Neumeyer, Rita: Metastasierungsverhalten und Prognose von verrukösen Karzinomen - Literaturübersicht und retrospektive Studie -

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Kapitel 2. Literaturübersicht

2.1. Lokalisation

Das VK ist eine spezielle Variante des Plattenepithelkarzinoms und sowohl an der äußeren Haut als auch an Schleimhäuten und Übergangsschleimhäuten zu finden. Es kommt hauptsächlich in 3 Regionen vor: im oberen Respirations- und Verdauungstrakt, an den Genitalien und an den Fußsohlen.

Ursprünglich wurde das VK von Ackerman in der Mundhöhle beschrieben [3], und hier wurden auch insgesamt die meisten gefunden [15, 43, 45, 53, 61, 74, 75, 89, 110, 122, 133, 140, 160, 167, 174, 203, 212, 214, 216].

Innerhalb der Mundhöhle tritt es am häufigsten an der bukkalen Mukosa auf, kommt aber in allen Regionen vor [74, 89, 147, 160, 167, 209].

McDonald et al. haben in der größten retrospektiven Studie über VK der Mundhöhle, in der alle damals veröffentlichten Fälle ausgewertet wurden, bei 293 Patienten folgende Verteilung beobachtet: bukkale Mukosa 43,1%, Gingiva 30,3%, Zunge und Mundboden 9%, Gaumen 6,7%, retromolares Dreieck und vorderer Tonsillenbereich 1,4%, labiale Mukosa und Lippe 9,5% [133].

Eine Aufstellung der zahlreichen möglichen Lokalisationen ist der folgenden Tabelle zu entnehmen.


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Tab. 2.1: Lokalisation der VK

Kopf-Hals-Bereich - Mundhöhle
- Larynx 1
- Oesophagus [7, 19, 106, 119, 139, 180]
Schädelbasis [54]
- Sinus maxillaris [8, 16, 49, 62, 171, 207]
Nasenhöhle [120], Nasenseptum [96]
Tränengang [16]
- Sinus frontalis [148]
- Gesichtshaut [149]
Mittelohr, äußerer Gehörgang, Mastoid,
Extratemporalregion [59, 164, 202, 224], Columnella
[62], Os temporale [66]
- Lippenrot [74]
Anogenitalregion - Penis [62, 80, 108, 120, 126, 165, 188, 194, 225]
- weiblicher Genitaltrakt [46, 102], (Vulva [14, 47, 62,
81, 105, 120, 127, 203], Vagina [120], Cervix uteri
[52, 53, 62, 107, 166, 210, 221])
- Endometrium [178]
- Scrotum [62, 120]
- perianal [62, 190]
- Rectum [162]
Gesäß [48, 112, 143]
Extremitäten - Bein [62, 86, 112, 174]
- Hand [112]
Füße [193, 199], Fußsohle [32, 79, 97, 116, 169, 177]
Amputationsstumpf des Beins [189], des Fußes
[112]
andere Hautregionen - Bauchwand [123]
Rücken [181]
andere Regionen - Harnblase [25, 27, 63, 98, 159, 220]
- Bronchien [62]

2.2. Synonyme

Das relativ gutartige histologische Bild der VK ließ einige Autoren zögern, ihre Fälle als Karzinom zu interpretieren und hat zu einer Vielzahl von anderen, z. T. irreführenden Begriffen geführt, die diese Läsion beschreiben. Eine Übersicht über die neben den Bezeichnungen VK, Ackerman-Tumor und -Karzinom


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in den unterschiedlichen Regionen verwendeten Termini gibt die folgende Tabelle.

Tab. 2.2: Synonyme von VK

Region Synonyme
oroaerodigestive Region - VK nach Ackerman [191]
- orale floride Papillomatosis [86, 191]
- orale floride Verrukosis [191]
große mukokutane Papillomatosis [191]
- nicht metastasierende Papillomatosis [191]
verruköse Akanthose des Larynx [87]
Anogenitalregion - Condyloma acuminatum giganteum (Buschke -
öwenstein) [102, 120, 191]
- malignes Riesenkondylom [46, 188, 191]
Buschke-Löwenstein-Tumor [46, 188, 191]
- karzinomartiges Kondylom [46, 188, 191]
- VK der anogenitalen Mukosa [191]
kondylomatoide Präkanzerose [191]
- Condyloma acuminatum, das sich einer malignen
Transformation unterzogen hat [46]
papillärer benigner epithelialer Tumor des Cervix [102]
exophytisches papilläres PEK [102]
refraktäre chronische Hydradenitis [62]
Füße - Epithelioma cuniculatum [46, 86, 191]
- Carcinoma cuniculatum [30, 32, 191]
- Carcinoma plantare [149]
andere Hautregionen - Papillomatosis cutis carcinoides [30, 32, 191]
- Papillomatosis cutis [191]
großes Papillom der Haut [191]
- schuppiges Papillom [46, 211]
- VK der Haut [191]
Bronchien - lokal destruierende Form einer nicht metastasierenden
Form der bronchialen Papillomatosis [62]

Eine Vielzahl weiterer Termini wurden von Crowther et al. aufgezählt [46].

Über die Verwendung dieser Begriffe als Synonyme für VK existieren in der Literatur unterschiedliche Standpunkte:

Nach Meinung von Batsakis et al. sind VK, Condyloma acuminatum giganteum und Carcinoma cuniculatum dasselbe [21].

Der Begriff "orale floride Papillomatose" wird heute überwiegend als obsolet betrachtet, und viele Autoren ordnen diese Schleimhautveränderungen als VK ein [32, 198, 216]. Kaneeah in der oralen floriden Papillomatose eine prämaligne Veränderung, die in ein


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VK übergehen kann [111].

Dem VK der Haut wird häufig der Begriff " Carcinoma cuniculatum“ synonym verwendet [79, 112].

Es handelt sich um "nahe verwandte, aggressive Proliferationen des mehrschichtigen Plattenepithels“. Die Ausbreitung des VK erfolgt sowohl exophytisch als auch breitflächig endophytisch, und das Wachstum ist meist nicht dissoziiert-invasiv. Das ist beim Carcinoma cuniculatum grundsätzlich ähnlich. Dieses bildet jedoch in der Tiefe ausgedehnte, schmalere, z.T. keratinisierte Gangstrukturen [112]. Durch zentrale parakeratotische Verhornung entstehen in den verbundenen Proliferaten kaninchenbauartige Hornkrypten. Dadurch ist die Bezeichnung " Epithelioma cuniculatum“ entstanden [85]. Das Wachstum ist hauptsächlich endophytisch [32]. Es werden Mischformen mit sowohl endophytischem als auch exophytischem Wachstum beobachtet, so daß beide Läsionen als VK bezeichnet werden [32]. Nach Gilde und Schultz-Ehrenburg ist das Epithelioma cuniculatum "ein niedrig malignes Plattenepithelkarzinom aus der Gruppe des Ackerman-Karzinoms“ [86].

Schwartz et al. [191] halten die Bezeichnung "Epithelioma cuniculatum“ für sich tief ausbreitende Läsionen mit geringer oder ohne verruköse Komponente für sinnvoll.

Reingold et al. sehen das VK und das Epithelioma cuniculatum nicht als identisch an. Unterscheidungsmerkmal ist, daß VK nicht die Penetration, das destruktive Verhalten und die Höhlen des Epithelioma cuniculatum pedis aufweisen [172].

Kao et al. sehen das Carcinoma cuniculatum nicht als Variante des VK, welches sie als Läsion der Schleimhaut der Mundhöhle, des Larynx, der Nasenhöhle und der äußeren Genitalien betrachten [112].

Wegen des endophytischen Wachstums wird auch die Bezeichnung " invertiertes verruköses Karzinom" verwendet [32].

Papillomatosis cutis (carcinoides) ist lt. Schwartz [191] ein historischer Begriff, der am besten durch VK der Haut abgelöst werden sollte.

Mehrere Autoren vertreten die Ansicht, daß der Buschke-Löwenstein-Tumor dem VK gleichzusetzen ist:

Die von Kraus et al. beschriebenen VK waren identisch mit dem Condyloma acuminatum


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giganteum nach Buschke-Löwenstein oder dem papillären Tumor [120].

Johnson et al. sehen die beiden Läsionen ebenfalls als identisch an und sind der Meinung, daß der Begriff "Condyloma acuminatum giganteum nach Buschke-Löwenstein“ nicht mehr gebraucht werden sollte [108].

Sowohl das makroskopische und mikroskopische Bild als auch der klinische Verlauf sind bemerkenswert ähnlich dem der Riesenkondylome nach Buschke-Löwenstein, und deshalb vermuten Jennings und Barcley, daß diese beiden Gewächse nur aufeinanderfolgende Zustände des gleichen pathologischen Prozesses sind [107].

Der Buschke-Löwenstein-Tumor ist nach Meinung von Schwartz ein Typ eines VK, der an der anogenitalen Mukosa lokalisiert ist [188, 191]. Auch Crowther et al. schließen sich der Meinung an, daß es sich beim Buschke-Löwenstein-Tumor und dem VK um ein und dasselbe Gewächs handelt [46].

Allerdings wird diese Meinung nicht von allen Autoren unterstützt (s. 4.1): Das Condyloma acuminatum giganteum nach Buschke-Löwenstein ist lt. Burkardt nicht im gesamten zu den VK zu rechnen [32].

Auch Kato et al. unterscheiden zwei Formen des Buschke-Löwenstein-Tumors: das Condyloma acuminatum giganteum und das VK der Anogenitalregion [117].

Niederauer et al. geben zwar differentialdiagnostische Kriterien zur Unterscheidung des Buschke-Löwenstein-Tumors und des VK an, schreiben aber, daß "eine klare Grenzziehung möglicherweise gar nicht möglich“ sei [150].

Glanz und Kleinsasserlehnen den Begriff "VK des Larynx“ ab, weil dieses ihren Untersuchungen zufolge zwar aggressiv verdrängend, aber nicht infiltrierend wächst, frei von Zellatypien ist und nicht metastasiert. In manchen Fällen ändert sich das Bild bei einer Beobachtungsdauer von 10 und mehr Jahren nicht. Die Bezeichnung Karzinom wird deshalb nicht als berechtigt angesehen. Aufgrund des warzigen Aussehens und der Stachelzellhyperplasie wird der Name " verruköse Akanthose“ vorgeschlagen. Da in einzelnen Fällen aus dieser verrukösen Akanthose spontan ein infiltrierendes Karzinom mit nun auch geändertem histologischen Erscheinungsbild entstehen kann, ist diese Erkrankung nach Meinung der Autoren zu den fakultativen Präkanzerosen zu zählen. [87]


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Die perianalen Läsionen wurden von Elliot et al. auch als refraktäre chronische Hydradenitis bezeichnet [62].

Die VK der Bronchien wurden als lokal destruierende Form einer nicht metastasierenden Form der bronchialen Papillomatosiseschrieben. Erst bei einer retrospektiven Untersuchung wurde erkannt, daß es sich hierbei um VK handelte [62].

Die Vielzahl der Begriffe macht einen von allen verwendeten Terminus wünschenswert.

"Der hinsichtlich Lokalisation, Klinik und zumal Nomenklatur weit gespannte Rahmen dieser Gewächsart läßt eine Einigung auf einen gemeinsamen, allen Disziplinen der Medizin verständlichen Nenner - eben den von L. V. Ackerman geprägten Terminus - als dringend wünschenswert erscheinen.“ Eine detailliertere Bezeichnung wie z.B. "Ackermankarzinom, Typ Epithelioma cuniculatum“ wird dabei von Reich als durchaus sinnvoll angesehen. Er verweist darauf, daß die z.T. überflüssigen Termini nur unnötige Diskussionen auslösen und die Therapie verzögern. [170]

"Die Differenzierung und Sonderstellung innerhalb der Gruppe der Plattenepithelkarzinome kommt am besten in den Namen ‘Ackerman-Karzinom’ oder ‘verruköses Karzinom’ zum Ausdruck.“ Deshalb schlagen Gilde und Schultz-Ehrenburg vor, diese Termini auch im Interesse einer adäquaten Therapie grundsätzlich zu bevorzugen. [85]

2.3. Häufigkeit

Die Angaben über die Häufigkeit des VK unter den PEK einzelner Organe schwanken erheblich. Diese Unterschiede sind teilweise geographisch [45] und im Zusammenhang damit auch durch unterschiedliche Lebensgewohnheiten (z.B. das Betelnußkauen in Indien) bedingt, können aber auch Ausdruck unterschiedlicher Kriterien bei der Diagnose sein [32] (z.B. Problematik der Hybridtumoren).

Die Angaben über die Häufigkeit bewegen sich von 4,5...9% unter den oralen Plattenepithelkarzinomen [41, 61, 75, 89, 122, 132, 147, 203] und um 2,1% unter den


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oropharyngealen PEK [179].

Aber auch innerhalb der Mundhöhle ist in Abhängigkeit von der Lokalisation eine unterschiedliche Häufigkeit des Auftretens festzustellen. Die bukkale Mukosa ist mit einem Anteil von bis zu 10% an allen dort lokalisierten PEK am häufigsten betroffen. [33] (s. 2.1.)

VK machen unter den laryngealen PEK einen Anteil von 1...2% [2, 24, 60, 138, 153, 216] bzw. 2,8% [184] aus. Einen Extremwert stellen die von Fisher veröffentlichten 11% dar [71]. Eventuell ist er von einer anderen Definition ausgegangen. Im Beobachtungsgut der Kölner und Marburger Kliniken sind nur etwa 0,3% aller Kehlkopfkrebse dieser Form zuzurechnen [87].

Es wird geschätzt, daß weniger als 1% von allen vaginalen Karzinomen VK sind [21].

VK des weiblichen Genitaltraktes sind häufiger in der Vulva und dem Cervix als in der Vagina zu finden [13].

Die Häufigkeit des Buschke-Löwenstein-Tumors variiert von 5% bis 24% unter allen Karzinomen des Penis [108, 126, 188]. Vaginale, zervikale, perianale und perirektale VK sind seltener als die von Penis und Vulva [188].

2.4. Geschlecht und Alter

Zur Beteiligung der Geschlechter gibt es unterschiedliche Angaben in der Literatur (s. Tab. 2.3): In den meisten Studien sind Männer häufiger betroffen als Frauen [2, 3, 30, 33, 53, 71, 87, 89, 120, 128, 138, 147, 158, 160, 185, 216].

n einigen Studien war ein größerer Anteil an Frauen als an Männern vorhanden [59, 132, 140, 212]. Der Extremwert lag hier bei 80% Frauen und 20% Männern [59]. Aber auch über eine gleiche Beteiligung der Geschlechter wurde berichtet [77, 173].


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Tab. 2.3: Geschlecht und Durchschnittsalter der Patienten (ohne Einzelfallberichte)

Autor (Jahr) Gesamtzahl Lokalisation Männer Anzahl / Frauen Anzahl / Durch-schnitts-alter [Jahre]
Ackerman (1948) 31 Mundhöhle 26 / 83,9 5 / 16,1 67
Goethals et al. (1963) 55 Mundhöhle 45 / 81,8 10 / 18,2 66
Kraus und Perez-Mesa (1966) 105 77x Mundhöhle, 12x
Larynx, 4x Nase, 8x
Glans penis, je 1x
Vulva, Vagina, Scrotum
90 / 78,3 15 / 21,7 60-70
Perez et al. (1966) 17 Mundhöhle 13 / 76,5 4 / 23,5 60-70
Cooke (1969) 29 Mundhöhle 25 / 86,2 4 / 13,8 40-50
Fonts et al. (1969) 4 Mundhöhle 2/50 2/50 68,5
Shafer (1972) 41 Mundhöhle 22 / 53,7 19 / 46,3 67,9
Elliott et al. (1973) 33 diverse k.A. k. A. > 60
Burns et al. (1980) 37 Mundhöhle 23 /62,2 14 / 37,8 H.a. 71
McGoy und Waldron (1981) 49 Mundhöhle 15 / 31 28 / 57 H.a. 66
Mizuno et al. (1983) 19 Mundhöhle 9 / 47,3 10 / 52,7 66,3
Slootweg und Müller (1983) 15 Mundhöhle 12 / 80 3 / 20 H.a. 63
Medina et al. (1984) <1> 104 Mundhöhle 57 / 54,8 47 / 45,2 65
Eisenberg et al. (1985) 17 Mundhöhle 9 / 52,9 8 / 47,1 mehr als 50% > 60
Tornes et al. (1985) 16 Mundhöhle 4 / 25 12 / 75 71
Nair et al. (1988) 52 Mundhöhle 30 / 57,7 22 / 42,3 H.a. 57,6
Kamath et al. (1989) 37 Mundhöhle 30 / 81,1 7 / 28,9 58,45
Rink (1991) 32 Mundhöhle ca. 50% ca. 50 % 69
Vidyasagar et al. (1992) 107 Mundhöhle 75 32 ca.60
Pomatto et al. (1993) 8 Mundhöhle 7 1 68
Demian et al. (1973) 15 11x Mundhöhle,
3x Larynx,
1x Cervix uteri
5
3 }53,3%
0
6
0 }46,7%
1
65,4
50,7
66

20

Autor (Jahr) Gesamtzahl Lokalisation Männer Anzahl / Frauen Anzahl / Durch-schnitts-alter [Jahre]
Schwade(1976) 11 7x Mundhöhle, 1x
ränengang, 1x Si-
nus pyriformis, 1x Larynx,
1x perianal
k. A. k. A. k. A.
Van Nostrand und Olofsson (1972) 10 Larynx 7 / 70 3 / 30 60,5
Fisher (1975) 31 Larynx 24 / 71,8 7 / 29,2 60,9
Burns et al. (1976) 18 Larynx 13 / 72,2 5 / 27,8 62
Myers et al. (1980) 7 Larynx 6 / 85,7 1 / 14,3 k. A.
Hamlyn et al. (1986) 9 Larynx k.A. k. A. k. A.
Lundgreen et al. (1986) 44 Larynx 38 / 86,4 6 / 13,6 63,5
Edström et al. (1987) 6 Larynx 6 / 100 0 70,7
Milford und O’Flynn (1990) 8 Larynx 8 / 100 0 H.a. 53,5
Hagen et al. (1993) 12 Larynx 11 / 91,7 1 / 8,3 56,8
Fliss et al. (1994)<2> 29 Larynx 28 / 96.6 1 / 3,4 60
O’Sullivan et al. (1995) 43 Larynx 41 / 95,3 7 / 16,3 62,5
Minielly et al. (1967) 5 Ösophagus 3 / 60 2 / 40 58,2
Edelstein et al. (1986) 5 Ohr 1 / 20 4 / 80 65
Lowe und McKee (1983) 7 Penis 7 / 100 0 53
Johnson et al. (1985)<3> 13 Penis 13 / 100 0 47
Seixas et al. (1994) 32 Penis 32 / 100 0 H.a. 52-56
Stehman et al. (1980) 3 Vulva 0 3 / 100 84
Japaze et al. (1982) 24 Vulva 0 24 / 100 54
Elliott et al. (1973) 33 18x Mundhöhle, 2x
Columnella, 1x
Kie-
ferhöhle, 3x Larynx,
4x perianal, 4x geni-
tal, 1x Bein
k. A. k. A. k. A.
Brownstein (1976) 8 Haut 5 / 62,5 3 / 37,5 52

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Autor (Jahr) Gesamtzahl Lokalisation Männer Anzahl / Frauen Anzahl / Durch-schnitts-alter [Jahre]
Klima et al. (1980) 5 Haut
Fuß, Bein, 2x Ge-
säß, Penis)
4 / 80 1 / 20 52,2
Kao et al. (1982) 46 Haut (43x Fuß, 1x
ein, 1x Gesäß, 1x
Hand)
39 / 84,8 7 / 15,2 60

Das orolaryngeale VK ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters. Das Durchschnittsalter dieser Patienten liegt zwischen 60 und 70 Jahren [3, 33, 70, 71, 75, 77, 87, 135, 140, 153, 158, 185, 216].

Das VK der Haut tritt demgegenüber früher auf. Zur Zeit der Biopsie betrug das Durchschnittsalter in einer Studie von Brownstein und Shapiro 52 Jahre. Die Läsionen waren aber schon 8 Monate bis 30 Jahre präsent (durchschnittlich 16 Jahre), so daß die Patienten 14 bis 54 Jahre (durchschnittlich 36 Jahre) alt waren, als der Tumor zum ersten Mal auftrat [30].

Die Patienten mit VK des Cervix uteri sind im Durchschnitt etwas jünger als die Patienten, bei denen der Tumor in Vagina und Vulva zu finden ist [13]. So betrug in einer Studie über VK der Vulva das Durchschnittsalter 54 Jahre [105], während in einer Studie über 19 Patienten mit VK des Cervix ein Durchschnittsalter von 51 Jahren ermittelt wurde [210]. Ein ähnliches Ergebnis lag in zwei anderen Studien über VK des Penis vor, in denen Durchschnittsalter von 47 [108] bzw. 53 [126] Jahren ermittelt wurden.

Remsen et al. stellten den jüngsten Patienten vor. Er war 13 Jahre alt und hatte ein VK der Maxilla [171].


22

2.5. Pathologie

2.5.1. Klinisches Erscheinungsbild

Der Tumor wächst relativ oberflächlich, aber ausgedehnt über die Haut- oder Schleimhautoberfläche.

Er ist gekennzeichnet durch eine zottige oder warzenartige, zerklüftete Oberfläche, die aufgrund der Keratinproduktion ein graues oder weißliches Aussehen hat [3, 21, 46, 61, 75, 89, 102, 105].

Sie wird als pilzförmig oder blumenkohlartig beschrieben [46, 89, 120, 179, 105, 107].

Selten hat die Läsion zusätzlich einen erythematösen Charakter [61]. Unabhängig von ihrer Lokalisation an Haut und Schleimhaut weisen VK das gleiche klinische und histologische Erscheinungsbild auf [107].

Das makroskopische Aussehen hängt von der Lebensdauer der Läsion sowie von der Stärke der Keratinisation und der begleitenden Veränderungen in der angrenzenden Mukosa ab.

Orale VK entstehen häufig in klinischen Leukoplakien, sind am Anfang relativ weich und umschrieben und werden mit der Zeit fester und unregelmäßiger. Wahrscheinlich entwickeln sich die laryngealen Tumoren auf die gleiche Weise, haben aber aufgrund ihrer häufig auf das Stimmband begrenzten Lokalisation ein begrenzteres Aussehen. [21] Aus den zahllosen Krypten entleeren sich auf Druck fötide Hornmassen [86].

Abb. 2.1 und Abb. 2.2 zeigen zwei mögliche klinische Erscheinungsformen von VK.


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Abb. 2.1: Multizentrisches VK des Mundbodens mit geringer Infiltrationstiefe bei ausgedehnter flächenhafter Leukoplakie (s. Abb. 2.3 und Abb. 2.4)

Abb. 2.2: VK des Mundwinkels (s. Abb. 2.5 und Abb. 2.6 )


24

2.5.2. Klinisches Verhalten

Im klinischen Verhalten des VK sind 3 Punkte besonders hervorzuheben:

  1. ein ausschließlich lokales, einerseits exophytisches [53, 58, 132, 170, 209] andererseits das umgebende und besonders tiefere Gewebe (auch Knorpel und Knochen) durchbrechendes, also lokal invasives und destruierendes Wachstum [14, 21, 46, 53, 58, 75, 158, 170]. Wenn der Tumor oberflächlich sehr ausgebreitet ist, wächst er in die Tiefe und kann durch die Mandibula oder, ausgehend von der bukkalen Mukosa, durch die Wange wachsen und die Haut ulzerieren [3, 21, 89, 120].
  2. exzessive Rezidivneigung [107, 170]
  3. ausbleibende Metastasierung [21, 32, 58, 69, 75, 158, 170] (Einige Metastasen sind beobachtet worden. s. 2.8)

Der Tumor vergrößert sich langsam [14, 17, 69, 75, 89, 107, 132, 158, 179]. Häufig liegt ein schrittweises Wachstum vor [89]. Einen charakteristischen Verlauf beschreiben Kraus und Perez-Mesa: eine Wunde oder Blase wuchs langsam einige Jahre, wurde zu einer kleinen warzenartigen Masse, vergrößerte sich dann in einigen Monaten schneller und wuchs zu einer z.T. schmerzhaften, 3 bis 5 cm großen blumenkohlartigen Läsion heran [120].

Bis therapeutische Schritte eingeleitet werden, besteht der Tumor in der Regel schon einen längeren Zeitraum (durchschnittlich 6 Monate bis 4 Jahre) [89, 112, 153]. Je länger das VK besteht, desto aggressiver wird das Wachstum [17, 46] und desto komplizierter wird das histologische Wachstumsmuster [3].

Das ist aber nicht immer der Fall. Oft persistiert es auch einige Jahre [21]. Der Tumor ist in der Regel relativ weich, wird bei einer koexistierenden Entzündung aber hart [3].

In den tiefen Spalten sind beachtliche bakterielle Superinfektionen vorhanden. Dadurch entstehen häufig Lymphadenitiden [3, 102], die des öfteren zur fehlerhaften klinischen Diagnose von Metastasen führen [3].

Die Symptome des Tumors gleichen lokal denen anderer Karzinome, wobei in Hohlorganen die Raumforderung im Vordergrund steht [32, 69]. Unbehandelt können die VK durch lokale Obstruktion, z.B. der Luftwege bei Befall des Larynx, oder durch Transformation in ein gewöhnliches PEK mit Metastasen zum Tode


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führen [32, 69].

VK des Larynx zeigen lt. Abdullah und van Hasselt eine oberflächliche Ausbreitung mit nur geringer Tendenz, in die Tiefe zu wachsen [1].

2.5.3. Symptome

Die klinischen Anzeichen von VK sind unspezifisch:

Symptome bei oralen VK, die die Patienten wahrnahmen, waren Schmerzen oder Brennen gewöhnlich in Verbindung mit Prothesen an der Stelle der Läsion. Manche Patienten bemerkten nur eine weiße Stelle oder Belag im Mund. [89]

Wenn die Läsionen sehr ausgedehnt sind, verursachen sie aufgrund einer Superinfektion häufig Schmerzen und Schwierigkeiten beim Kauen. Sie bluten aber selten. [3] In einer großen Anzahl der Fälle sind keine Schmerzen vorhanden [61].

Hauptsymptome bei VK des Larynx sind Heiserkeit [87, 94, 100, 120, 146, 153, 216], Atembeschwerden [94, 120, 153, 216] und Fremdkörpergefühl [87, 94]. Die supraglottischen Fälle zeichnen sich durch Dysphagie und Dyskomfort im Hals bzw. einen wunden Hals aus [33]; auch Hämoptysis oder Schmerzen treten auf [153]. Im Larynx kann eine druckbedingte Nekrose der Knorpel stattfinden [21].

Bei VK des Ösophagus klagten die meisten Patienten über Dysphagie [83, 180] und gelegentliche Hämatemesis [83]. In den meisten Fällen ist auch hier chronische Irritation vorhanden [83].

Bei Patienten mit VK des Ohres waren als Symptome Otorrhoë, schmerzloses Bluten, Jucken, Verstopfung und Schmerzen zu beobachten [59].

Die Läsionen des Penis fielen häufig erst nach der Entdeckung einer vergrößerten Masse auf.

Auch die VK des Penis und des weiblichen Genitaltraktes zeichnen sich durch langsames, lokal aggressives Wachstum ohne Metastasen aus [107, 120, 126]. Dadurch erreichen sie


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oft eine gewisse Größe, bevor die Patienten sie bemerken und sich in medizinische Betreuung begeben [107]. Durch die stark pilzartig gestaltete Läsion ist es schwierig, Material von der Basis zu entnehmen, wodurch es leicht zu einer fehlerhaften Diagnose eines benignen Condyloma acuminatum kommen kann [107]. Häufig präsentieren sich die VK des Penis zusammen mit Balanitis oder Phimosis [126].

Patienten mit VK der Vulva hatten nach Angabe von Japaze et al. fast alle Juckreiz und/oder Schmerzen. Ausfluß und Blutungen wurden bei ulzerierten und infizierten Läsionen bemerkt. 37% der Läsionen waren ulzeriert. Die Patienten warteten 3 bis 8 Monate ab, bevor sie den Arzt aufsuchten. [105]

Eine Patientin mit einem VK der Endocervix suchte wegen dadurch hervorgerufener postmenopausaler Blutungen den Arzt auf [166]. Typischerweise suchten ebenfalls Patientinnen mit VK der Cervix den Arzt wegen meist schon einige Monate andauernden, übelriechenden, blutigen oder gelblichen Ausflusses auf [52, 120].

VK der Harnblase haben als häufigstes und charakteristischstes Merkmal Keratinurie, d.h. im Urin sind weißliche Filamente vorhanden, die sich nach zytologischer Untersuchung als Cluster aus gut differenzierten Epithelzellen herausstellen [98, 159].

Eine Besonderheit des VK ist, daß klinisch ein malignes, aber histologisch ein benignes Aussehen vorliegt [53, 69, 85, 102, 128, 158, 216, 146].

Eine gute Zusammenarbeit zwischen Kliniker und Pathologen ist deshalb unbedingt notwendig, wie auch von vielen Autoren ausdrücklich hervorgehoben wird [14, 32, 43, 52, 53, 69, 85, 102, 133, 138, 146, 158, 170, 210, 203, 216].

2.5.4. Histologie

Die Diagnose VK kann nur in Zusammenhang mit der histologischen Untersuchung gestellt werden. Die richtige Diagnose ist deshalb so wichtig, weil im Fall der Diagnose von benignen Erkrankungen des Epithels eine zu konservative, im Fall der Diagnose eines gut differenzierten PEK eine zu aggressive Therapie gewählt werden würde. Wie schwierig die Diagnose dieses Neoplasmas ist, wird in der Studie von McDonald et al. deutlich. Sie


27

werteten die weltweit vorhandene Literatur zu VK der Mundhöhle aus. Dabei fanden sie 417 so bezeichnete Fälle, stellten aber fest, daß nur 293 Patienten den definierten klinisch-pathologischen Kriterien entsprachen.

Das Biopsiematerial von diesem Neoplasma ist oft verwirrend. Bei oberflächlichen Gewebsentnahmen kann die Diagnose Karzinom nicht gestellt werden. Sogar bei tiefen Biopsien ist die Diagnose wegen der intakten Basalmembran und der guten Differenzierung häufig schwierig. [3, 17, 21, 107]

Die Biopsie muß aus der infiltrativen Zone, also der Basis des Tumors erfolgen, denn bei einer inadäquaten Biopsie wird die Läsion häufig als Hyperkeratose oder pseudoepitheliomatöse Hyperplasie interpretiert [32, 53, 89, 102, 120, 146, 170, 203, 218, 224] oder bei VK des Genitaltraktes als Papilloma oder Condyloma acuminatum [46, 105, 108, 166]. Wichtig ist, daß die Schnittränder gut definiert werden können [107, 210, 212].

Oft ist eine wiederholte Gewebsentnahme für die histopathologische Diagnose notwendig [59, 128, 185, 210]. So wurden in einer Studie von Lundgreen bei 44 Patienten durchschnittlich 2 Biopsien pro Patient angegeben [128].

Obwohl Ackerman [3] ursprünglich eine intakte Basalmembran als typische Eigenschaft von verrukösen Karzinomen beschrieben hat, wurde gezeigt, daß diese Tumoren in der Lage sind, ein eigenes basalmembranähnliches Material zu produzieren [62, 75]. Deshalb kann die An- oder Abwesenheit einer Basalmembran nicht als zuverlässiges Kriterium der Invasion betrachtet werden [62, 75].

Die diagnostischen Kriterien für VK sind:

  1. Die Läsion ist ein exophytischer, warzenartiger Tumor mit multiplen, filiformen Projektionen [17, 71, 216], die keinen zentralen fibrovaskulären Kern aufweisen [46].
  2. Der Tumor ist zusammengesetzt aus großen, immer dichter werdenden, keulenförmigen, papillomatösen Feldern aus gut differenzierten, keratinisierten Plattenepithelzellen [2, 21, 43, 52, 53, 58, 61, 71, 89, 102, 107, 120, 128, 132, 146, 159, 173, 209, 216]. Sie sind reich an Zytoplasma und keratinisieren besonders an der papillären Oberfläche, in Spalten und zystischen Räumen [89, 128]. Die Epithelzapfen tendieren dazu, in die benachbarten Gewebe einzudringen, auch in den Knochen, und enthalten häufig große

    28

    keratinhaltige Zysten [17, 102, 132, 209]. Die geschwollenen und voluminösen Retezapfen weisen Hyperkeratosen [43, 46, 53, 71, 89, 102, 146, 173, 213] und häufig zusätzlich Parakeratosen [89, 102, 107, 213] in unterschiedlich starker Ausprägung auf. Spalten zwischen den Papillen ziehen sich bis in die Tiefe des Tumors [71].
  3. Die normalerweise mit bösartigen Epithelläsionen verbundenen, leicht erkennbaren Zellabnormitäten sind nicht oder sehr selten vorhanden [17, 46, 71, 216]. So fehlen Anaplasien [87, 110]. Es sind nur sehr wenig Mitosen und Atypien vorhanden [21, 64, 107, 128, 146]. In den Basalzellen können einige Gebiete, die Dysplasien und Hyperplasien aufweisen, zu finden sein [52, 64].
  4. Der Tumor besitzt die Tendenz zur Ausdehnung in tiefere Gewebe [2, 89, 107]. Er weist eher ein stoßendes (verdrängendes) als ein infiltratives Wachstum auf [2, 21, 46, 52, 53, 58, 61, 71, 85, 102, 107, 120, 128, 132, 179, 216]. Es sind keine isolierten Gruppen von infiltrierenden Zellen zu sehen [46, 85]. Wenn der Tumor auf Knochen trifft, tendiert er eher dazu, das Knochengewebe an einer breiten Front zu zerstören, als die Knochenmarkzwischenräume zu infiltrieren [120, 179].
    Die Basalmembran erscheint auch bei tiefer Ausdehnung des Tumors intakt [3, 17, 32, 85, 89, 158, 173]; die Läsion besitzt also eine scharfe Grenze [21, 43, 46, 58, 61, 102, 107, 120, 158, 209].
  5. Im Randgebiet ist immer eine starke entzündliche Reaktion als Antwort der umgebenden Gewebe vorhanden [2, 17, 21, 43, 46, 52, 53, 61, 71, 102, 107, 128, 132, 158, 209, 216]. Entzündungszellen (Lymphozyten, Plasmazellen, Histiozyten und eosinophile Granulozyten) sind um die Läsion herum und in ihr zu finden, und begrenzte Abszesse sind zu sehen [88]. In der Läsion sind Entzündungen am ausgeprägtesten in den Regionen, wo Keratin tief ins Gewebe ausgetreten ist und so eine Fremdkörperreaktion hervorgerufen hat [102, 120].
  6. Elektronenmikroskopisch sind Merkmale, die dem normal geschichteten Plattenepithel gleichen, wie interzellulare Brücken, Tonofibrillen, leicht identifizierbare Desmosomen zu erkennen [51, 156, 162].

Prioleau et al. berichteten, daß 5,6% der Zellen in VK in der DNA-Synthesephase sind. Das wurde durch zellkinetische Untersuchungen mit radioaktivem Thymidin festgestellt. (Im Kontrast dazu beträgt bei konventionellen Karzinomen die Thymidinaufnahme 13,8% in der S-phase.) Diese Zellen sind nahe der Basalmembran gelegen. Über ihnen liegt wie beim normalen Epithel jedoch im Unterschied zu anderen Karzinomen eine


29

breite, nicht proliferierende Schicht. [162]

Ergebnisse der Untersuchung von Ferlito et al. lassen vermuten, daß die DNA-Bestimmung die Frühdiagnose des VK (Vorhandensein von anormalem Kern-DNA-Inhalt (größer als 4n)) als Beweis für die Dedifferentiation als typische Besonderheit von VK unterstützen kann [68].

Die perineurale Invasion durch VK ist äußerst selten [53].

Ackerman formulierte in seiner Erstbeschreibung: Mikroskopisch besteht oft ein rauher Übergang zwischen dem ein wenig atrophischen Epithel und dem Prozeß. Die erste Änderung, die bemerkt wird, ist ein Anhäufen von Keratin an der Oberfläche mit einem beginnenden Einwachsen von Epithelfingern. Wenn der Prozeß sich fortsetzt, bewegen sich allmählich keulenartig geformte Epithelfinger mehr stoßend als infiltrierend in die tieferen Gewebsschichten. Das Epithel ist gut differenziert und die Basalmembran erscheint intakt. Mit weiterem Wachstum sind spaltenartige Räume mit degeneriertem Keratin zu finden, und Epithelfinger werden zystisch degeneriert. Um die Läsion herum ist ein Wall aus entzündetem Gewebe vorhanden, der von Bindegewebe, Plasmazellen, mononukleären Zellen und manchmal Abszessen gebildet wird. Der Tumor breitet sich allmählich aus, aber seine Invasion in andere Strukturen ist stark vom Vorhandensein eines entzündlichen Prozesses beeinflußt. Ein invasives Wachstum in alle Gewebe wird beobachtet. [3]

Das VK der Haut zeigt eine papillomatöse Oberfläche, die von gezahntem, teilweise parakeratotischem Horn invaginiert wird. Der Tumor erstreckt sich von der Epidermis in die Kutis oder Subkutis und ist zusammengesetzt aus gut differenzierten, blaß gefleckten Keratinozyten. Die Ränder sind scharf begrenzt mit gleichmäßig gerichteten, scharf umschriebenen Retezapfen. Eine moderate Entzündung ist zwischen den Tumormassen präsent. Die in viralen Warzen gefundenen Keratohyalingranula und die typische tassenförmige Konfiguration von Keratoakanthomen sind nicht vorhanden. [30]

Die Abb. 2.3 bis 2.6 zeigen die histologischen Besonderheiten der in Abb. 2.1 und


30

Abb. 2.2 dargestellten VK.

Abb. 2.3: VK des Mundbodens (10x) (s. Abb. 2.1)

Abb. 2.4: VK des Mundbodens (25x) (starke Akanthose, Papillomatose und Hyperkeratose in umschriebenen Bezirk, nur leichte Zell- und Zellkernatypien, jedoch in den basalen Epithelabschnitten reichlich Mitosen mit einzelnen pathologischen Formen, Ausbildung plumper Epithelzapfen, die gegen das Stroma vorwachsen, relativ scharfe Epithelstromagrenze mit dichter rundzelliger Stromareaktion (s. Abb.2.1)


31

Abb. 2.5: VK, Schleimhaut Mundwinkel zur Unterlippe links (10x) (s. Abb. 2.2)

Abb. 2.6: VK, Schleimhaut Mundwinkel zur Unterlippe links (50x) (zentral plump-akanthotisch verdicktes, aber noch gut differenziertes, teils para-, teils orthokeratotisch verhorntes Plattenepithel mit breiten invasiven Epithelzapfen, umlagert von einer gemischtzelligen Stromareaktion, nur geringe mitotische Aktivität, im benachbarten Epithel z.T. vakuoläre Epithelzellen) (s. Abb. 2.2)


32

Koilozytose ist normalerweise anzutreffen [13]. Diese ist durch anormale Epithelzellen mit klarem, vakuoligem Zytoplasma und irregulären, hyperchromatischen Kernen in der oberen Epithelschicht gekennzeichnet [2].

Wenn man sich strikt an die von Ackerman angegebenen Kriterien hält, sollten lt. McDonald et al. die sogenannten Hybridtumoren als invasive und nicht als verruköse Karzinome klassifiziert werden [133]. (Als Hybridtumoren werden VK bezeichnet, die Herde von konventionellen PEK aufweisen [58].)

Das Vorhandensein von Zellen mit Mitosen und anaplastischen Merkmalen oder eine irreguläre epitheliale Ausdehnung signalisiert lt. Crowther et al., unabhängig davon, wie warzenartig die Oberfläche auch erscheinen mag, ein PEK und nicht ein VK [46]!

Neben der licht- und elektronenmikroskopischen Betrachtung stehen eine Reihe weiterer diagnostischer Methoden zur Verfügung.

Die Zytologie warnt nicht vor der Natur des VK, weil sich die zelluläre Dedifferentiation in einem normalen Muster durch die verdickte Schicht der Epidermis fortzusetzen scheint. Dysplastische Zellen sind gewöhnlich nicht offensichtlich. [51]

2.6. Differentialdiagnosen

In Abhängigkeit von der Lokalisation kommen eine Reihe von Differentialdiagnosen in Frage.

Da die richtige Diagnose die Voraussetzung für eine adäquate Therapie ist, werden die


33

Standpunkte für die am häufigsten vorkommenden Differentialdiagnosen (DD) unter 4 näher dargelegt, die anderen DD nur in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Tab. 2.4: Differentialdiagnosen von VK

Region

Differentialdiagnosen

Mundhöhle - exophytische Leukoplakie bzw. Epithelhyperplasie [32]
verruköse Hyperplasie [110, 198]
- Papillom [32]
virale Veränderungen, wie fokale epitheliale Hyperplasie und aty-
pische Reizfibrome [32]
- PEK [32]
- verrukiformes Xanthom [10]
Haut - virale Läsion [32], Verruca vulgaris [118], virale Warze [191]
- Keratoakanthom [32, 86, 118, 191]
ordinäres PEK mit klinisch verrukösem Erscheinungsbild [32, 86,
118, 191]
pseudoepitheliomatöse Hyperplasie [86, 118], reaktive epidermale
Hyperplasien einschließlich solcher, die mit tiefen Pilzinfektionen
assoziiert sind (z.B. Nordamerikanische Blastomykose, Kokzidioido-
mykose) [191]
- Condyloma acuminatum und Konglomerate von Verrucae vulgares
[30, 86]
- Papillomatosis cutis carcinoides [86]
- verrukiformes Xanthom [10]
- Dermatofibrom [191]
- Granularzellmyoblastom [191]
medikamentös bedingte Ausschläge, z. B. Bromoderm, Jododerm
[191] - Epidermoidzyste [191]
- Keratosis seborrhoica gigantea [140] (nur klinisch wurde VK "imi-
tiert“ - Einzelfallbericht)
- tiefe Mykosis [30]
- pyogenes Granulom [30, 191]
amelanotisches Melanom [30], verruköses malignes Melanom [187]
- Basalzellkarzinom [30], hyperkeratotisches Basalzellkarzinom [191]
- ekkrines Porom [30, 191]
Larynx - Papillom [87]
- chronisch hyperplastische Laryngitis [87]
- Verruca vulgaris [67]
- PEK
Anogenitalbereich - benignes schuppiges Papillom [127]
- Condyloma acuminatum [14, 32, 51, 52, 102, 126, 127, 191]
- PEK [191]
Morbus Bowen, seborrhoische Keratose, melanozytischer Nävus, Ba-
salzellkarzinom, Morbus Hodgkin der Anogenitalregion kommen in
Frage, wenn sie klinisch ein verruköses Erscheinungsbild aufweisen
[191]


34

2.7. Metastasierung

Verruköse Karzinome metastasieren sehr selten (s. Tab. 2.5) [3, 179, 158, 120].

Mit der folgenden Tabelle wurde eine allgemeine Übersicht zum Vorhandensein von Metastasen von VK erstellt, in der kritisch den vielen Hinweisen, die in der Literatur hierzu vorhanden sind, nachgegangen wurde. (Die diversen Einzelfallberichte, die keine Metastasen beschreiben, sind nicht in der Tabelle erwähnt.)

Tab. 2.5: Vorhandensein von Metastasen von VK - Allgemeiner Überblick (Literaturauswertung)

Autor Fälle Lokalisation Anzahl der Patienten mit klinisch vergrö-ßerten (palpierbaren) LK zum Zeitpunkt der Pr.op. Anzahl der Fälle mit Metastasen
Friedell und Rosenthal <4>(1941) 8 Mundhöhle 4 1*
Ackerman (1948) 31 Mundhöhle k. A. 1
Ackerman und Johnson (1952) 38 Mundhöhle k.A. 2<5>
Machacek et al. (1960) 2 1x Leistenregion
(1x Penis)
1 1<6>
Duckworth (1961) 3 Mundhöhle 2 1
Goethals et al. (1963) 55 Mundhöhle 4 0

35

Autor Fälle Lokalisation Anzahl der Patienten mit klinisch vergrö-ßerten (palpierbaren) LK zum Zeitpunkt der Pr.op. Anzahl der Fälle mit Metastasen
Dawson et al. (1965) 4 Genitalregion k. A. 1<7>
Kraus und Perez-Mesa (1966) 105 12x Larynx, 77x
undhöhle
häufig durch
ntzündung (19
Neck dissections
wurden durch-
geführt)
4<8>*
Minielly et al. (1967) 5 Ösophagus 1 1
Cooke (1969) 29 Mundhöhle k. A. 0
Sonck (1971) 1 Vulva k. A. 1<9>
Gallousis (1972) 3 Vulva k. A. 0
Van Nostrand (1972) 10 Larynx 1 0
Matsumara und Kawakatsu (1972) 4 Mundhöhle k. A. 0
Elliott et al. (1973) 33 diverse k. A. 0
Demian et al. (1973) 15 11x Mundhöhle, 3x Larynx, 1x Cervix uteri k. A. 0
Fisher (1975) 31 Larynx 5 (In vier Fällen
bestand nur eine Lymphadenitis.
Nur bei einem
Patienten ent-
hielten LK metasta-
sierten Tm..)
5 (s. Tab. 2.6)

36

Autor Fälle Lokalisation Anzahl der Patienten mit klinisch vergrö-ßerten (palpierbaren) LK zum Zeitpunkt der Pr.op. Anzahl der Fälle mit Metastasen
Burns et al. (1976) 18 Larynx k. A. 1<10>*
Schwade (1976) 11 7x Mundhöhle, 1x
Tränengang, 1x
Sinus pyriformis,
1x Larynx, 1x
perianal
k. A. 0
Owen et al. (1978)<11> 2 Fußsohle 1 1
Powell et al. (1978) 3 weiblicher
Genitaltrakt
1 0
Burns et al. (1980) 37 Mundhöhle k. A. 0
Myers et al. (1980) 7 Larynx k. A. 0
Klima et al. (1980) 5 Haut k. A. 0
Ferlito und Recher (1980) 77 Larynx k. A. 0
Stehman et al. (1980) 3 Vulva 1 1 (Fernmetasta-sen in der Lunge)<12>
McCoy und Waldron (1981) 49 Mundhöhle 0 0
McKee et al. (1981) 1<13> Fußsohle 1 1
Väyrynen et al. (1981) 3 1x Cervix uteri, 2x
Vulva
1 1 (vom VK d. Vulva)<14>
Japaze et al. (1982) 24 Vulva k. A. 3

37

Autor Fälle Lokalisation Anzahl der Patienten mit klinisch vergrößerten (palpierbaren) LK zum Zeitpunkt der Pr.op. Anzahl der Fälle mit Metastasen
Kao et al. (1982) 46 Haut k. A. 3
Lowe und McKee (1983) 7 Penis k. A. 0
Medina et al. (1984) 104 Mundhöhle 13 0
Johnson et al. (1985) 13 Penis k. A. 0
Eisenberg et al. (1985) 17 Mundhöhle 0 0
Degefu et al. (1986) 2 Cervix k. A. 1
Hamlyn et al. (1986) 9 Larynx k. A. 0
Lundgreen et al. (1986) 44 Larynx k. A. 0
Edelstein et al. (1986) 5 Ohr k. A. 0
Schrader et al. (1987) 2 Mundhöhle, Larynx 2 2
Jablonska et al. (1988) 1 Penis k. A. 1<15>
Nair et al. (1988) 52 Mundhöhle 24 (47%) 0<16>
Schrader und Laberke (1988)<17> 2 Mundhöhle, Larynx 2 2
Kamath et al. (1989) 37 Mundhöhle k. A. 0
Milford und O’Flynn (1990) 8 Larynx k. A. 0
Vidyasagar et al. (1992) 107 Mundhöhle 72 (67%) 0
Hagen et al. (1993) 12 Larynx 0 0
Seixas et al. (1994) 32 Penis 20 0
O`Sullivan et al. (1995) 48 Larynx 1 0

* Alle entstanden als Bestrahlungsfolge.

Es wird deutlich, daß es sich häufig nicht um metastasierende VK, sondern um andere PEK gehandelt hat [11, 33, 50, 104, 120, 129, 134, 154, 217] und daß in einigen Fällen Mehrfachbeschreibungen vorhanden sind [184, 185].

Obwohl der Tumor bis in unmittelbare Nachbarschaft von LK wachsen kann, wächst er um sie herum, anstatt zu ihnen zu metastasieren [3].

Große, stark infizierte Läsionen haben häufig eine entzündlich bedingte Vergrößerung der regionalen LK zur Folge [218]. Dadurch werden klinisch LK-Metastasen vorgetäuscht [3, 53, 216, 218].

Viele Autoren machen keine diesbezüglichen Angaben (s. Tab. 2.5).

Aber in einigen Fällen hat ein großer Anteil der Patienten palpierbare LK, ohne daß Metastasen vorhanden sind [71, 120, 135, 147, 194, 218].

Allerdings gibt es auch Studien, in denen keine LK-Vergrößerungen bemerkt wurden [50, 61].

In Tab. 2.6 sind zusammenfassend alle nachgewiesenen VK, bei denen über Metastasierung berichtet wurde, aufgeführt. (Wenn sie mehrmals beschrieben wurden, werden sie hier nur einmal genannt, um die absolute Anzahl anzugeben. Metastasen nach a. T., die dann auch anaplastische PEK waren [33, 120, 203, 217], werden hier ebenfalls nicht berücksichtigt.)

Insgesamt wurden bei VK in 18 Fällen Metastasen beobachtet.

Dabei handelte es sich in 11 Fällen um VK aus dem Kopf-Hals-Bereich (fünfmal Mundhöhle [3, 57, 184], fünfmal Larynx [71, 184], einmal Ösophagus [139]). Der Patient mit dem VK des Ösophagus verstarb an den Tumorfolgen.

Ackerman schreibt, daß, obwohl in 10 Fällen die große Ausdehnung des Tumors eine partielle oder totale Resektion der Mandibula mit suprahyoidaler LK-Ausräumung erforderlich machte, nur bei einem Patienten ein regionaler LK durch direkte Extension betroffen war, und bei nur einem anderen Patienten wurde ein einzelner hoch metastasierter LK gefunden [3]. Zwei andere Patienten hatten lokale Metastasen in Zusammenhang mit der erneuten Rezidivierung des Primärtumors [4].

In zwei Fällen wurden LK-Metastasen von VK im weiblichen Genitaltrakt beschrieben [51, 105], wobei einmal Fernmetastasen gefunden wurden [51].

Kao et al. stellten eine Entwicklung von Metastasen zu regionalen LK (Nll. inguinales) bei drei Patienten mit VK der Haut in einem durchschnittlichen Zeitraum von 2 Jahren nach


39

Initialexzision fest. Bei einem Patienten wurde die Orginalläsion 2,5 Jahre vorher bestrahlt. Die zwei anderen Patienten hatten ein den Knochen infiltrierendes VK. Kein Patient starb an den Tumormetastasen. [112]

Tab. 2.6: Metastasen von VK

Autor Lokalisation des Primärtumors Tumorgröße Zahl der Pat. mit Metastasen Lokalisation der Metastasen Therapie des Primärtumors Zeit, bis Metastasen bemerkt wurden
Ackerman (1948) Mundhöhle k. A. 1 regional Exzision + Mandibularresektion + hohe Neck dissection zeitgleich mit dem VK
Ackerman und Johnson (1952) Mundhöhle (Es handelt sich um Rezidive der von Ackerman 1948 beschriebenen VK. s. [3]) k. A. 2 regional k. A. 4 M. nach Pr.th. in Zusammenhang mit erneuter lokaler Rezidivierung in beiden Fällen
Duckworth (1961) Mundhöhle T4 1 regional ausgedehnte lokale Exzision mit Neck dissection auf dieser Seite ca. 4 Jahre nach erstem Bemerken der Veränderung, die sich als VK herausstellte
Minielly et al. (1967) Ösophagus 9x8 cm 1 regional Chirurgie (Resektion des unteren Ösophagus und des oberen Magens, rechts unten Lobektomie) bei Autopsie
Fisher (1975) Larynx k. A. 5-1=4<18> regional Chirurgie (1x Laryngektomie + Neck dissection, 4x Laryngektomie) - 1x bei Pr.op. (Laryngektomie + Neck dissection) - 5, 8, 20 und 29 M. nach Laryngektomie

40

Autor Lokalisation des Primärtumors Tumorgröße Zahl der Pat. mit Metastasen Lokalisation der Metastasen Therapie des Primärtumors Zeit, bis Metastasen bemerkt wurden
Japaze et al. (1982) Vulva stage IV (FIGO) 3 regional Chirurgie + Bestrahlung k. A.
Kao et al. (1982) Haut k. A. 3 regional - 1x Bestrahlung
- 1x Amputation
- 1x nicht genau
beschrieben
(wahrscheinlich
chirurgisch)
Ø2 Jahre nach Initialexzision
Degefu et al. (1986) Cervix ausgedehnt 1<19> Metastasen in
Endometrium,
Vagina, lin-
ken iliakalen,
paraaortalen
und paratra-
chealen LK, in beiden
Lungen
Podophyllin (ohne Wirkung), Lungenbiopsie bei der Au-topsie
Schrader et al. (1987) Mundhöhle, Larynx 3,5 cm im Durchmesser, beide Stimmbänder betreffend 2 regional - Lasertherapie,
funktionelle
Neck dissection
- Laryngekto-
mie + funktio-
nelle Neck
dissection
- 2 M. nach
Lasertherapie
- k. A. (nach
kurzer Zeit)

Leider sind die Angaben zu den Tumoren nicht in allen Fällen ausführlich.

Wenn Angaben zur Größe des Primärtumors gemacht wurden, handelte es sich immer um ausgedehnte Karzinome [51, 57, 105, 139, 184] oder um Rezidive [4].

Die Angaben sind nicht ausreichend für das Untersuchen statistisch signifikanter Zusammenhänge zwischen Tumorgröße und Metastasierungshäufigkeit.


41

Fernmetastasen

Fernmetastasen wurden bei VK im Kopf-Hals-Bereich noch nie beobachtet.

Histologisch nachgewiesene Fernmetastasen von VK wurden nur einmal beschrieben. In diesem Fall handelte es sich um Lungenmetastasen von VK des weiblichen Genitaltraktes (Cervix). Die Patientin verstarb an dem sehr ausgebreiteten VK. [51]

2.8. Ätiologische Faktoren

Die genaue Ätiologie der VK ist noch nicht geklärt.

Aufgrund der Verteilung der Orte, an denen das VK auftritt, halten einige Autoren ein feucht-warmes Milieu [32, 62, 118, 170, 223] und Lichtabgeschlossenheit für entscheidende Faktoren bei der Entstehung dieser Tumoren [32, 62, 223]. Diese sind an Schleimhäuten, Halbschleimhäuten und schweißfeuchten Hautbezirken zu finden [170].

Auch andauernde lokale Infektionen spielen in der Pathogenese der VK eine Rolle [118].

Als ätiologische Faktoren zur Entstehung von VK in der Mundhöhle werden das Tabakkauen [3, 15, 41, 45, 53, 75, 77, 89, 110, 120, 158, 179, 216], der Konsum von Schnupftabak [41, 120], das Rauchen [89, 110, 120], Alkoholabusus [110], mangelhafte Mundhygiene [3, 15, 41, 75, 77, 89, 110, 120, 131, 207, 216], sowie die chronische mechanische Irritation durch schlecht sitzende Prothesen [3, 41, 53, 75, 107, 120, 131, 207, 212, 216] und zerstörte, scharfkantige Zähne in Betracht gezogen [3, 120].

Bei Patienten, die regelmäßig Kautabak konsumieren, war das VK häufig an der Stelle lokalisiert, an der sie diesen gewöhnlich im Munde plazieren, also an der bukkalen Mukosa. Die männliche Dominanz geht verloren, sobald es sich um Bevölkerungsgruppen handelt, bei denen auch die Frauen Kau- und Schnupftabak konsumieren. [120]

Indien hat eine der höchsten Inzidenzen von Krebs der Mundhöhle. Die Gewohnheit des Kauens von Betelpriem ist weitverbreitet. Der Betelpriem ist eine Mischung aus Betelblatt,


42

getrocknetem Tabakblatt und -stiel, Betelnuß und der sogenannten "Kalkpaste“ (einer Kalziumhydroxid-Kalziumkarbonat-Mixtur). Die Karzinogenität von Tabak ist gut dokumentiert. Die Betelnuß ist ebenfalls als orales Karzinogen bekannt, da sie reich an mutagenen Alkaloiden ist, die DNA-Einzelstrangbrüche und -Kreuzungen in humanen bukkalen Epithelzellen hervorrufen. Es wird vermutet, daß der "Kalk“ in Kombination mit Polyphenolen der Betelnuß freie Radikale erzeugen kann, die Chromosomenschäden hervorrufen können. [18]

In Indien wurde bei Patienten mit oralen VK häufig das Kauen des Betelpriems beobachtet [75].

Fisker und Philipsenelang es, experimentell mittels 4-Nitroquinolin-1-Oxid, einem Karzinogen, das auch im Zigarettenrauch enthalten ist, verruköse Hyperplasien und VK an der oralen Mukosa der Ratte auszulösen [72].

Peacock fand einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem chronischen Konsum von Schnupf- und Kautabak und oralen Karzinomen nur bei Patienten, die älter als 60 Jahre waren und sozial niedriggestellten Gruppen angehörten [157].

In Verbindung mit den ökonomischen Verhältnissen können auch die schlechte Zahnversorgung und schlechte Ernährung eine Rolle spielen [120].

Die häufig wiederholte oberflächliche Entfernung vorangegangener, oft rezidivierender Läsionen durch Kryochirurgie und Kürettage sollten ebenfalls bei der Entwicklung eines VK an gleicher Stelle als Ursache in Erwägung gezogen werden. [149].

Patienten mit VK des Larynx sind fast immer starke Raucher [87, 94, 100, 153, 216]. Häufig konsumierten sie größere Mengen alkoholischer Getränke [87].

Myers et al. beschreiben, daß im Gegensatz zu PEK keine starke Korrelation zwischen starkem Rauchen und VK zu erkennen ist [146].

Bei VK des Ösophagus traten Achalasie und Ösophagusdivertikel auf; Säureeinwirkung im Zusammenhang mit Verengung spielten ebenfalls eine Rolle [7, 139]. Es besteht die Theorie, daß chronische Entzündung und die Retention von Speisepartikeln, die Karzinogene enthalten, einen entscheidenden Einfluß bei der Entstehung von PEK einschließlich VK haben [7]. Auch die Verätzung durch Laugen wurde bei einem Patienten als mögliche Ursache gesehen [119].


43

Es wird angenommen, daß auch bei VK des Ohres chronische lokale Irritation eine ätiologische Rolle spielt. Faktoren, die diese auslösten, waren in allen Fällen vorhanden (Hörhilfen, chronisches Herumbohren im Ohr, chronische Mastoiditis durch Cholesteatome [42, 145], chronische Irritation durch 40jährige Drainage des Trommelfells [223]). Alle Patienten hatten chronische Erkrankungen des Ohres [59, 164, 223].

Weiterhin wird vermutet, daß koexistierende systemische Krankheiten, wie schlecht eingestellter Diabetes mellitus, eine Rolle spielen, wenn die Tumoren ungewöhnlich schnell wachsen [59].

Auch bei Ackermantumoren der Extremitäten werden mechanische und chemische Irritation (Salpetersäure, Verätzungsnarbe) als ätiologische Faktoren in Betracht gezogen [86]. Die Karzinomentstehung in atrophischen Narben ist eine geläufige Komplikation. Es wird angenommen, daß die Kombination degenerativer und traumatischer Vorgänge die Karzinogenese in Gang gesetzt hat [85].

Penile VK sind häufig verbunden mit schlechter Hygiene [21, 107], einem vorher existierenden Condyloma acuminatum [21, 107] oder der Nichtbeschneidung der Vorhaut [21, 107, 126, 194]. Außerdem waren z. T. Geschlechtskrankheiten, wie Syphilis oder Gonorrhoe, vorhanden [120].

In einer Studie von Japaze et al. über 24 Patientinnen mit VK der Vulva hatten 3 gesicherte Syphilis und 12 hatten 3-10 Jahre vor der Diagnose VK ein histologisch gesichertes Condyloma acuminatum. 6 Patientinnen hatten zusätzlich einen Tumor der Cervix, der Vagina, der Harnblase, Brust oder Lunge. Die Ätiologie von VK der Vulva ist unbekannt. Prädisponierende Faktoren können schlechte Hygiene und die Anwesenheit eines Warzenvirus sein. [105]

Für Patientinnen mit VK der Cervix werden die Rolle von Kondylomen und humanen Papillomaviren (HPV) als ätiologische Faktoren in Erwägung gezogen [210].

Prädisponierende Faktoren für in der Harnblase lokalisierte VK sind Vitamin-A-Mangel, Blasendivertikel und nicht kontrollierte Harntraktinfektionen wie rezidivierende Zystitis und besonders Harnschistosomiasis. Es sind nur wenige Fälle bekannt, die nicht mit Schistosomiasis verbunden waren [98, 159].


44

Humanes Papillomavirus (HPV)

Aufgrund ihres warzigen Aussehens und der Tendenz für lokale Rezidive ohne regionale oder Fernmetastasen wurde erwartet, daß das HPV ein kausaler Faktor von VK ist [12].

In der folgenden Tabelle sind Beispiele für das Auffinden von HPV-DNA in VK unterschiedlicher Lokalisationen aufgeführt.

Tab. 2.7: Nachweis von HPV in VK

Autor Gesamtzahl der untersuchten Läsionen Lokalisation des VK Anzahl der Läsionen mit nachgewiesenem HPV HPV-Typ (Methode zur Entdeckung)
Abramson et al. (1985) 5 Larynx 5 HPV 16 (Southern blot, Hybridisation)
Adler-Storthz et al. (1986) 9 Mundhöhle 3 HPV 2, 6, 16 (DNA-in-situ-Hybridisation)
Blessing et al. (1986) 3 perianal, Penis,
Larynx
3 HPV-Antikörper
(Immun-
peroxidasetechnikrarr
Immunantwort in allen Fällen)
Brandsma et al. (1986) 6 Larynx 6 HPV 16 (Southern und dot blot)
Rando et al. (1986) 1 Vulva 1 HPV 6 (Southern blot)
Crowther et al. (1988) 1 Vulva 1 HPV 6 und 11
Dinh et al. (1988) 1 Vulva 1 HPV 6 (Southern blot)
Jablonska et al. (1988) 1 Penis 1 HPV 6
Greer et al. (1990) 20 Mundhöhle 4 HPV 6 und 16 (in-situ-Hybridisation)
Garven et al. (1991) 1 Bein 1 HPV 11 und 18<20>
Horner et al. (1991) 1 Harnblase 0 in-situ-Hybridisation
Schwartz et al. (1991) 1 anogenital 1 HPV 6 und 11

45

Autor Gesamtzahl der untersuchten Läsionen Lokalisation des VK Anzahl der Läsionen mit nachgewiesenem HPV HPV-Typ (Methode zur Entdeckung)
Valente et al. (1991) 1 Vulva 1 HPV 6 und 11 (in situ Hybridisation)
Young und Min (1991) 10 Mundhöhle 0 in situ Hybridisation
Noel et al. (1993) 1 Bein 1 HPV 1 (in-situ-Hybridisation)
Noel et al. (1993) 1 Fuß 1 HPV 2 (PCR)
Kasperbauer et al. (1993) 20 Larynx 17 HPV DNA (PCR - Universalprimer)
Anderson et al. (1994) 8 Mundhöhle 2 HPV DNA
(Southern blot, Hybridisation) +
H-ras Mutation
(PCR) (bei den gleichen Patienten
gleichzeitig)
Chan et al. (1994) 7 Penis 0 PCR
Fliss et al. (1994) 29 Larynx 13 5x HPV 16 +
HPV 18, 4x HPV 16,
4x HPV 18
(PCR und Southern blot)
Multihaupt et al. (1994) 11 Larynx 0 in-situ-Hybridisation

Bedingt durch Unterschiede in der Probengröße und der Sensitivität der verwendeten molekularbiologischen Techniken ist es schwierig, die "Entdeckungsraten“ für HPV-DNA zwischen den einzelnen Studien zu vergleichen.

Mehr als 60 HPV-Subtypen sind heute im menschlichen Organimus bekannt [91, 197]. Die "anogenitalen Virustypen“ HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33 sind teilweise mit den Läsionen in diesem Gebiet assoziiert. Man unterscheidet 2 Gruppen. HPV 6 und 11 sind mit gutartigen Erkrankungen verbunden. HPV 16, 18, 31, 33 findet man häufiger bei höheren Dysplasiegraden, in-situ-Karzinomen und invasiven Karzinomen. [84, 125]

HPV 2 ist assoziiert mit der Mehrheit der klassischen palmoplantaren Warzen [42]. HPV 1 ist vorwiegend in plantaren Warzen zu finden. Außerdem entwickeln Warzen, die durch HPV 1 hervorgerufen wurden, ein aggressiveres Wachstum als Warzen, die durch andere HPV-Typen verursacht wurden. Deshalb postulieren Noels et al., daß sich in einigen


46

Fällen VK von einem benignen Kondylom in der Anogenitalregion und von Warzen an der Haut der Extremitäten ableiten können. [152]

Die Integration von viraler DNA in die Wirts-DNA könnte eine der notwendigen Bedingungen für die Zelltransformation bei DNA-Viren sein. Es ist vorstellbar, daß strahleninduzierte DNA-Brüche die Integration von viralen Genen in die Wirts-DNA ermöglichen. [2]

Abramson et al. haben demonstriert, daß HPV-DNA-Sequenzen bei Patienten mit VK des Larynx nicht nur in diesen, sondern auch im, bei endoskopischer Untersuchung normal aussehenden, angrenzenden Gewebe vorhanden sind. Es erscheint ihnen deshalb naheliegend, daß die Präsenz von Papillomavirussequenzen allein nicht in der Lage ist, einen Tumor hervorzurufen, aber notwendig ist, bevor die Tumorbildung durch andere Stimuli initiiert werden kann.

Typisch für eine HPV-Infektion ist die Koilozytose. Weiterhin sind mit dem HPV histologische Veränderungen, wie Epithelhyperplasien, anormale Keratinisation und die Präsenz von großen, vielkernigen Zellen assoziiert. Diese Merkmale wurden in allen 5 Fällen identifiziert. [2]

Es kommt aber auch vor, daß in den VK aller Patienten Koilozyten auftraten, aber nicht bei allen HPV-DNA gefunden werden konnte [6].

In 15 von 17 Fällen zeigten die Epithelzellen histologische Merkmale, die generell mit Viren assoziiert sind (Kernlobulation und Hyperchromasien mit perinukleären Vakuolen, runde, vakuolige Zellkerneinschlüsse). Diese Beobachtung läßt die Schlußfolgerung zu, daß möglicherweise davor oder konkurrierend subklinisch eine Infektion mit einem epidermotropischen Virus entweder als Promotor oder als Kokarzinogen bei der Entwicklung eines VK eine Rolle spielt.

Es gibt mehrere Möglichkeiten: Entweder sind virale Komponenten ein normaler Bestandteil der oralen Mikroflora, oder das Virus besiedelt Epithel, das schon durch einen anderen Stimulus maligne transformiert wurde. In diesem Fall würde es keine pathogene Signifikanz haben. Andererseits könnten Viren eine effektive lokale Immunantwort stimulieren. Das relativ indolente Verhalten von VK könnte über so einen Mechanismus erklärt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß das Virus eine Hauptrolle bei der Entwicklung von VK spielt. [61]


47

Bei einer Patientin, die sowohl Condylomata acuminata als auch VK aufwies, hatten beide Läsionen den gleichen HPV 6. HPV 6 kommt in 93% aller Condylomata acuminata vor. Deshalb besteht Grund zu der Annahme, daß HPV 6 die Entwicklung VK induzieren kann. Die Kofaktoren, die dabei eine Rolle spielen, sind unbekannt. [55]

Nicht immer können HPV gefunden werden (s. Tab. 2.7)

Es ist allerdings möglich, daß die verwendeten Methoden nicht sensibel genug sind oder in diesen Fällen andere HPV-Typen bzw. noch unbekannte Spezies vorhanden waren.

In der Studie von Fliss et al. wurde der Zusammenhang zwischen Tumorgröße und dem Auffinden von HPV-DNA untersucht. Dabei wurde eine grenzwertige Signifikanz ermittelt. [73]

HPV ist nicht allein für die onkogenen Transformationen von benignen Läsionen verantwortlich. Die synergistische Aktion mit anderen karzinogenen Risikofaktoren spielt in der Pathogenese der VK eine wichtige Rolle. [151]

ras-Onkogene

Ein weiterer ätiologischer Faktor bei der Entstehung von VK könnte die Mutation der ras-Onkogene sein.

Die ras-Familie der Onkogene besteht aus den H-ras-, K-ras- und N-ras-Genen. Sie wurde in einer Vielzahl von Tumortypen aktiviert gefunden, insgesamt mit einer Prävalenz von 10-15%.

Die ras-Gene verschlüsseln das Plasmaprotein p21, das Guanosin-Tri- und -Diphosphate bindet. Wenn p21 in der guanosintriphosphatgebundenen Form vorliegt, spielt es eine Rolle als Signal-Transduktionsprotein und überträgt mitogene Signale in die intrazelluläre Umgebung durch direkte Interaktion mit intrazellulären Effektorproteinen. Weil das p21 über intrinsische Guanosintriphosphataktivität verfügt, ist der "angeschaltete“ Zustand des Moleküls kurzlebig und wird in seine inaktive guanosindiphosphatgebundene Form umgewandelt. Das ras-Gen wird durch Punktmutationen an Codon 12 oder 61 aktiviert. Das resultierende Proteinprodukt des mutierten Gens hat reduzierte Guanosin-Triphosphat-Aktivität, und das p21-Protein scheint in der guanosintriphosphatgebundenen Aktivität zu verbleiben.


48

Daraus ergibt sich ein fortdauernder mitogener Stimulus, der Zellproliferation hervorruft und zum transformierten Phänotyp beiträgt.

Das Vorhandensein eines mutierten ras-Gens macht aber die Entwicklung zum Krebs nicht zwangsläufig.

Es scheint so, als ob das ras-Genprodukt nur einer von vielen Regulatoren auf das Zellwachstum ist und seine Aktivierung nur einen Schritt von vielen in der Karzinogenese bildet. [12]

Der Umstand, daß in den beiden VK, die eine H-ras-Mutation aufwiesen, auch HPV-DNA zu finden war, unterstützt die Hypothese, daß es sich dabei um zwei Faktoren von vielen bei der Entstehung von VK handelt [12].

2.9. Assoziation von VK mit anderen Läsionen

VK sind sehr oft mit anderen Läsionen assoziiert, wobei vor allem die Leukoplakie [3, 34, 45, 77, 89, 110, 120, 135, 218], die verruköse Hyperplasie [77, 196, 198], das gleichzeitige oder zeitlich versetzte Auftreten von anderen Karzinomen [34, 89, 105, 110, 120, 196, 198, 216] und verruköse Karzinome an anderen Stellen im Mund [89, 112, 120, 198, 216, 218] zu nennen sind.

Verruköse Karzinome erscheinen klinisch als Leukoplakie und können sich auch als Leukoplakie entwickeln, bevor sie zum normalen exophytischen Wachstum übergehen [110]. Oft entstehen VK auf dem Boden einer Leukoplakie. Diese kann diffus oder fokal im Tumor auftreten. [21]

Slootweg hat die häufige Assoziation von VK mit anderen Läsionen als Ausdruck einer umfassenden prämalignen Änderung des gesamten oralen Epithels interpretiert. Er stellte in einer Analyse von 27 Patienten mit VK und verrukösen Hyperplasien fest, daß in 48% der Fälle separate oder assoziierte mukosale Erkrankungen auftraten. [198]

Medina et al. berichten in einer Studie, daß VK in 20% der Fälle Foci von weniger differenzierten PEK aufwiesen. In diesen Fällen handelte es sich aber um Hybridtumoren. Wenn man sich strikt an die von Ackerman angegebenen Kriterien hält, sollten diese als invasive und nicht als verruköse Karzinome klassifiziert werden [133]. Hybridtumoren zeigen eine höhere Rezidivrate als VK [58]. Winzige Herde von einem infiltrierenden Tumor waren in


49

23% der Fälle von VK des Penis vorhanden [108]. (s. 2.5.4)

Es sind auch Fälle bekannt, die in ihrer Entwicklung mehrere Stadien in ihrer Malignität aufweisen, so z.B. ein Fall, der nacheinander folgende Bilder aufwies: klinische Leukoplakie, verruköse Hyperplasie, VK, papilläres PEK, VK, gut differenziertes PEK [109].

Weiterhin ist in bis zu 37,5 % der Fälle eine Candida-Infektion festgestellt worden [212].

In einem Fall war ein VK der Haut des Oberschenkels mit einem Syringadenom papilliferum assoziiert [44]; ein weiterer Bericht liegt über ein VK vor, das zentral in einem Lichen ruber hypertrophicus am Unterschenkel diagnostiziert wurde [182].

Am Penis wurde ein VK in einem Lichen sclerosus et atrophicus gefunden [221].

Ein Fall ist bekannt, bei dem ein VK in einer odontogenen Zyste gefunden wurde. Es ist möglich, daß das VK hier ein Teil der ursprünglichen Zyste war, da der Wandaufbau der Zyste dem des Tumors sehr ähnlich war [64]. Ein weiterer Fallbericht über eine odontogene Keratozyste, die gleichzeitig ein VK und ein PEK enthielt, ist vorhanden [11].

50% der Patienten mit VK der Vulva hatten durch Biopsie gesicherte Condylomata acuminata 3 bis 10 Jahre vor der Diagnose [105].

Bei einer Patientin traten Condylomata acuminata, VK und ein invasives Karzinom der Vulva assoziiert mit einem invasiven Karzinom der Cervix und Condylomata acuminata der Vagina auf. Das spricht dafür, daß unterschiedliche Typen des HPV mit dem gleichzeitigen Auftreten multipler primärer Läsionen im unteren weiblichen Genitaltrakt in Verbindung zu bringen sind. [55]

In einem Fall eines VK der Fußsohle entwickelte sich dieses in einer Hyperkeratose [177].

Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die Assoziation von VK mit anderen Läsionen.


50

Tab. 2.8: Assoziation von VK mit anderen Läsionen

Autor Anzahl der Pat. mit VK Anzahl der mit epithelialen Dysplasien assoziierten Läsionen Anzahl der mit Leukoplakien assoziierten Läsionen Anzahl von Pat. mit zusätzlich anderen Karzinomen Anzahl von Pat. mit multipel auftretenden VK
Ackerman
(1948)
18   7 (39%)    
Goethals
(1963)
55   32 (58,2%) 9 (24%) PEK
päter entwickelt
17 (31%) später
Kraus und
Perez-Mesa (1966)
77   17 8 (zu anderen
Zeiten schlecht
differenzierte PEK)
3
Cooke (1969) 29   häufig    
Fonts et al. (1969) 9 fast alle einige    
van Nostrand
und Olofsson
(1972)
10     2 (1 infiltrierendes PEK, 1 bronchogenes PEK)  
Burns et al.
(1980)
37   14 (38%) 11 (30%) PEK
er Mundhöhle, 4
andere Tm.
 
Shear und
Pindborg
(1980)
  66%   10%  
Japaze et al.
(1982)
24     6  
Kao et al. (1982) 46       1
Slootweg und
üller (1983)
16 2 Assoziation
it verruköser Hyperplasie 3x
1 PEK an anderer
Stelle in der
undhöhle,
4 PEK waren mit
VK assoziiert
1
Medina et al. (1984) 104   25 (24%) 38% der Patienten - zweiter Pr.tm. (hauptsächlich im oberen aerodigestiven Trakt)  
Kamath et al. (1989) 37   6 1  
Vidyasagar et al. (1992) 107   13%   14%


51

2.10. Therapiemöglichkeiten und ihre Prognose

Grundsätzlich kommen folgende Therapieformen in Frage: "klassische“ chirurgische Exzision mit dem Skalpell, Laserchirurgie, photodynamische Therapie, Kryochirurgie, Chemochirurgie, Immuntherapie, Retinoidtherapie, Chemotherapie durch orale, intraläsionale oder Iontophorese-Methoden, Bestrahlung [191].

Die Prognose von VK ist gut bei der richtigen Therapie.

Patienten mit verrukösen Karzinomen sterben häufiger an anderen Krankheiten als an ausgedehnten lokalen Rezidiven oder Fernmetastasen [5].

Der Wahl der Therapie kommt insofern eine große Bedeutung zu, als der Tumor, bedingt durch sein meist langsames Wachstum, kein schnelles Eingreifen erfordert, jedoch iatrogen zur Verwilderung gebracht werden kann [85].

Es ist sehr schwierig, die Studien hinsichtlich der besten Prognose auszuwerten, weil nicht in allen Studien auf eine Spezifizierung nach der TNM-Klassifikation geachtet wurde. Außerdem wird an den unterschiedlichen Kliniken ein unterschiedlich radikales Herangehen in Abhängigkeit von der Klassifikation praktiziert, was die Ergebnisse entscheidend beeinflußt. Stammen die Autoren vom gleichen Institut, werden häufig schon berichtete Fälle in neuen Studien nochmals ausgewertet. Weiterhin ist die Beobachtungszeit nach erfolgter Therapie sehr unterschiedlich.

Deswegen wird die folgende Tabelle nur auf das Ereignis "Rezidiv nach Initialtherapie“ hin ausgerichtet, um an der Rezidivrate den Behandlungserfolg zu erkennen. Es sind hier nur Studien aufgeführt, die über eigene Patienten berichten. Studien, die Literatur auswerten, wurden nicht mit einbezogen, um Mehrfachnennungen der Fälle und somit verzerrte Resultate zu vermeiden.

Es ergibt sich weiterhin das Problem, daß sich die Mißerfolge nach Bestrahlung auch häufig auf andere Weise als durch Rezidivierung äußern. Diese sind deshalb in einer gesonderten Tabelle unter 2.10.2 dargestellt.


52

Tab. 2.9: Therapie der Initialläsion - Anzahl der Rezidive (Literaturauswertung)

Autor Gesamtzahl und Lokalisation Therapie der Initialläsion Anzahl der Initialläsionen Anzahl der Rezidive Rezidivrate [%]
Ackerman (1948) 31x Mundhöhle Bestrahlung
lokale Exzision
Radikalchirurgie
14
10
11
8
3
0
57,1
30
0
Goethals (1963)
5x Mundhöhle
Elektrochirurgie
Elektrochirurgie + Bestrahlung
Lokalexzision
Lokalexzision + Neck dissection
Bestrahlung
28
9
7
10
1
9
6
1
0
1
32,1
66,7
14,3
0
100
Kraus und Perez-
Mesa (1966)
05x Mundhöhle,
Larynx, Nase,
Genitalien
Lokalexzision
Exzision und Neck dissection
Bestrahlung
69

19
17
}9
11
10,1
64,7
Perez et al.
(1966)
7x Mundhöhle
chirurgische Exzision
Bestrahlung
9
8
k. A.
7
87,5
Minielly et al.
(1967)
x Ösophagus
chirurgisch
Bestrahlung
3
2
} 4 †
1 Pat.
k.A.
0
Cooke (1969)
9x Mundhöhle
lokale Exzision
Radikale Exzision mit Entfernung der zervikalen LK
nur Biopsie
21

2
Nur 9 Patienten wurden kontaktiert. Diese hatten kein Rezidiv.  
Fonts et al.
(1969)
x Mundhöhle
Bestrahlung 4 1 (+ 1 a.T.) 25
Sonck (1970)
1x Vulva
Podophyllin und Elektrochirurgie 1 1 100
Shafer (1972)
1x Mundhöhle
k. A.      
Van Nostrand
(1972)
10x Larynx
chirurgische Exzision
Bestrahlung
7
3
0
0 (+ 1 a.T.)
0
33,3
Demian et al.
(1973)
5 (11x Mundhöhle, 3x Larynx,
1x Cervix uteri)
chirurgische Exzision
Bestrahlung
12
3
6
3
50
100

53

Autor Gesamtzahl und Lokalisation Therapie der Initialläsion Anzahl der Initialläsionen Anzahl der Rezidive Rezidivrate [%]
Elliott et al.
(1973)
33
nach chirurgischer Exzision in 1/3 der
älle Ein- oder Mehrfachrezidive,
Bestrahlung erwies sich auch in hohen
Dosen als ineffektiv
k.A. k.A. k.A.
Fisher (1975)
31x Larynx
keine genauen Angaben k.A. k.A. k.A.
Brownstein
(1976)
8x Haut
keine genauen Angaben k.A. k.A. k.A.
Burns et al.
(1976)
18x Larynx
partielle Laryngektomie
totale Laryngektomie
Bestrahlung
Bestrahlung + Chirurgie
6
2
8
2
0
0
0
0
0
0
12,5
0
Schwade (1976)
1 (7x Mundhöhle,
1x Tränengang,
1x Sinus pyriformis,
1x Larynx, 1x
perianal)
chirurgische Exzision
Bestrahlung
5
6
3
1
60
16,7
Burns et al.
(1980)
7x Mundhöhle
chirurgische Exzision
Bestrahlung
Kombination Chirurgie + Bestrahlung
7
11
19
0
5 †durch
VK
2 †durch
VK
0 45,5 10,1
Myers et al.
(1980)
7x Larynx
Hemilaryngektomie 7 0 0
Klima et al.
(1980)
5x Haut
Fuß, Bein, 2x
esäß, Penis)
keine genauen Angaben      
McGoy und
Waldron (1981)
9x Mundhöhle
keine genauen Angaben      
Japaze et al.
(1982)
24x Vulva
Vulvektomie
radikale Vulvektomie mit bilateraler LK-
Ausräumung
radikale Vulvektomie mit bilateraler LK-
Ausräumung und nachfolgender Bestrah-
lung
6
12
2
2
33,3
16,7
100

54

Autor Gesamtzahl und Lokalisation Therapie der Initialläsion Anzahl der Initialläsionen Anzahl der Rezidive Rezidivrate [%]
Kao et al. (1982)
46x Haut
Chirurgie
Bestrahlung
43
3
}5<21>  
Lowe und McKee
(1983)
7x Penis
partielle oder totale Amputation
Amputation + Bestrahlung
6
1
1
1
16,7
100
Medina et al.
(1984)
04x Mundhöhle
chirurgische Exzision
Exzision + part. Mandibulektomie
Exzision + part. Mandibulektomie + Neck
dissection
regionale LK-Ausräumung insgesamt bei
18 Patienten, k. A., bei welchen Patienten) Bestrahlung
60
21
9
12
}16
7
17,8
58,3
Eisenberg et al.
(1985)
7x Mundhöhle
konservative chirurgische Exzision 17 3 17,8
Johnson et al.
(1985)
13x Penis
partielle Penektomie
totale Penektomie
Beschneidung
9
3
1
0
0
0
0
0
0
Tornes et al.
(1985)
6x Mundhöhle
Chirurgie Bestrahlung Bleomycin 11
4
1
3
0
1
27,3
0
100
Hamlyn et al.
(1986)
6x Larynx
totale Laryngektomie
lokale Exzision
Bestrahlung
1
1
4
0
1
1
0
100
25
Lundgreen et al.
(1986)
44x Larynx
chirurgische Exzision
Bestrahlung
16
28
0 (4† ohne Rezidiv)
16
0
57,1
Edström et al.
(1987)
6x Larynx
Bestrahlung 6 1
(2x Metastasen)
16,7
Rajendran
(1988)
chirurgische Therapie
Bestrahlung
    6,12
69,23
Nair et al. (1988)
2x Mundhöhle
Bestrahlung 52 19 63,5
Kamath et al.
(1989)
7x Mundhöhle
chirurgische Exzision
Bestrahlung
Chirurgie + Bestrahlung
4 Patienten beendeten Therapie früher
und sind nicht mehr erschienen)
20
7
6
1
3
0
55
42,9
0

55

Autor Gesamtzahl und Lokalisation Therapie der Initialläsion Anzahl der Initialläsionen Anzahl der Rezidive Rezidivrate [%]
Milford und
O’Flynn (1990)
8x Larynx
endoskopische Laserexzision
Bestrahlung
1
7
0
4
0
57,1
Rink (1991)
2x Mundhöhle
radikalchirurgische Tumorentfernung 32 7 21,9
Vidyasagar et al.
(1992)
07x Mundhöhle
Bestrahlung 107 33 (+19x Tm.-Persistenz 47,7
Hagen et al.
(1993)
12x Larynx
chirurgisch
- CO 2-Laser
- Laryngofissure + Chordektomie
- totale Laryngektomie
Bestrahlung
10
4x T1
1x T1, 2x
T2
3x T3
2
1x T1, 1x
T2
3
2x T1
1x T2

(1x T2†
nach
a. T.)
30
0
Fliss et al. (1994)
22x Larynx
chirurgische Exzision
- Hemilaryngektomie
- totale Laryngektomie
Bestrahlung
6
5
1
16
0
0
0
6
0
37,5
Seixas et al.
(1994)
32x Penis
chirurgisch
- Umschneidung
- partielle Amputation
- totale Amputation
(17 Lymphadenektomien )
(neoadjuvante Chemotherapie vor
Operation (Op))
Bestrahlung
31
3
24
4
6
1
0
0
0
0
0
0
0
O`Sullivan et al.
(1995)
48x Larynx
partielle Laryngektomie
totale Laryngektomie
Bestrahlung
2
3
43
0
0
18
0
0
41,9
Tharp und Shid-
nia (1995)
x Mundhöhle,
1x Epiglottis
Bestrahlung 7 2 28,6

2.10.1. Chirurgie

Als chirurgische Möglichkeiten stehen die lokale Exzision des Tumors mit dem Skalpell, die Laserchirurgie, die Elektrokoagulation, die Kryochirurgie und die Chemochirurgie zur Verfügung.


56

Mohs hat zwei chemochirurgische Vorgehensweisen entwickelt, die "Frisch-Gewebe-Technik“ und die "Fixiertes-Gewebe-Technik“.

Frisch-Gewebe-Technik: Sie ist die Methode der Wahl für relativ wenig vaskularisierte, nicht den Knochen involvierende VK. Unter Lokalanästhesie kann die ganze Läsion untertassenförmig exzidiert werden, und die Teile können vermessen und so geschnitten werden, daß die gesamte Unterfläche des Tumors mikroskopisch untersucht werden kann. Das ist von besonderem Interesse, weil VK unvorhersehbar gewachsen sein können, einschließlich der perineuralen Invasion [53]. Vorteile der Frisch-Gewebe-Technik sind die Geschwindigkeit der Entfernung, der geringe Schmerz und die mikroskopische Kontrolle der totalen Exstirpation. [142, 143]

Fixiertes-Gewebe-Technik: Sie wird bevorzugt, wenn der Tumor besonders groß ist oder den Knochen oder Schwellgewebe angreift. Dichlorazetatsäure wird auf den Tumor und die umgebende Haut appliziert, um die Penetration des Fixierers zu erleichtern. Danach wird der Fixator Zinnchlorid unter Verschluß für 24 Stunden appliziert. Das fixierte Gewebe kann dann in einem blutlosen Feld ohne Anästhesie entfernt werden, ohne durch lebendes Gewebe zu schneiden. Die Stücke werden dann vermessen, geschnitten, eingefärbt und unter dem Mikroskop betrachtet.

Mit einem Gefriermikrotom werden dann horizontale Gefrierschnitte angefertigt, und die unbeschädigte Basis und Grenze können unter dem Mikroskop betrachtet werden. Dieser Prozeß wird schrittweise fortgesetzt, bis die unbeschädigte Grenze tumorfrei ist. Neoplasmen, die in den Knochen oder Schwellgewebe eingedrungen sind, können so sicher konservativ exzidiert werden, und radikale Amputationen können vermieden werden. [142, 143]


58

Tab. 2.10: Ergebnisse der Therapie von VK mittels Mohs’ Chemochirurgietechnik

Autor Anzahl und Lokalisation Chemochirurgie als Initialtherapie Chemochirurgie als Rezidivtherapie Anzahl der Rezidive nach Chemochirurgie
Swanson und Taylor (1980) 2x Fußsohle nein ja 0
Padilla et al. (1984) 1x Fußsohle nein ja 0
Mohs und Sahl (1979) 1x Gesäß
1x Fuß
nein
nein
ja
ja
0
0
Weber et al. (1987) 1x Penis nein ja 0

Die hier aufgeführten Fälle sind zwar nicht sehr zahlreich. Man kann jedoch deutlich erkennen, daß kein Mißerfolg zu verzeichnen war, trotzdem die Chemochirurgie in allen Fällen als Rezidivtherapie angewandt wurde.

2.10.2. Strahlentherapie

"Röntgenstrahlung kann lebende Zellen ... zerstören... Dabei ist aber hochdifferenziertes, teilungsbereites Gewebe empfindlicher als nicht teilungsbereites Gewebe... Je unreifer eine Geschwulst ist, desto besser sprechen ihre Zellen auf Bestrahlung an.“ [192]

Immer wieder wird hervorgehoben, daß die Bestrahlungstherapie von VK wegen der Gefahr einer anaplastischen Transformation unterbleiben sollte. Deshalb wurde in der Literatur gezielt nach solchen Fällen geforscht. Diese sind in der folgenden Tabelle der Gesamtzahl der Mißerfolge nach Bestrahlung gegenübergestellt worden.


59

Tab. 2.11: Ergebnisse in der Literatur nach Bestrahlung

Autor Gesamtzahl der bestrahl-ten Pat. Lokalisation der VK Anzahl der Mißerfolge nach Bestrahlung <22> Anzahl der Patienten mit a. T. Durch- schnittsintervall nach Bestrahlung (Monate) bis zur a. T. Mißerfolgs-rate [%]
Ackerman
(1948)
14 Mundhöhle 8 0 0 57,1
Kraus und
Perez-Mesa
(1966)
17 Mundhöhle,
Larynx,
Genitalien,
Nase
17 4 k. A. 100
Perez et al.
(1966)
8 Mundhöhle 7 3<23> 7,5 87,5
Fonts et al.<24>(1969) 10(4) Mundhöhle 5 (1) 3 (1) 8 (1,5) 25
Proffitt et al.
(1970)
1 Mundhöhle 1 1<25> 5,5 100
Gallousis (1972) 1 Vulva 1 1 8 100
Van Nostrand und
Olofsson
(1972)
3 Larynx 1 1 5 33,3
Cardo und
Stratigois<26>. (1973)
1 Mundhöhle 1 1 2 100
Demian et al.
(1973)
3 2x Mund-
höhle, 1x
Cervix uteri
3 0 0 100

60

Autor Gesamtzahl der bestrahlten Pat. Lokalisation der VK Anzahl der Mißerfolge nach Bestrahlung<27> Anzahl der Patienten mit a. T. Durch- schnittsintervall nach Bestrahlung (Monate) bis zur a. T. Mißerfolgs-rate [%]
Biller und
Bergmann
(1975)
4 Larynx 2 1<28> 5 50
Schwade et
al. (1976)
6 k. A. 1 0 0 16,7
Burns et al.
(1976)
10 Larynx 2 1 <29> 5 20
Burns et al.
(1980)
30 Mundhöhle 5† 0 0 16.7
Stehman et al.
1980
1 Vulva 1 1<30> 1 100
Väyrynen et
al. (1981)
1 Vulva 1 1<31> 1 100
McDonald et
al. (1982)
53 Mundhöhle 26 0 0 49,1
Medina et al.
(1984)
12 Mundhöhle 7 0 0 58,3
Smith et al.
(1985)
1 Larynx 1 1 6 100
Boileau et al.
(1986)
1 (nur palliativ) Harnblase 1 0<32> 0 100

61

Autor Gesamtzahl der bestrahlten Pat. Lokalisation der VK Anzahl der Mißerfolge nach Bestrahlung<33> Anzahl der Patienten mit a. T. Durch- schnittsintervall nach Bestrahlung (Monate) bis zur a. T. Mißerfolgs-rate [%]
Hamlyn et al.
(1986)
4 Larynx 1 0 0 25
Lundgren et
al.<34> (1986)
28 Larynx 16 1 5 57,1
Edström et al.
(1987)
6 Larynx 2 2 18 33,3
Andersen und
Sorensen
(1988)
13 weiblicher
Geschlechtstrakt
10 0 0 76,9
Nair et al.
(1988)
52 Mundhöhle 19 0 0 36,5
Milford und
O’Flynn
(1990)
7 Larynx 4 0 0 57,1
Vidyasagar
et al. (1992)
107 Mundhöhle 51 0 0 47,7
Hagen (1993) 2 Larynx 1 1 1,5 50
Fliss et al. (1994) 16 Larynx 6 0 0 37,5
Fukunaga et
al. (1994)
1 Penis 1 1 24 100
Seixas et al.
(1994)
1 Penis 1 0 0 100
Umbebayashi
et al. (1994)
5 Mundhöhle 2 0 0 40
O`Sullivan et
al. (1995)
43 Larynx 18 0 0 41,9
Tharp und
Shidina
(1995)
7 Mundhöhle,
Larynx
2 0 0 28,6


62

12 histologisch bestätigte anaplastische Transformationen nach Bestrahlung wurden dokumentiert (4 x Mundhöhle, 1 x Nase, 5 x Larynx, 1 x Penis, 1 x Vulva) [60, 77, 80, 82, 94, 120, 200, 216].

Schwade et al. schätzen die Häufigkeit der anaplastischen Transformation auf 10,7%. Dies hat sich lt. Tabelle nicht bestätigt.

Es wird ersichtlich, daß die Mißerfolgsquote nach Bestrahlung weit größer ist, als es die Rezidivrate in Tab. 2.9 erkennen ließ.

Photodynamische Therapie

Diese Therapie umfaßt die Verwendung von lichtempfindlichen Medikamenten zur selektiven Identifizierung und Zerstörung erkrankter Zellen. Die Medikamente werden stärker in malignen als in normalen Geweben akkumuliert und gespeichert. Sie bleiben inaktiv, bis sie Licht einer bestimmten Wellenlänge ausgesetzt werden. Das Licht wird von einem Laser ausgesendet und über eine speziell modifizierte Fiberoptik geleitet. Daraus resultiert eine photochemische Reaktion, die zur Bildung von Sauerstoffradikalen führt, welche die erkrankten Zellen zerstören, ohne das normale umgebende Bindegewebe zu beeinflussen. [23]

2.10.3. Chemotherapie

"Zytostatika greifen an verschiedenen Phasen des Zellzyklus an... Höher differenzierte Geschwülste sprechen auf eine zytostatische Behandlung besser an.“ [192]

Tumorzellen unterscheiden sich von normalen Körperzellen im wesentlichen nur durch ihr ungehemmtes Wachstum. Daher ist eine spezifische Elimination dieser Zellen bisher noch nicht möglich.

Zytostatika hemmen das Zellwachstum unselektiv. Erst durch eine hohe Teilungsrate der Tumorzellen wird eine relative Selektivität auf das Tumorgewebe erreicht. Normales Gewebe mit hohem Zellumsatz (sogenanntes Wechselgewebe) wird ebenfalls geschädigt.

In jedem Gewebe können proliferierende Zellen (Wachstumsfraktion) von nicht proliferierenden unterschieden werden. "Zytostatika wirken nur gegen ... die Wachstumsfraktion. Je kleiner der Tumor und/oder je schneller das Tumorwachstum, desto größer ist die Wachs -


63

tumsfraktion und damit der Anteil der gegen Zytostatika sensiblen Tumorzellen.“ [113]

Bei der Therapie von VK wurden folgende Zytostatika eingesetzt:

Antibiotika

Die zur Chemotherapie eingesetzten Antibiotika "lagern sich zwischen die Basenpaare der doppelsträngigen DNS (interkalierende Wirkung) und verhindern dadurch die Chromosomenteilung“. [65]

Bleomycin [175, 180]

Bleomycin wird vom Streptomyces verticillus isoliert. Es wird als Chemotherapeutikum zur systemischen Therapie einiger Neoplasmen eingesetzt. Hauptvorteil sind die geringen Nebenwirkungen. Diese sind von Dosis (meist erst nach 400 mg Totaldosis) und Therapiedauer abhängig. [31]

"Bleomycin lagert sich an DNS an und führt konsekutiv zu DNS-Einzelstrang- und Doppelstrangbrüchen. Die Hauptaktivität entwickelt es in der Mitose und der G2-Phase.“ [65] Lokale Nebenwirkungen sind Schmerzen, Juckreiz und punktförmige Blutungen [31].

Der systemische Einsatz dieses Medikaments ruft ernsthafte Komplikationen wie Lungenfibrose und Blutungen hervor. Diese Nebeneffekte können bei topischem Gebrauch fast ausgeschlossen werden. [175]

Die Penetration von Bleomycin in tiefere Gewebe ist schlecht. Topische Bleomycingabe ist deshalb nur effektiv bei kleinen oberflächlichen Läsionen. [ 206]

Antimetabolite

Methotrexat

Methotrexat (Folsäureantagonist) hemmt "über eine Beeinflussung der Dihydrofolatreduktase die DNS-Synthese in der S-phase“. "Durch die Gabe seines Antagonisten (des Citrovorumfaktors“ (= Tetrahydrofolsäure), "z.B. Leucovorin) wird seine Wirkung sofort aufgehoben.“ [65, 190]

5-Fluorouracil

Das 5-Fluorouracil inhibiert zyklusspezifisch die RNS- und DNS-Synthese. [65]


64

Podophyllin

Behandlung mit Podophyllin ruft ein Verbleiben der Zellen in der Metaphase für einige Tage bis eine Woche mit bizarren Keratinozytenformen hervor, so daß man den Tumor als konventionelles PEK interpretieren könnte. Deshalb muß man über eine derartige vorangegangene Therapie unterrichtet sein. [46, 129, 188]

2.10.4. Immuntherapie

Die Erfolgsquoten beim Einsatz von immunologisch wirkenden Substanzen sind zu gering und mit sehr hohen Nebenwirkungen verbunden.. Deshalb bleibt die Immuntherapie heute "den sogenannten Problemfällen,... vorbehalten. Sie sollte wegen der unerwünschten und oft nur schwer zu beherrschenden Nebenwirkungen vorwiegend bzw. ausschließlich in Tumorkliniken mit gut funktionierenden Intensivabteilungen und hier nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden.“ [65]

Zytokine

Interferon

"Interferone wirken nicht direkt auf Viren, sondern induzieren in der Wirtszelle eine spezifische RNS- und Proteinsynthese mit antiviralem und immunmodulatorischem Effekt.“ [111]


Fußnoten:
<1> 20 der Fälle (20%) waren aber keine VK, sondern Hybridtumoren.
<2> Über 8 Patienten, die in diese Studie einbezogen worden sind, berichteten auch schon Lundgreen et al. (1986).
<3> Bei 3 Patienten (23%) handelte es sich um Hybridtumoren.
<4> Allgemein wird angenommen, daß es sich bei den von Friedell und Rosenthal berichteten Karzinomen um VK handelt. Im Artikel sind allerdings keine genauen histopathologischen Beschreibungen vorhanden. Deswegen werden diese Fälle nicht in die Auswertung einbezogen.
<5> In diesen zwei Fällen sind die Metastasen vier Monate nach der Primärbehandlung (s. [4]) zeitgleich mit dem Auftreten von Rezidiven beobachtet worden.
<6> Die erste Diagnose lautete: Condyloma acuminatum giganteum nach Buschke-Löwenstein mit podophyllininduzierten Veränderungen. Gleichzeitig wurde zugegeben, daß es unmöglich sei, ein PEK auszuschließen. Fünf Jahre später, nach einigen Behandlungen der Läsion durch Elektrochirurgie, Kürettage, Bestrahlung und topische Medikamente, wurde ein PEK diagnostiziert, von dem regionale LK-Metastasen vorhanden waren. Es handelt sich also nicht um Metastasen eines VK.
<7> Neun Monate nach Exzision des Primärtumors am Penis (VK) starb der Patient. Bei der Autopsie wurde in der rechten Lungenhälfte ein großer Tumor (Tm.) mit umfangreichen Metastasen gefunden, für den die Diagnose "bronchogenes Karzinom, schlecht differenziert, epithelialer Zelltyp“ gestellt wurde. Es wurde kein Rezidiv des penilen Tumors festgestellt und die inguinalen LK waren nicht vergrößert. Es handelte sich also nicht um Metastasen des VK.
<8> Nach Bestrahlungstherapie fand bei vier Patienten mit VK der Mundhöhle eine anaplastische Transformation (a. T.) statt. In diesen vier Fällen wurden Metastasen festgestellt, die ebenfalls die Merkmale eines anaplastischen PEK aufwiesen. Deshalb werden diese Metastasen nicht als Metastasen der VK gewertet.
<9> Bei der Autopsie wurde die Diagnose "Carcinoma vulvae gr. I cum metastasibus lobi inferioris pulmonis sinistri“ gestellt. Es könnte sich hierbei um ein VK handeln.
<10> Es handelte sich hierbei um weitverbreitete Metastasen, die durch a. T. nach Bestrahlung hervorgerufen wurden.
<11> In beiden Fällen wird nur ein gut differenziertes PEK beschrieben.
<12> Es wurden keine Untersuchungen der Metastasen durchgeführt und keine Biopsien entnommen. Mehrere LK in beiden Lungen zeigten ein rapides Wachstum innerhalb eines Monats nach palliativer Bestrahlung. Das spricht für eine anaplastische Transformation.
<13> Die Autoren verwenden die Bezeichnung "Carcinoma cuniculatum“. Laut histologischem Befund handelt es sich aber um ein schlecht differenziertes PEK und auch die Metastasen wurden als mäßig differenziertes PEK beschrieben. Es kann also nicht von einem VK gesprochen werden.
<14> Der LK vergrößerte sich nach chirurgischer Rezidivtherapie. Durch Lymphographie wurden LK-Metastasen in der linken Beckenregion festgestellt. Bestrahlung erbrachte keinen Effekt auf den Tm.. Die Biopsie ergab ein anaplastisches Karzinom.
<15> Die Metastasen stammen von einem gut differenzierten PEK, das sich aus einem VK entwickelt hat.
<16> Trotz klinisch auffälliger LK fand keine histologische Untersuchung statt.
<17> Es handelt sich hier um die bereits 1987 von Schradert al. beschriebenen Fälle.
<18> Das verruköse Wachstumsmuster wurde in den LK nur in 3 Fällen beibehalten. 1 Fall zeigte ein PEK Gr. I, 1 Fall PEK Gr. II. Außerdem konnte man in 6 von den 31 Fällen von einem Hybridtumor sprechen. Der Fall, bei dem während der Laryngektomie Metastasen festgestellt wurden, gehört in diese Rubrik, so daß insgesamt nur in 4 Fällen Metastasen von VK vorlagen.
<19> Es ergibt sich die Frage, ob es sich bei so invasivem Wachstum wirklich um ein VK handelt.
<20> Dies ist eine sehr ungewöhnliche Kombination. Das Vorhandensein von HPV-11-DNA ist ein Hinweis auf die Beziehung zu kondylomatösen Läsionen, aber auch ein Beispiel für das maligne Potential dieser Untergruppe, besonders in Kombination mit HPV 18, dessen malignes Potential gesichert ist.
<21> Nur 26 Patienten wurden nach Initialtherapie weiter beobachtet.
<22> Rezidive, Nichtansprechen, anaplastische Transformation
<23> Die Berichte von Perez et al. und Kraus und Perez-Mesa überlappen teilweise. Die 3 Fälle der anaplastischen Transformation, über die Perez et al. berichten, stellen 3 der 4 Fälle, die von Kraus und Perez-Mesa beschrieben wurden, dar.
<24> 6 von den 10 Fällen von VK, über die Fonts et al. berichteten, waren keine VK nach den Kriterien von Ackerman, sondern histologisch gut differenzierte Plattenepithelkarzinome, die ein verruköses klinisches Erscheinungsbild aufwiesen. Die in Klammern stehenden Fälle sind die Angaben für VK.
<25> Retrospektiv ist dies kein VK nach den diagnostischen Kriterien von Ackerman. Die Transformation in ein gut differenziertes PEK vollzog sich schon vor der Bestrahlungstherapie [96].
<26> Retrospektiv ist dies kein VK nach den diagnostischen Kriterien von Ackerman, denn es wurden u.a. viele Mitosen, eine durchbrochene Basalmembran und eine Invasion in die Submukosa beschrieben
<27> Rezidive, Nichtansprechen, anaplastische Transformation
<28> Es handelt sich hierbei um den von van Nostrand und Olofsson beschriebenen Fall.
<29> Es handelt sich hierbei um den von van Nostrand und Olofsson beschriebenen Fall.
<30> Innerhalb eines Monats nach palliativer Bestrahlungstherapie entwickelten sich viele LK-Metastasen in beiden Lungen. Es wurde keine histologische Untersuchung durchgeführt. Es liegt aber der Verdacht einer a. T. nahe.
<31> Es ist nicht sicher, ob die anaplastische Transformation durch die Bestrahlungstherapie hervorgerufen wurde, weil der LK sich schon davor rapide vergrößerte.
<32> Bei der Autopsie wurden neben dem VK auch zwei Kluster eines gut differenzierten PEK gefunden. Vor der Bestrahlung wurde nur ein VK diagnostiziert. Es ist nicht anzunehmen, daß es sich hierbei um eine a.T. handelt (wegen der guten Differenzierung), sondern wahrscheinlicher, daß beide Tumoren in der Orginalläsion koexistierten (Hybridtm.) und in der Biopsie keine Anteile des PEK vorhanden waren.
<33> Rezidive, Nichtansprechen, anaplastische Transformation
<34> Es muß beachtet werden, daß Lundgren et al. und Van Nostrand und Olofsson vom gleichen Institut stammen. Die Studie von Lundgreen et al. ist die aktuellste. Deshalb dürfen die beiden anderen bei einer umfassenden Untersuchung der Inzidenz der anaplastischen Transformation nicht berücksichtigt werden.


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