Kubo, Andreas: Osteoporose nach Lebertransplantation: Gewicht von Lebergrunderkrankung, Anabolen Sexualhormonen, Immunsuppression sowie Therapie mit Calcitriol als Monotherapeutikum und in Kombination mit Kalzium und Natriumfluorid

Aus der Klinik für Allgemein-, Visceral- und Transplantationschirurgie der Medizinischen Fakultät der Charité, Campus Virchow-Klinikum der Humboldt-Universität zu Berlin


Dissertation
Osteoporose nach Lebertransplantation:
Gewicht von Lebergrunderkrankung, Anabolen Sexualhormonen, Immunsuppression sowie Therapie mit Calcitriol als Monotherapeutikum und in Kombination mit Kalzium und Natriumfluorid

Zur Erlangung des akademischen Grades doctor medicinae (Dr.med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Humboldt-Universität zu Berlin

von Andreas Kubo ,
geb. am 5.04.1973 in Berlin

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. hc. R. Felix

Gutachter:
Prof. Dr. P. Neuhaus
PD Dr. M. Karaus

Eingereicht am: 5. März 1999

Datum der Promotion: 14.Januar 2000

Abstract: Osteoporosis after liver transplantation

Secondary osteoporosis is a frequent complication of endstage liver disease which often detoriates after orthotopic liver transplantation (OLT). Management and therapy of osteopenic bone disease are still a major problem in liver transplant recipients.

First purpose of this study was to estimate the magnitude of various specific liver diseases, sexual hormones and immunosuppression on bone loss in patients undergoing OLT.

The second aim was to evaluate the effect of calcitriol (1,25(OH)2D3) in comparatively low dosages of 0,25 µg and 0,5 µg as a single therapy or in combination with 1000 mg calcium (Ca) in light and moderate osteoporosis. Patients with severe osteoporosis received a triple combination with 0,5 µg calcitriol, 1000 mg Ca and 25 mg sodium fluoride. Out of 860 patients undergoing OLT from 1988 to 1996, 509 (256 males, 213 females) were assigned to 5 treatment groups as well as to a control group. Bone mineral status and the effect of therapy were estimated by bone mineral density (BMD) measurements with dual energy X-ray absorptiometry of lumbar spine (LS) and femoral neck (FN) before and every six month after OLT.

Primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis and autoimmune cirrhosis were associated with a low pre-existing bone mineralisation and most severe decrease of bone mass during the early post-transplantation period. Considering hormonal measuring performed during the study period 17,5% of all measured testosterone levels in men and 78,3% of all measured oestrogen levels in postmenopausal women were in hypogonadic range. Testosterone and oestrogen levels were not significant different among with calcitriol treated and non-treated patients. Baseline immunosuppression consisted of cyclosprin A or tacrolimus initially combined with corticosteroids. Patients treated with tacrolimus had significant less bone mass reduction in the lumbar spine than patients treated with cyclosporine (p=0,0249). This observation was certainly caused by less application of prednisolone. With calcitriol treated patients received considerably more prednisolone and over a longer period of time than non-treated controls. Bone mineralisation essentially increased under calcitriol therapy in all treatment groups. Whereas the low dose of 0,25 µg needed a complementation of Ca especially to achieve better results in the FN, the dosage of 0,5 µg led to BMD improvement of 10,17% in LS and 5,9% in FN without Ca and to an improvement of 10,0 % in LS and 5,2% in FN with Ca supplementation in an average period of 1,5 years. The triple combination with 0,5 µg calcitriol, 1000 mg Ca and 25 mg sodium fluoride which was used in cases of severe osteoporosis showed the best results with a BMD augmentation rate of 10,67% in LS and 12,79% in FN after a period of 1,15 years. In the untreated controls we only found spontaneous BMD improvement of 2,25% in LS and a further bone loss of 0,86% in FN. A small fracture rate of 1,77% was observed.

Calcitriol therapy effectively prevents posttransplant bone loss and augments bone mineralisation in osteoporotic patients. Moreover it minimizes the incidence of atraumatic fractures. Additional sodium fluoride increases the bone density in LS and has a special effect on FN. Side effects are negligible.

Keywords:
Liver transplantation, Osteoporosis, Calcitriol, Bone Mineral Density

Abstrakt: Osteoporose nach Lebertransplantation

Die sekundäre Osteoporose ist eine der häufigsten mit der Lebertransplantation verbundenen Komplikationen. Sie ist mit spezifischen chronischen Lebererkrankungen assoziiert und manifestiert sich in ihrem ausgeprägtesten Stadium in Form von Frakturen nicht selten nach der Lebertransplantation (LTX). Management und Therapie der Osteoporose stellen noch heute ein wesentliches Problem bei Lebertransplantatempfängern dar.

Das erste Ziel dieser Studie bestand in der Erfassung der Bedeutsamkeit verschiedener spezifischer Lebererkrankungen, des Einflusses von anabolen Sexualhormonen und Immunosuppression auf den Knochensubstanzverlust bei Patienten mit LTX. Das zweite Ziel dieser Studie bestand in der Abschätzung des therapeutischen Effektes von Calcitriol (1,25 (OH)2D3) in niedrigen Dosierungen zu 0,25 µg und 0,5 µg als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 1000 mg Kalzium (Ca) bei leichter oder mäßiger Osteoporose. Patienten mit schwerer Osteoporose wurden mit einer Dreifachkombination bestehend aus 0,5 µg Calcitriol, 1000 mg Ca und 25 mg Natriumfluorid behandelt. Von 860 Patienten, die sich im Zeitraum von 1988 bis 1996 einer Lebertransplantation unterzogen, wurden insgesamt 509 Patienten (256 Männer, 213 Frauen) 5 Therapiegruppen und einer Kontrollgruppe zugeteilt. Der Mineralstatus des Knochens und der therapeutische Effekt wurden mittels vor LTX und danach halbjährlich erfolgten Knochendichtemessungen (Dual Energy X-ray Absorptiometry - DEXA) an der Lendenwirbelsäule (LWS) sowie am Schenkelhals (SH) bewertet. Patienten mit primärer biliärer Zirrhose, primär sklerosierender Cholangitis und autoimmuner Zirrhose weisen präoperativ und innerhalb der ersten 6 postoperativen Monate den niedrigsten Knochenmineralbestand auf. Den Sexualhormonstatus betrachtend wiesen 17,5% aller gemessenen Testosteronserumspiegel bei Männern und 78,3% aller gemessenen Serumöstrogenspiegel bei postmenopausalen Frauen hypogonadische Werte auf. Jedoch waren die Serumtestosteronkonzentrationen bei Männern und die Serumöstrogenkonzentrationen bei postmenopausalen Frauen zwischen den mit Calcitriol therapierten Patienten und nichttherapierten Patienten (Kontrollgruppe) nicht signifikant verschieden. Die Basisimmunsuppression bestand aus Cyclosporin A und Tacrolimus kombiniert mit Prednisolon. Bei Patienten, die Tacrolimus erhielten war der Knochenverlust an der LWS signifikant geringer (p=0,0249). Diese Beobachtung wurde höchstwahrscheinlich durch deutlich erhöhte Prednisolongaben bei Patienten mit Cyclosporin A bedingt. Mit Calcitriol therapierte Patienten erhielten wesentlich mehr Prednisolon bezogen auf die kumulative Menge und den Zeitraum im Vergleich zur nichttherapierten Kontrollgruppe. Während die niedrige Dosierung von 0,25 mg zusätzlich Kalzium benötigte um bessere Resultate am SH zu erzielen, führte die Dosierung von 0,5 µg zu einem Knochendichtezuwachs von 10,17% an der LWS und 5,9% am SH ohne Kalziumzusatz und zu einem Knochendichtezuwachs von 10,0% an der LWS und 5,2% am SH mit Kalziumgabe in einem durschnittlichen Therapiezeitraum von 1,5 Jahren. Die Dreifachkombination aus 0,5 µg Calcitriol, 1000 mg Ca und 25 mg Natriumfluorid zeigte bei Patienten mit schwerwiegender Osteoporose die besten Resultate an der LWS (Zuwachsrate 10,67%) und am SH (Zuwachsrate 12,97%) nach 1,15 Jahren. Bei nichttherapierten Patienten der Kontrollgruppe wurde ein Spontanzuwachs der Knochendichte an der LWS von 2,25% und ein Knochendichteabfall am SH von 0,86% beobachtet. Die Rate atraumatischer Frakturen konnte mit 1,77% gering gehalten werden.

Calcitriol ist ein wirkungsvolles, nebenwirkungsarmes Therapeutikum zum Ausgleich und zur Prävention des Knochenmasseverlustes bei Patienten mit Lebertransplantation. Natriumfluorid steigert den Mineralisationseffekt besonders am Schenkelhals.

Schlagwörter:
Lebertransplantation, Osteoporose, Calcitriol, Knochendichte


Seiten: [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35-37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62]

Inhaltsverzeichnis

Titelseite Osteoporose nach Lebertransplantation: Gewicht von Lebergrunderkrankung, Anabolen Sexualhormonen, Immunsuppression sowie Therapie mit Calcitriol als Monotherapeutikum und in Kombination mit Kalzium und Natriumfluorid
1 Einleitung
2 Material und Methoden
2.1.Patientenpopulation
2.2.Knochendichte (Bone Mineral Density = BMD)
2.2.1.Prinzip der DEXA-Messung
2.2.2.Messvorgang
2.2.3.Messbedingungen
2.2.4.Strahlungsbelastung für den Patienten
2.2.5.Diagnostische Interpretation
2.2.6.Präzision und Genauigkeit
2.3.Osteoporosestadien
2.3.1.Studiendesign
2.3.2.Einteilung und Charakterisierung der Therapiegruppen
2.3.3.Therapeutische Substanzen
2.4.Immunsuppression
2.4.1.Cyclosporin A und Tacrolimus (FK 506)
2.4.2.Prednisolon
2.5.Hormone
2.6.Statistische Analysen
3 Ergebnisse
3.1.Knochendichtestatus vor LTX
3.2.Postoperativer Knochendichteverlauf
3.3.Resultate in den Therapiegruppen und in der Kontrollgruppe
3.3.1.Knochendichtedaten
3.3.2.Therapiedauer
3.3.3.Immunsuppression
3.3.4.Komplikationen und Nebenwirkungen
3.3.5.Therapieende/Therapiegruppenwechsel
3.3.6.Therapieantwort
3.3.7.Einflußgrößen in der Kontrollgruppe und in den Nonresponderpopulationen
4 Diskussion
4.1.präoperativer Osteoporosestatus
4.2.Knochenstatus in der frühen postoperativen Phase
4.3.Auswirkungen der immunsuppressiven Therapie auf den Knochen
4.4.Gewicht der anabolen Sexualhormone
4.5.Management und Therapie der Posttransplantationsosteoporose
4.6.Gegenwärtige diagnostische Möglichkeiten zur Osteoporose
5 Zusammenfassung
Bibliographie Literaturverzeichnis
Anhang A Publikationen
Selbständigkeitserklärung
Danksagung
Lebenslauf

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Prädisponierende Faktoren für die Entwicklung einer Osteopenie/Osteoporose bei Patienten vor und nach Lebertransplantation
Tabelle 2: LTX-Indikationen in den Therapiegruppen und in der Kontrollgruppe
Tabelle 3: Präoperativer Osteoporosestatus (n=177)
Tabelle 4: Präoperative Knochendichte* (Bone Mineral Density) und postoperativer Knochendichteabfall** unter Berücksichtigung von LTX-Indikationen (n=177)
Tabelle 5: Demographische- und Knochendichtedaten (Bone Mineral Density) von 509 Patienten nach LTX [*BMD1 = Knochendichtewert bei Therapiebeginn; **BMD2 = Knochendichtewert bei Therapieende; +BMD-Differenz = BMD2-BMD1; ++Zuwachsrate = BMD2-BMD1/BMD1× 100].
Tabelle 6: Therapiedauer in den Therapiegruppen
Tabelle 7: Verordnete Immunsuppression in den Therapiegruppen und in der Kontrollgruppe
Tabelle 8: Prednisolongaben bei Patienten mit Cyclosporin A oder Tacrolimus als Basisimmunsuppression
Tabelle 9: Hormonstatus
Tabelle 10: Fraktur- und Komplikationsinzidenz in den Therapiegruppen und in der Kontrollgruppe
Tabelle 11: Frakturart, Frakturursache, Therapie sowie die vor dem Frakturereignis gemessenen BMD-Werte (LWS und SH) ;[CG = Kontrollgruppe; TG = Therapiegruppe ;*BMD gemessen vor dem Frakturereignis; **zum Frakturzeitpunkt (FZ); +Frakturereignis vor LTX]
Tabelle 12: Therapiegruppenwechsel mit Art und Ursache der Umstufung
Tabelle 13: Therapieantwort (Therapierespons/Nonrespons)

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Dexa-Scan der Lendenwirbelsäule (LWS)
Abbildung 2: DEXA-Scan des Oberschenkelhalses (SH)
Abbildung 3: Präoperative Knochendichte (Bone Mineral Density) und LTX-Indikationen (n=177); p<0,01 zwischen BMD-SH [Virushepatitis] und BMD-SH [PBC, PSC]; p<0,05 zwischen BMD-SH [Virushepatitis] und BMD-SH [Autoimmunzirrhose]; p<0,05 zwischen BMD-SH [PSC] und BMD-SH [Andere, Alkoholzirrhose, kryptogene Zirrhose]
Abbildung 4: Postoperativer BMD-Abfall (n=56)
Abbildung 5: Postoperativer BMD-Abfall und Art der Lebererkrankung (n=56); p<0,05 zwischen BMD-SH+LWS [Andere LTX-Ursachen] und BMD-SH+LWS [PBC, PSC] bzw. BMD-SH [Alkoholzirrhose, Viruszirrhose]
Abbildung 6: Postoperativer BMD-Abfall bei CsA- und FK-506-Patienten
Abbildung 7: Innerhalb des Therapiezeitraumes (Tabelle 6, Abbildung 8) erzielte Knochendichtedifferenzen [Knochendichte bei Therapieende (BMD2) - Knochendichte bei Therapiebeginn (BMD1)] in den Therapiegruppen und in der Kontrollgruppe (*p<0,001 gegenüber der Kontrollgruppe). Therapiegruppe 1: 0,25 µg Calcitriol, Therapiegruppe 2: 0,25 µg Calcitriol + 1000 mg Kalzium, Therapiegruppe 3: 0,5 µg Calcitriol allein, Therapiegruppe 4: 0,5 µg Calcitriol + 1000 mg Kalzium, Therapiegruppe 5: 0,5 µg Calcitriol + 1000 mg Kalzium + 25 mg Natriumfluorid. P=0,0167 und p=0,0254 für die Differenz zwischen Therapiegruppe 1 und Therapiegruppe 4, 5 (Lendenwirbelsäule - LWS). Am Schenkelhals (SH) war die BMD-Differenz in Therapiegruppe 1 signifikant niedriger als in den Therapiegruppen 3, 4 und 5 (p=0,0274; p=0,0381; p=0,0248).
Abbildung 8: Therapiedauer in den Therapiegruppen; *p<0,01 gegenüber Therapiegruppe 5
Abbildung 9: Vergleich der kumulativen Verordnungsmenge von Prednisolon; *p<0,05 gegenüber der Kontrollgruppe CG
Abbildung 10: Vergleich der kumulativen Verordnungsdauer von Prednisolon [dosisunabhängig]; *p<0,01 gegenüber der Kontrollgruppe CG
Abbildung 11: Vergleich der kumulat. Verordnungsmenge sowie Verordnungsdauer von Prednisolon bei Tacrolimus- bzw. Cyclosporin-A-Patienten (p<0,001)
Abbildung 12: Therapieantwort
Abbildung 13a-e: Korrelationen in der Kontrollgruppe (Scatterplots)
Abbildung 14: Korrelation Alter mit Serumöstrogen Nonresponder LWS und SH (Frauen)
Abbildung 15: Korrelation Prednisolondosis mit BMD-LWS Nonresponder nur LWS (Männer)
Abbildung 16: Korrelation Alter mit Serumöstrogen Nonresponder nur SH (Frauen)

[Titelseite] [1] [2] [3] [4] [5] [Bibliographie] [Anhang] [Selbständigkeitserklärung] [Danksagung] [Lebenslauf]

© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiDi DTD Version 1.1
a subset from ETD-ML Version 1.1
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Wed Jan 19 16:56:09 2000