Neumeyer, Rita: Metastasierungsverhalten und Prognose von verrukösen Karzinomen - Literaturübersicht und retrospektive Studie -

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Kapitel 3. Retrospektive Studie zu Metastasierungsverhalten und Prognose von verrukösen Karzinomen

3.1. Materialien und Methoden

Diese Studie umfaßt 37 Patientenfälle mit verrukösen Karzinomen.

Sie wurden mit Hilfe der Histologiebücher in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie und anhand der gesammelten Histologien in der Hals-Nasen-Ohrenklinik der Charitè ermittelt und stammen aus einem 16-jährigen Behandlungszeitraum von 1980 bis einschließlich 1995.

Von ca. 6000 Patienten, die in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie (MKG) operiert wurden, konnten 24 mit verrukösen Karzinomen (0,4%) und anhand von ca. 24 000 histologischen Befunden der Hals-Nasen-Ohrenklinik (HNO) konnten 13 Fälle von VK festgestellt werden.

Abb. 3.1: Anzahl der Neuerkrankten


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In fünf Fällen (MKG) war die histologische Diagnose nicht eindeutig VK:

Differentialdiagnostisch wurde zweimal ein Kerathoakanthom in Erwägung gezogen. (Ein Tm. wurde erst 2 1/2 Monaten vor der Op. bemerkt. Im anderen Fall handelte es sich um das Rezidiv eines ca. 3 Monate vorher exzidierten und schon länger bestehenden "Pickels“.)

Ein Karzinom wurde vom Pathologen als gut differenziertes, verhornendes, teils verrukös wachsendes PEK eingestuft (klinisch VK).

In zwei Fällen bestand eine verruköse Leukoplakie, bei der ein VK nicht sicher auszuschließen war.

In einem Fall (HNO) war die histologische Diagnose nicht eindeutig VK:

Es wurde eine ausgeprägte laryngeale Keratose mit Übergang in ein PEK (am ehesten in ein VK) festgestellt.

Außerdem wurde im histologischen Befund in fünf Fällen auf stellenweise vermehrte Mitosen hingewiesen. Trotzdem wurde vom Pathologen wegen der anderen typischen Merkmale die Diagnose VK ohne Angabe von möglichen Differentialdiagnosen gestellt.

Diese Fälle wurden nach kritischer Betrachtung aller klinischen und pathohistologischen Gesichtspunkte als VK eingeordnet und therapiert und deshalb in die Auswertung mit einbezogen.

Es wurden die stationären und, soweit vorhanden, die ambulanten Akten ausgewertet. (Die alten Poliklinikakten (vor 1983) wurden vernichtet, so daß im Altarchiv nur die stationären Akten vorhanden sind.)

Die Akten wurden hinsichtlich des Alters und Geschlechts der Patienten, der Tumorlokalisation, der Therapie in besonderem Hinblick auf die Durchführung einer Neck dissection oder einer suprahyoidalen Lymphknotenausräumung, dem Auftreten von Rezidiven, der Metastasierung, dem Überleben, dem gemeinsamen Auftreten mit anderen malignen Entartungen, sowie eventueller ursächlicher Faktoren, wie dem Genuß von


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Tabak und Alkohol und dem Tragen schlecht sitzenden Zahnersatzes untersucht und ausgewertet.

Um die Studie aussagekräftiger zu gestalten, wurde außerdem ein Fragebogen ( Abb. 3.2) mit beiliegendem frankierten Rückumschlag an 33 Patienten verschickt. In zwei Fällen konnten die Adressen nicht ausfindig gemacht werden. Ein Patient war verstorben, der vierte wäre so alt, daß ein Abschicken nicht sinnvoll erschien.

24 Briefe erreichten uns.

8 Patienten haben den Fragebogen beantwortet.

In weiteren 10 Fällen sandte die Post die Briefe zurück, in 8 Fällen mit dem Vermerk "unbekannt“, in 2 Fällen mit dem Vermerk "verstorben“.

Außerdem schickten in 6 Fällen, in denen die Patienten verstorben waren, Angehörige die Fragebögen zurück. Davon wurden 2 so ausführlich beantwortet, daß sie in die Auswertung mit einbezogen werden konnten. Die anderen 4 enthielten nur die Nachricht vom Tod und dem Todeszeitpunkt, in 3 Fällen mit dem Hinweis, daß dieser nicht durch ein VK verursacht wurde.

Insgesamt konnten 10 Fragebögen zur Auswertung herangezogen werden. Weitere 4 (+2 von der Post zurückgeschickte) informierten über den Tod der Patienten, so daß sie in die Überlebensanalyse mit einbezogen werden konnten. Diese 14 Antworten entsprechen einem Rücklauf von 42,4 %. (s. Tab. 3.1)


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Abb. 3.2: Fragebogen


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Tab. 3.1: Fragebogenrücklauf

abgeschickte Fragebögen
(Anzahl)
Rücklauf Anzahl
  Fragebogen beantwortet 8
  Fragebogen im Todesfall durch Angehörige beantwortet 2
  Mitteilung vom Tod des Patienten durch Angehörige 4
  von Post zurückgesendet:
- Vermerk: verstorben
- Vermerk: unbekannt
2
Sigma 33   24

3 Patienten, die nicht die Fragebögen beantwortet hatten, erschienen im I. Quartal 1997 zur Routineuntersuchung in der Tumorsprechstunde der Poliklinik für MKG der Charité.

Zur Auswertung der Daten wurde das Statistikprogramm SPSS für Windows, Version 6.1 verwendet. (Regressionsanalyse nach Cox, Kaplan-Meier-Methode zur Darstellung der Überlebensfunktion)


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3.2. Ergebnisse der Patientenauswertung

3.2.1. Anzahl und Lokalisation der VK

Insgesamt konnten 37 Patienten mit VK ermittelt werden.

Von den 37 Patienten hatten 32 intraorale VK bzw. VK des Larynx (Schleimhaut) und 5 extraorale VK (Haut).

An der Schleimhaut waren diese in abnehmender Häufigkeit an der Wangenschleimhaut (28,2%), dem Alveolarkamm (20,5%), der Unterlippe (15,4%), dem Larynx (12,8%), der Zunge (10,3%), dem Gaumen (5,1%), dem Mundboden (5,1%) und der Oberlippe (2,6%) zu finden. Extraoral waren die VK in etwa gleichmäßiger Verteilung an der Haut der Stirn, des Ohres, der Wange, des Jochbogens, der Nase und des Kinns lokalisiert. (s. Tab. 3.2, Abb. 3.3 und Abb. 3.4)

Tab. 3.2: Lokalisation der Tumoren

Ort Anzahl %
Schleimhaut:   100
Wangenschleimhaut 11 28,2
Alveolarkammschleimhaut 8 20,5
Unterlippe 6 15,4
Oberlippe 1 2,6
Zunge 4 10,3
Gaumen 2 5,1
Larynx 5 12,8
Mundboden 2 5,1
Haut:   100
Ohr 1 12,5
Wange 1 12,5
Jochbogen 2 25
Nase 1 12,5
Stirn 2 25
Kinn 1 12,5


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Dabei traten 10 der Tumoren gleichzeitig an mehreren bzw. übergreifend in andere Regionen auf. Daraus ergibt sich die abweichende Anzahl der Lokalisation der Tumoren (47) von der Gesamtzahl der Patienten (37). Keins der VK griff jedoch von der Haut auf die Schleimhaut bzw. umgekehrt über.

Abb. 3.3: Lokalisation der VK (Übersicht)

Abb. 3.4: Lokalisation der VK


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3.2.2. Geschlecht und Alter der Patienten

Bei den Patienten handelt es sich um 24 Männer (66,9%) mit einem Durchschnittsalter von 60 Jahren (in einem Bereich von 32 bis 90 Jahren) und 13 Frauen (35,1%) mit einem Durchschnittsalter von 68,8 Jahren (in einem Bereich von 53 bis 84 Jahren) zum Zeitpunkt der Diagnose.

Das Durchschnittsalter aller Patienten betrug zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 63,2 Jahre.

Der jüngste Patient war 32 und der älteste 90 Jahre alt. (s. Abb. 3.5)

Abb. 3.5: Auftrittshäufigkeit der VK in Abhängigkeit von Lebensalter und Geschlecht


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3.2.3. TNM-Klassifikation

Bei der Einordnung der VK in die TNM-Klassifikation (nach klinischen Gesichtspunkten) ergab sich folgendes Ergebnis:

Abb. 3.6: Einordnung der VK in die TNM-Klassifikation

Bei 3 Patienten wurden regionäre Metastasen festgestellt. Nur in 2 Fällen handelte es sich aber auch um Metastasen eines VK. Allerdings wurde in beiden histologischen Befunden auf vermehrte Mitosen hingewiesen.

Bei einer Patientin (T3N2M0) wurde vom Pathologen erst ein mäßig differenziertes verhorntes Plattenepithelkarzinom, dann ein VK und danach ein schlecht differenziertes PEK festgestellt. Der LK-Befall wurde hier nicht durch das VK, sondern, wie histologisch gesichert wurde, durch das Plattenepithelkarzinom verursacht.

Der zweite Patient litt unter einem 55 mm großen VK des Gaumens (T4N1M0). Nach Neck dissection wurde in einem von 18 LK eine Mikrometastase gefunden.


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Beim dritten Patienten wurde nach suprahyoidaler LK-Ausräumung im Gewebsmaterial der Submandibularloge eine regionale LK-Metastase des VK gefunden (T1N1M0). Klinisch war vor dieser OP ein leicht schmerzhafter, etwa pflaumenkerngroßer LK in der submandibulären Region auffällig.

Fernmetastasen traten nicht auf.

3.2.4. Therapie

Die Patienten gingen in der Regel früh zum Arzt (meist nach einigen Wochen), und dieser beobachtete die Läsion entweder noch bis zu einem halben Jahr oder führte die Exzision umgehend durch.

Ein Patient mit einem VK der Wangenschleimhaut beobachtete dieses seit 20 Jahren. Die Veränderung wuchs dann plötzlich innerhalb weniger Monate, worauf man sich zur Exzision entschloß.

Die Verdachtsdiagnose VK wurde in 5 Fällen gestellt. Häufiger wurde eine Leukoplakie oder allgemein ein Karzinom vermutet.

Leider sind die Angaben zur Vorgeschichte nicht bei allen Patienten vorhanden.

In allen Fällen erfolgte primär eine chirurgische Therapie. Nur 1 Patient wurde 1981 direkt praeoperativ bestrahlt. 4 Tumoren wurden postoperativ bestrahlt.

In 23 Fällen wurde eine lokale Exzision des Tumors, in 4 Fällen eine Neck dissection und in 11 Fällen eine suprahyoidale LK-Ausräumung durchgeführt (s. Abb. 3.7). Bei einer Patientin mit einem VK der Zunge wurde in Anbetracht des schlechten Allgemeinzustandes nur eine palliative lokale chirurgische Tumorentfernung vorgenommen.

Bei einem Patienten (T3N2M0) wurde erst eine suprahyoidale LK-Ausräumung und danach, nachdem eine LK-Metastase bei dem oben erwähnten Fall des Auftretens in einem Plattenepithelkarzinom festgestellt worden war, erfolgte die Neck dissection. Es handelte sich hierbei aber nicht um eine Metastase des VK, sondern eines PEK.


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Abb. 3.7: Primär-OP-Methode in Abhängigkeit von der TNM-Klassifikation

Bei den Rezidivoperationen führte man in 2 Fällen eine Neck dissection durch. Die anderen 6 Rezidive wurden lokal exzidiert. Dabei schloß sich in 3 Fällen eine Nachbestrahlung an.

Ein Patient mit VK des Larynx zeigte dieses 1995 nach Bestrahlung eines Larynxkarzinoms mit 60 Gy im Jahr 1978. Es ist nicht nachvollziehbar, um was für ein Karzinom es sich dabei handelte. Der Patient wurde damals im Ausland behandelt.

Eine anaplastische Transformation der VK konnte nach Bestrahlung in keinem Fall nachgewiesen werden.

In den letzten Jahren wurde zunehmend eine laserchirurgische Entfernung der Tumoren durchgeführt. (Diese Therapieform wurde wie auch die elektrochirurgische Tumorentfernung und die klassische chirurgische Exzision in die Rubrik "lokale Exzision“ eingeordnet.)


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3.2.5. Überlebensrate

9 Patienten sind verstorben. Allerdings ist in keinem Fall ein VK als Todesursache bekannt.

Deshalb wurde die Überlebensrate auf das Vorkommen von Rezidiven hin untersucht.

3.2.6. Rezidive

Bei 8 Patienten traten Rezidive des VK auf (s. Tab. 3.3), wobei 3 mehrmals rezidivierten. Es handelte sich hierbei in einem Fall um ein sehr ausgebreitetes VK an Unterlippe, Wange, Unterkiefer, vorderem Mundboden und Zunge. Dieses rezidivierte elfmal. Bei zwei Zwischenbefunden wurde auch ein gut differenziertes verhornendes PEK diagnostiziert.

Ein VK erstreckte sich über Wange und Alveolarkamm. Es kam zu 3 Rezidiven.

Das dritte VK war an der Wange lokalisiert. Dieses rezidivierte sechsmal, wobei beim sechsten Mal ein Übergang in ein gering verhornendes PEK vorhanden war.

In einem Fall stellte sich das Rezidiv eines VK des Larynx als mäßig differenziertes verhornendes PEK heraus.

Tab. 3.3: Anzahl von Patienten mit lokalen Rezidiven in Abhängigkeit von der Lokalisation

Ort Anzahl
Wangenschleimhaut 2
Larynx 2
Orbita 1
Alveolarkamm und Wange 2
Unterlippe, Wange, Unterkiefer, vorderer Mundboden, (Zunge) 1
Sigma 8

Bei 23 Patienten wurde nur eine lokale Exzision des Tumors durchgeführt und bei 14 zusätzlich eine LK-Ausräumung. Bei beiden Patientengruppen traten je 4 Rezidivfälle auf (s. Tab. 3.4). Prozentual sind das im Fall mit LK-Ausräumung 28,6% und im anderen Fall 17,4%.


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Tab. 3.4: Art der OP bei Initialläsion und Rezidiv in Zusammenhang mit der Rezidivierung

OP Anzahl der Initialläsionen Anzahl der Patienten mit Rezidiv
mit LK-Ausräumung
(suprahyoidal, total)
14 4
ohne LK-Ausräumung 23 4

Tab. 3.5: Anzahl lokaler Rezidive in Abhängigkeit von der TNM-Klassifikation

Größe Anzahl der Rezidive Anzahl der Primärtumoren
T1N0M0 0 8
T2N0M0 2 17
T3N0M0 1 3
T4N0M0 5 6
T1N1M0 0 1
T3N2M0 0 1
T4N1M0 0 1
Sigma 8 37

Keines der bis zu 2 cm großen VK, die keinen Lymphknotenbefall aufwiesen, rezidivierte. 2 Rezidive stammten von VK mit einer Größe zwischen 2 und 4 cm. Ein Rezidiv stammte von einer Primärläsion, die größer als 4 cm war.

Bei den ausgedehntesten Tumoren traten die meisten Rezidive auf. 4 der 5 T4-Tumoren haben rezidiviert. In keinem Fall kam es bei den VK mit LK-Beteiligung zur Rezidivierung. (s. Tab. 3.5)

Mit Hilfe der Cox’schen Regressionsanalyse wurde die Abhängigkeit der Rezidivierung von der Operationsmethode (mit und ohne LK-ausräumung), dem Alter und Geschlecht der Patienten sowie von der Tumorgröße untersucht.

Es konnte festgestellt werden, daß nur das TNM-Stadium einen signifikanten Einfluß auf das Auftreten eines Rezidivs hat. (Der Log Rank-Test ergab eine Irrtumswahrscheinlichkeit von 0,0063.)

Dieser Zusammenhang wurde mit Hilfe der Kaplan-Meier-Schätzung (s. Abb. 3.8,


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Tab. 3.6) dargestellt.

Abb. 3.8: Kaplan-Meier-Schätzung

Für die Kaplan-Meier-Schätzung konnten 31 Fälle herangezogen werden.

Die zensierten Werte stellen die Fälle dar, die kein Rezidiv bekamen. Bei diesen Patienten wurde der letzte Beobachtungszeitpunkt für die Berechnung verwendet.

Man kann an der Abszisse die Beobachtungsdauer bzw. die Zeit, nach der sich Rezidive entwickelten, für die unterschiedlichen Tumorgrößen in Monaten ablesen.

Es ist deutlich der Trend zu verzeichnen, daß größere Tumoren schneller und häufiger rezidivieren. Die Tab. 3.7 weist auch darauf hin.

Der Log Rank-Test ergab für die in der Kaplan-Meier-Schätzung dargestellte Aussage eine Signifikanz von 0,0053 und der Breslow-Test ergab eine Signifikanz von 0,0066. Der Zusammenhang von Tumorgröße und Rezidivierung ist statistisch signifikant. (Das Signifikanzniveau wurde auf 1% festgesetzt.)


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Tab. 3.6: Kaplan-Meier-Schätzung des Auftretens von Rezidiven

TNM-Status Anzahl der Patienten Anzahl der Patienten mit Rezidiv Anzahl der zensierten Fälle (Fälle ohne Rezidiv im Beobachtungszeitraum) Kumulative Wahrscheinlichkeit, kein Rezidiv zu bekommen [%]
T1N0M0 6 0 6 100
T2N0M0 16 2 14 87,5
T3N0M0 3 1 2 66,67
T4N0M0 6 5 1 16,67
Sigma 31 8 23 74,19

Tab. 3.7: Rate der rezidivfreien Patienten nach 2 Jahren

Tumorgröße nach TNM Rate der rezidivfreien Patienten nach 2 Jahren [%]
T1 100
T2 91
T3 100
T4 33

Zwischen der Rate der rezidivfreien Patienten nach 1 Jahr und nach 2 Jahren bestand kein Unterschied.


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Abb. 3.9: Zeit bis zum Rezidiv

Die kürzeste Zeitspanne bis zum Auftreten eines Rezidivs nach der Erstoperation betrug 4 Monate, die längste 40 Monate. Der Medianwert lag bei 9 Monaten. (s. Abb. 3.9) Das heißt, bei der Hälfte der Patienten kam es innerhalb einer Zeitspanne von 4 bis 9 Monaten zu einem Rezidiv.


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3.2.7. Entwicklung des VK aus anderem Karzinom oder Präkanzerose

Tab. 3.8: Entwicklung des VK aus einer Präkanzerose

Art der Läsion Anzahl
Leukoplakie 5
Papillomatose 2
Leukoplakie + Papillomatose 4
vorher anderer Tumor an gleicher Stelle (histolo-
gischer Befund nicht vorhanden)
1

Bei 12 Patienten (32,4 %) entwickelte sich das VK aus einer anderen Veränderung der Haut oder Schleimhaut (s. Tab. 3.8).

Bei den 26 Patienten mit intraoralen VK wurde bei 9 Patienten (34,6 %) vorher eine Leukoplakie diagnostiziert. Diese trat in fünf Fällen in Kombination mit einem Papillom auf. Zweimal war letzteres auch allein vorhanden. In einem Fall gab der Patient an, daß vier Monate vor der Exzision des VK an der gleichen Stelle alio loco ein "Pickel“ exzidiert wurde.

Parallel zum VK traten gleichzeitig bei 4 Patienten in anderen Regionen Veränderungen der Haut und Schleimhaut auf: Dabei handelte es sich zweimal um eine Leukoplakie, einmal um ein Basaliom, und ein Patient wies multiple Hautveränderungen auf (Basaliom, Keratoakanthom und mehrere Hyperkeratosen)

In einem Fall ging das VK (T3N0M0) in ein schlecht differenziertes verhornendes PEK, in einem weiteren Fall (T4N0M0) in ein mäßig differenziertes gering verhornendes PEK über. Beide Fälle waren durch hartnäckige Rezidivierung gekennzeichnet, was mehrere operative Eingriffe notwendig machte, in deren Verlauf es dann zur Entdifferenzierung kam.


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3.2.8. Ätiologische Faktoren

3.2.8.1. Alkohol- und Nikotingenuß

Da der übermäßige Genuß von Alkohol und das Rauchen als mögliche Ursachen für VK in Betracht gezogen werden müssen, wurde auch dieser Gesichtspunkt ausgewertet.

Hinsichtlich des Alkoholkonsums war folgendes festzustellen: Die meisten Patienten gaben an, gelegentlich Alkohol zu trinken. Ein Patient war Alkoholiker, und fünf weitere gaben an, regelmäßig alkoholische Getränke zu sich zu nehmen. Bei fünf Patienten waren keine Angaben vorhanden. (s. Abb. 3.10)

Abb. 3.10: Alkoholgenuß und Lokalisation der VK


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Abb. 3.11: Nikotingenuß und Lokalisation der VK

13 der Patienten gaben an, Nichtraucher zu sein. 11 Patienten mit intraoralen VK konsumierten bis zu einer Schachtel Zigaretten täglich, 1 Patient mehr als eine Schachtel, 1 Patient rauchte pro Tag eine Zigarre, und ein Patient verbrauchte 50 g Pfeifentabak pro Tag. (s. Abb. 3.11)

Vier der Raucher hatten ein extraorales VK.

Unmittelbare Zusammenhänge zwischen Nikotin- bzw. Alkoholabusus dürften nur bei intraoralen VK bzw. VK des Larynx vorhanden sein. Statistisch signifikante Zusammenhänge ergaben sich nicht.

Die Grafiken veranschaulichen, daß neben Alkohol und Nikotin auch andere ätiologische


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Faktoren eine Rolle spielen, da auch viele Nichtraucher und Patienten ohne regelmäßigen und übermäßigen Alkoholgenuß von dieser Erkrankung betroffen sind.

Bei der Beantwortung der Fragebögen gaben sechs Patienten an, jetzt Nichtraucher zu sein. Ein Patient hat den Nikotinkonsum vermindert.

Größere Unterschiede beim Alkoholverbrauch wurden im Vergleich zum Zeitpunkt vor der Operation nicht angegeben.

Es handelt sich hierbei um Aussagen, die die Patienten bei der allgemeinen Anamnese bzw. bei der Fragebogenauswertung machten, die also nur bedingt glaubwürdig sind.

3.2.8.2. Zahnbefund

Leider wurde der Zahnbefund bei den Patienten aus der HNO-Klinik nur sehr sporadisch (nur in 4 Fällen) erhoben, aber auch bei den anderen Patienten ist dieser in einigen Fällen nicht dokumentiert.

Der mechanische Reiz durch schlecht sitzende Prothesen und stark zerstörte Zähne wird ebenfalls als begünstigender Faktor für die Ausbildung eines VK gesehen. Auch in diesem Fall können natürlich nur die 26 Patienten mit intraoralen VK betrachtet werden.

In dieser Patientengruppe konnten bei 5 Patienten ein sanierungsbedürftiges Gebiß und bei 4 Patienten insuffiziente Prothesen festgestellt werden. Insgesamt 17 Patienten trugen herausnehmbaren Zahnersatz.

Bei drei Patienten entwickelte sich das VK lt. Anamnese aus einer Prothesendruckstelle.

3.2.8.3. HPV

Nur bei einem Patienten wurde ein diesbezüglicher Test durchgeführt (Tube-Polymerase-Kettenreaktion).

In diesem Fall konnte das Humane Papillomvirus nicht nachgewiesen werden.


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