prednisolon einnahmen, wiesen einen signifikant größeren Knochenverlust auf als Patienten mit kleineren Dosen. Die Möglichkeit der Existenz einer Schwellendosis für Glukokortikoide, unter welcher keine Knochenmasse verloren geht, wird kontrovers diskutiert.

FK 506 ist weniger toxisch als CsA, hat aber ähnlich schädliche Effekte auf den Knochenmetabolismus bei Ratten (18, 27, 46). In dieser Studie konnte bei FK-506-Patienten allerdings auch ein signifikant niedrigerer BMD-Abfall an der LWS innerhalb der ersten 6 Monate nach LTX beobachtet werden als bei Cyclosporin-A-Patienten (Abbildung 6). Diese Feststellung ist aber wahrscheinlich durch die höheren Prednisolongaben bei Cyclosporin-A-Patienten zu erklären (Abbildung 11). Der BMD-Abfall am SH hingegen war bei CsA- und FK-506-Patienten gleich groß.

Ob Glukokortikoide und Cyclosporin in Kombination dem Knochen mehr Schaden zufügen als eine dieser Substanzen allein, ist unklar. Nach Kelly et al. (47) und Movsovitz et al. (71) kann die kombinierte Gabe von CsA und Steroiden den osteodestruktiven Effekt einer dieser Substanzen allein vermindern. Kelly et al. (47) beschrieb einen protektiven Effekt auf die Knochenneubildung bei gleichzeitiger Applikation von Cyclosporin und niedrigen Prednisondosen (12,5 mg /d). Ein Kurzzeitgebrauch wirkt vielleicht relativ protektiv, es ist allerdings nicht möglich, normalen oder gesunden Knochen bei einem Langzeitgebrauch dieser Agenzien zu erwarten. Generell erlaubt der Gebrauch von CsA nach TX eine Reduktion der Steroiddosis mit allen verbundenen positiven Auswirkungen auf das Skelett. Der Effekt von CsA allein bei klinischer TX muß noch mittels Knochenhistomorphometrie untersucht werden.

Die Osteonekrose des Femurkopfes ist eine Komplikation des Steroidgebrauches. Es wurde berichtet, daß der Gebrauch von CsA mit einer verminderten Inzidenz verbunden ist, verglichen mit Patienten, die hoch-dosierte Steroide bekamen (46). Dieser Sachverhalt sollte auf jeden Fall in anderen Studien nochmals untersucht werden.

Die Daten über neu entwickelte Immunsuppressiva (Sirolismus, Mycophenolat Mophetil, Mizoribine, Brequinar Sodium), welche die Überlebenszeit des Organs verlängern sowie Nebenwirkungen der Glukokortikoide und Kalzineurin-Phosphatase-Inhibitoren senken, sind limitiert. Sirolismus beeinflußte den Knochen in Kurzzeitstudien nicht invers (27).

4.4. Gewicht der anabolen Sexualhormone

Hypogonadismus gilt als ein wesentlicher Faktor in der Pathogenese der Osteoporose bei LTX-Patienten (40, 65, 96). Glukokortikoide dämpfen die hypophysäre LH-Sekretion, inhibieren die Östrogenproduktion durch die Ovarien und die Testosteronproduktion durch die Hoden (59). Ein


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Defizit an diesen Hormonen spielt wahrscheinlich eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose. In Tierexperimenten wirkten Östrogendefizit und Glukokortikoide additiv auf die Entstehung von Knochenverlust (59). Systemische Kortikosteroidapplikation senkt die Testosteronspiegel bei Männern während der akuten Therapie (23, 88) und reduzierte Plasmatestosteronspiegel führen das Risiko mit sich, an Osteoporose zu erkranken (60, 80). Die Testosteronspiegel waren bei Patienten um 33% reduziert, die Prednisolon als orales Langzeittherapeutikum einnahmen, sie waren aber nicht bei Patienten reduziert, die niedrigdosiertes Beclomethason (200-800µg/d) oder hochdosiertes Beclomethason (1500-2250µg) inhalierten (Morrison et al., 69). Es ist hinreichend bekannt, daß ein Defizit an Östrogenen als Ursache der postmenopausalen Osteoporose gilt. Aber auch bei nicht immunsupprimierten alternden Männern sind niedrige Testosteronspiegel mit einer Demineralisation des Skelettes assoziiert (86).

Die Plasmahormonkonzentrationen bei den Patienten der einzelnen Therapiegruppen und der Kontrollgruppe wichen in dieser Studie nicht wesentlich voneinander ab, was aber zu erwarten gewesen wäre (s.o.), da Patienten der Therapiegruppen 1 bis 4 wesentlich mehr und länger Prednisolon verabreicht bekamen als Patienten der Kontrollgruppe. Die Serumöstrogenkonzentrationen der Frauen und die Serumtestosteronkonzentrationen der Männer korrelierten im Einklang mit Monegal et al. (67) auch nicht mit der Knochendichte oder der verordneten Prednisolondosis. Eine signifikante Korrelation im hormonellen Bereich wurde nur zwischen Serumöstrogen und Alter in der Kontrollgruppe sowie bei Therapienonrespondern (LWS und SH) beobachtet. Bei Männern war das Serumtestosteron nicht altersabhängig verschieden.

Der Einfluß von Sexualhormonen bei lebertransplantierten Patienten bleibt also unklar. Desweiteren erweist sich eine Interpretation des sexualhormonellen Einflusses auf den Knochenmetabolismus als schwierig, da Serumhormonkonzentrationen erheblichen zirkardianen, zyklischen und altersabhängigen Schwankungen unterliegen. In dieser Studie konnten daher aus methodischen Gründen nur Frauen älter als 50 Jahre berücksichtigt werden (siehe Kapitel 2, Material und Methoden).

4.5. Management und Therapie der Posttransplantationsosteoporose

Das Management der Osteoporose nach LTX ist durch die Grunderkrankung und den unabdingbaren Einsatz hoch-toxischer Immunsuppressiva sehr komplex (46). Ein therapeutisches Konzept in der Osteoporosetherapie stellt Vitamin D3 dar. Hinsichtlich der


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Prävention der senilen Osteoporose, ist man mittlerweile überzeugt, daß durch Reduktion des sekundären Hyperparathyroidismus mittels Substitution von Kalzium und Vitamin D die Frakturrate signifikant gesenkt werden kann (15). Die Effizienz ist aber abhängig von der richtigen Dosierung sowie der Kombination mit Kalzium und anderen Therapeutika. Kalzium gilt als Basistherapeutikum und sollte eine Komponente der meisten Therapieregime zur Behandlung aller Stadien der Osteoporose darstellen (84). Alleinige hochdosierte Kalziumgabe (2000 mg/d) stellt zwar eine ausreichende Kalziumaufnahme bei Patienten mit Osteoporose sicher, stoppt den Knochenverlust allerdings nicht (36). Bei einem Kalziumbedarf von 1g bis 1,5g/d wird eine tägliche Medikation von 1g pro Tag empfohlen (10).

Matloff et al. (61) therapierte 1982 PBC-Patienten anfänglich mit 20µg/d Calcitriol und steigerte die Dosis auf 40-120µg/d. Nach einem Jahr beobachtete er bei fast allen Patienten einen Knochendichteabfall und schlußfolgerte, daß 25-OHD3 zu ineffektiv sei, um den Knochenverlust in der Mehrheit der PBC-Patienten zu reduzieren. Auch Hay et al. (39) verwies auf die Ineffektivität von hochdosiertem oral oder parenteral verabreichtem Vitamin D. Dagegen erhöhen niedrige Dosen an 1,25-dihydroxyvitamin D zusammen mit Kalzium die Knochendichte und senken die Hüftfrakturrate ohne eine signifikante Hyperkalzämie zu erzeugen (29).

In dieser Studie konnte gezeigt werden, daß eine Therapie mit Calcitriol den Knochenmasseverlust nach LTX aufhalten sowie die Frakturrate minimieren kann. Calcitriol konnte in niedrigen Dosierungen (0,25µg/d und 0,5µg/d) sowohl als Monotherapeutikum als auch in Kombination mit Kalzium und Natriumfluorid die Knochenmineralisation an der LWS erhöhen. Eine Dosis von 0,25µg allein konnte die BMD am SH allerdings nicht wesentlich erhöhen. Die Behandlung mit 0,5µg Calcitriol führte zu einem wesentlich effektiveren Anstieg der Knochenmineralisation als die mit 0,25µg. Die Addition von 1g Kalzium zu 0,5µg Calcitriol (Therapiegruppe 4) konnte den Mineralisationseffekt an LWS und SH nicht wesentlich steigern, während sie bei der niedrigeren Dosierung zu besseren Ergebnissen führte als 0,25µg allein verabreicht. Betrachtet man LWS und SH, war die Dreifachkombination 0,5µg Calcitriol + 1g Kalzium + 25mg NaF am effektivsten, da auch am Schenkelhals die BMD gegenüber der Kontrollgruppe wesentlich gesteigert werden konnte. Die Therapiedauer war in der Dreifachkombination auch wesentlich kürzer als in den anderen Therapiegruppen. Beurteilt man die Therapie vergleichend in bezug auf die Quantität ihrer Effektivität, erfuhren die meisten Patienten (27,6%) in TG 3 (0,25µg Calcitriol) eine Normalisierung der BMD. Es wurde allerdings erheblich länger therapiert als in den anderen Verordnungsgruppen (siehe Abbildung 8). In TG 5 (0,5µg Calcitriol + 1g Kalzium + 25mg NaF) konnte im entsprechenden Zeitraum die Therapie bei 26,4% der Patienten reduziert werden.


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Die Therapie verlief in allen Therapiegruppen komplikationslos. Hingegen beobachtete Sambrook et al. (87) bei einer Dosierung von 0,5µg-1µg Calcitriol zuzüglich 1g Kalzium bei den meisten Patienten eine Hyperkalzurie und bei einigen gastrointestinale Symptome, Kopfschmerz und Hautrötung. Hay et al. (40) beobachtete bei 49 Prozent und Navasa et al. (74) bei 24% der Patienten nach LTX symptomatische Frakturen innerhalb des ersten Jahres nach LTX. Haagsma et al. (32) berichtete über eine Wirbelkörperfrakturinzidenz von 38% im ersten postoperativen Jahr und nach Meys et al. (65) wiesen 29,8% der Patienten nach LTX Wirbelkörperfrakturen auf. Die Wirbelkörperfrakturrate im ersten postoperativen Jahr lag nach Eastell et al. (26) bei 35%. Die Rate pathologischer bzw. atraumatischer Frakturen dieser Studie war mit 1,77% insgesamt sehr klein und 77,8% dieser Frakturpatienten standen zu diesem Zeitpunkt unter keiner Therapie. Frakturraten von 40-50% bei PBC-Patienten, 30% bei PSC-Patienten (40, 78) sowie ein erhöhtes Risiko dieser Patienten an Osteonekrose zu erkranken (78), konnten in dieser Studie nicht observiert werden.

Unsere Ergebnisse korrelieren mit der französischen Placebo-kontrollierten Studie zur postmenopausalen Osteoporose nach Chapuy et al. (14), in der nach täglicher Applikation von 800IU Vit.D3 + 1,2g Kalzium für 18 Monate die BMD am Oberschenkelhals anstieg und Hüft- sowie andere nichtvertebrale Frakturraten gesenkt werden konnten. Auch Meunier et al. (63) fand bei einer täglichen Applikation von 800 IU Vitamin D zusammen mit 1,2 mg Kalzium eine signifikante Reduktion der Hüftrakturrate. Gallagher und Riggs et al. (30) demonstrierten eine Reduktion der Frakturrate nach 3 Jahren gegenüber dem ersten Jahr. Nach Caniggia et al. (12) waren Dosen unterhalb 0,5µg/d nicht effektiv. Ott und Chestnut et al. (77) setzten als kleinste mittlere Dosis 0,43µg Calcitriol/d ein und erzielten nur einen geringen Effekt ohne signifikante Erhöhung der vertebralen BMD. Sambrook et al. (87) konnte in seiner Studie bei steroid-therapierten Patienten nach einem Jahr Therapie den Knochenverlust an der LWS, aber nicht am SH durch eine Kombination von 0,5-1µg Calcitriol + 1g Kalzium reduzieren, jedoch keinen BMD-Anstieg herbeiführen. Unserer Meinung nach sollte man die Therapie auf jeden Fall länger fortführen. Nach Sambrook et al. (87) war eine Dreifachkombination aus Calcitriol, Calcitonin und Kalzium am effektivsten. In dieser Studie fungierte Natriumfluorid als drittes Therapeutikum zu Calcitriol und Kalzium. Auch bei Fluoriden ist die richtige Dosierung entscheidend (10). Für NaF existiert ein therapeutisches Fenster. Bei Monotherapie mit NaF wirken Dosierungen von 50 mg/d oder weniger nicht konsistent stimulierend auf die Knochenneubildung und Dosen von 90 mg/d oder mehr resultieren in einer Bildung von inkomplett mineralisiertem Knochen (84), was sich in gleichbleibenden Frakturraten bestätigt (17). Auch eine NaF-Dosis von 75 mg/d zusammen mit 1500mg Ca/d, die mit einer 35%-igen


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Erhöhung der BMD-LWS und 12%-igen Erhöhung der BMD-SH innerhalb von 4 Jahren assoziiert war, konnte die vertebrale Frakturfrequenz nicht senken. Die Anzahl der neuaufgetretenen nichtvertebralen Frakturen war in der Therapiegruppe sogar höher (83). Nach Dure-Smith et al. (25) erzeugt Fluoridtherapie zwar eine schnelle Besserung der Knochendichte, ist aber mit einem Kalziumdefizit trotz Kalziumsupplementation verbunden. Die Kalziumretention normalisierte sich jedoch bei jenen Patienten, die zusätzlich zu Fluoriden noch mit Calcitriol und Kalzium behandelt wurden. Weiterhin korrelierte auch die Korrektur des Kalziumdefizites mit der Dauer der Calcitrioltherapie (25). Dieser Zusammenhang bekräftigt vielleicht die Ergebnisse dieser Studie, in der niedrigdosiertes NaF (25mg/d) in Kombination mit 1000mg Kalzium und 0,5µg Calcitriol zu einer effizienten Erhöhung der BMD-LWS (7,735%) und BMD-SH (6,408%) in 420 Tagen führte. Auch mögliche Nebenwirkungen einer Fluoridtherapie wie Magenschmerz und periartikuläre Beschwerden wurden vermutlich auf Grund der niedrigen Dosierung und der Kombination mit Kalzium und Calcitriol nicht beobachtet. Die Nonresponderrate dieser Dreifachkombination ist mit 4% für LWS und SH und 8% für nur LWS deutlich niedriger verglichen mit angegeben 25% anderer Fluoridtherapiestudien (48).

Bislang gibt es nur sehr wenige Untersuchungen über die Utilisation von antiresorptiven Agenzien (Bisphosphonate, Kalzitonin, Östrogene) in der Therapie der Posttransplantationsosteoporose. Bisphosphonate (55, 90) und Kalzitonin (64, 68, 87) werden mittlerweile erfolgreich zur Behandlung der postmenopausalen und steroid-induzierten Osteoporose eingesetzt. Berichten von Mulder und Snelder et al. (72) sowie Adachi et al. (2, 3) zufolge schützt intermittierende Therapie mit zyklischem Etidronat (Bisphosphonat der ersten Generation) vor glukokortikoid-induziertem Knochenmasseverlust. Calder et al. (11), Doherty und Al-Khori et al. (24), Lane et al. (53), Miller et al. (66) und Mulder et al. (73) präsentierten weitere Resultate, die zeigen, daß Etidronat effizient die Knochenmasse bei Patienten mit steroid-induzierter Osteoporose erhöht. Ein intermittierendes Behandlungsschema (Etidronat) verhindert Mineralisationsbeeinträchtigungen. Niedrige Dosen, die zur Behandlung der Osteoporose verwendet werden, verursachen relativ wenig Nebenwirkungen (94). Alendronat (Bisphosphonat der 2. Generation) weist ein wesentlich günstigeres Verhältnis von Resorptionsinhibition und Mineralisierungsinhibition auf als Etidronat (75). Ein Vorteil der Kalzitonintherapie ist der dosisunabhängige analgetische Effekt, der über das endogene Opiatsystem geregelt wird (5). Ungünstig auf eine Langzeittherapie wirkt sich jedoch das Plateauphänomen aus, daß meist nach 2 Jahren Therapie erreicht wird (54, 85). Im Bereich der Lebertransplantation ist die Studie von Valero et al. (93) bislang die Einzige ihrer Art. Bei einer


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täglichen Applikation von 40 IU synthetischem Lachskalzitonin i.m. bzw. 400mg zyklischem Etidronat p.o. zuzüglich 1000mg Kalzium p.o. wurden jährliche Zuwachsraten von 6,4% bzw. 8,2% an der LWS erzielt. Über Nebenwirkungen wurde nicht berichtet. Diesen Werten stehen LWS-Zuwachsraten dieser Studie von über 10% (TG3, TG4, TG5) gegenüber. Es wurde allerdings in den Therapiegruppen 3 (0,5µg Calcitriol) und 4 (0,5µg Calcitriol + 1000mg Ca) ½ Jahr länger therapiert. Die höchste mittlere Zuwachsrate von 10,674% wurde in Therapiegruppe 5 (0,5µg Calcitriol + 1000mg Ca + 25mg NaF) in 1,15 Jahren erreicht. In einer unkontrollierten Studie über Herztransplantationspatienten, die Natriummonofluorphosphat zusammen mit 1g elementarem Kalzium und 25µg Calcidiol einnahmen, erhöhte sich die BMD der LWS in einem Jahr um 12,5% und nach 24 Monaten sogar um 29,5% verglichen mit einer Gruppe, die Calcidiol und Kalzium in äquivalenten Dosen, allerdings ohne Fluorid, erhielten (27).

Nach Erkenntnissen dieser Studie ist die Therapie mit niedrigdosiertem Calcitriol zum heutigen therapeutischen Standpunkt wohl die geeignetste Methode, um den Knochenverlust nach Lebertransplantation zu reduzieren und Frakturen vorzubeugen. Sie verläuft komplikationslos, ist relativ kostengünstig und in jedem Stadium der Osteoporose wirksam. Bei schwerwiegender Osteoporose ist eine Dreifachkombination aus 0,5µg Calcitriol, 1000 mg Kalzium und 25mg NaF die Methode der Wahl.

In Japan wird 1-alpha-dihydroxyvitamin D zur Behandlung der Osteoporose verbreitet eingesetzt. Da es jedoch in der Leber noch an Position 25 hydroxyliert werden muß, bevor es aktiv auf Darm und Knochen wirkt, sind orale Gaben an 1-alpha-OHD wahrscheinlich weniger effektiv als 1,25(OH)2D3 in bezug auf den intestinalen Kalziumtransport. Klinische Versuche sind jedoch notwendig, um dieses spekulative Konzept zu beweisen (7). Das Vitamin-D-Analogon ED-71 erweist sich in Tierversuchen als vielversprechend (76). In einer erst kürzlich veröffentlichten Studie wird neben den positiven Eigenschaften von alpha-Calcidiol auf die Knochenqualität und Knochenformation sogar ein immunmodulierender Effekt beschrieben, wonach alpha-Calcidiol in vivo der Ausbildung spontaner und induzierter Autoimmunität entgegenwirkt (20).

Therapieversuche nach dem ADFR-Schema, bei welchem T3 als Aktivator (Aktivation der Osteoklasten) zur intermittierenden Etidronattherapie zugeführt wurde, um den Remodelingzyklus zu synchronisieren, waren hinsichtlich der Gesamtkalziumbilanz und der regionalen BMC (Bone Mineral Content) ineffektiv (36). Aktivation durch PTH und Depression durch PTH 1-38 sind mit hohen Knochendichtezuwächsen an der LWS assoziiert. Daten zur Abnahme der Frakturraten unter dieser Therapie sind aber noch nicht vorhanden. Auch eine


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Depression durch EHDP (Etidronat) bei Aktivation durch PTH scheint vielversprechend, eine Differentialentscheidung für diese Therapie ist zur Zeit allerdings noch nicht möglich (48, 95).

Nach Hofbauer et al. (42) ist trotz Unklarheit über den Einfluß auf die chronische Abstoßungsreaktion und damit auf die Transplantat- sowie Gesamtüberlebenszeit allen Transplantatempfängerinnen in der Postmenopause eine Östrogen-Gestagen-Kombinationstherapie zu empfehlen. Da bislang nur wenig Daten über Effizienz und Risiken dieser Therapie vorliegen, wendet sich Hay et al. (40) und Meys et al. (65) gegen den Routinegebrauch von Östrogenen bei TX-Patientinnen. Daten über eine Testosterontherapie bei männlichen TX-Patienten fehlen gänzlich. Nach Reid et al. (82) war die Therapie mit Testosteronestern (Propionat, Isocaproat, Decanoat) bei männlichen steroidbehandelten Asthmatikern hinsichtlich der Effektivität vergleichbar mit der Bisphosphonat- oder Kalzitonintherapie.

In der Forschung wird gegenwärtig auch mit Prostaglandinen experimentiert. Die derzeit verfügbaren Prostaglandin-Moleküle sind aber knochenunspezifisch und daher ungeeignet für die klinische Behandlung der Osteoporose. Vielleicht sind aber die Effekte von Prostaglandin E2 (PGE2) auf das Knochenmark der Schlüssel für die Auswirkungen am Knochen, da Knochenmarksstammzellen eng mit den Osteoprogenitorzellen verwandt sind. PGE1, daß systemisch zum Verschluß des Ductus arteriosus Botalli bei Säuglingen angewandt wird, verursacht eine Deposition von Knochen auf der periostalen Oberfläche, der nach Absetzen der Therapie verschwindet (48). Prostaglandin D2 (PGD2) erhöht die Knochendichte des Rattenfemurs (91).

Der kurzzeitige systemische Gebrauch von Wachstumsfaktoren (IGF-I) und Wachstumshormon (GH) ist in bezug auf das Knochenremodeling vielversprechend effektiv. Eine Langzeitbehandlung steht momentan aber wegen der zum Teil erheblichen systemischen Nebenwirkungen außer Frage (31, 44).

Zukünftige Möglichkeiten im Management der Osteoporose nach Lebertransplantation ergeben sich in neuen Therapieformen aber auch in diagnostischer Hinsicht.

4.6. Gegenwärtige diagnostische Möglichkeiten zur Osteoporose

Um die Diagnostik noch einmal zu beleuchten, muß man erwähnen, daß die Beurteilung des Osteoporoseverlaufes unter Vitamin-D-Therapie mit den derzeit verfügbaren biochemische Markern der Knochenneubildung Alkalische Phosphatase (ALP), Osteokalzin (OC) und Prokollagenpeptide (C-PCP, N-PCP) nicht zu empfehlen ist. Vitamin D erzeugt wohlmöglich auf


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molekulargenetischer Ebene eine Erhöhung der osteoblastischen ALP und des OC. Somit korreliert die Aktivität dieser Serummarker wahrscheinlich nicht oder abberrierend mit der Knochenformation bei Patienten, die mit 1,25(OH)2D3 behandelt werden. Von den Markern der Knochenresorption Tartrat-Resistente Saure Phosphatase (TRAP), Hydroxyprolin (HYP), Galactosyl-Hydroxylysin/Glucosyl-Galaktosyl-Hydroxylysin (GHYL/GGHYL), Pyridinolin /Deoxypyridinolin (PYD/DPD) und Telopeptid-Typ-1-Kollagen (INTP/ITCP) sind die PYD/DPD-Essays zu empfehlen (46). Diese sind kommerziell erhältlich und reagieren am sensitivsten. TRAP und HYP sind nicht hinreichend sensitiv. HYP ist außerdem nicht spezifisch für das Kollagen-1 des Knochens. Das Verhältnis von GHYL/GGHYL scheint hingegen gewebespezifisch zu sein. GHYL-Messungen im Urin werden zur Zeit allerdings nur zu Forschungszwecken in Laboratorien durchgeführt (92).

Nach Kondruweit et al. (50) ist ICTP in der Osteoporosediagnostik bei herztransplantierten Patienten der Quantitativen Computertomographie überlegen. Biochemische Parameter können zwar einen veränderten Knochenstoffwechsel erkennen, jedoch zur Quantifizierung des Osteoporosegrades mit nachfolgend entsprechender Therapieeinleitung ist die Bestimmung der Knochendichte mittels DEXA momentan wohl die geeignetste Methode (siehe Kapitel 2, Material und Methoden).


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