Neumeyer, Rita: Metastasierungsverhalten und Prognose von verrukösen Karzinomen - Literaturübersicht und retrospektive Studie -

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Kapitel 4. Diskussion

Bei der Therapiewahl und somit der Prognose von VK spielen eine Reihe von Faktoren eine Rolle:

- Differentialdiagnosen,

- Lokalisation, Größe/Invasivität,

- LK-Metastasen,

- Alter und allgemeiner Gesundheitszustand des Patienten.

4.1. Differentialdiagnosen

Auf die entscheidende Bedeutung der richtigen Diagnose für eine adäquate Therapie und somit für die Prognose wurde bereits hingewiesen (s. 2.5).

Neben den DD sind auch die einheitliche Bezeichnung der VK (s. 2.2) und einheitliche diagnostische Kriterien notwendig. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Therapieentscheidung und somit für die Prognose. Das wurde auch anhand der Schwierigkeiten bei der Auswertung und der vergleichenden Betrachtung der zahlreichen zu diesem Karzinom veröffentlichten Artikel unter einem einheitlichen Gesichtspunkt deutlich.

Um die Diagnose zu erleichtern, werden im Folgenden Standpunkte zu den wichtigsten DD dargelegt:

Differentialdiagnosen in der Mundhöhle

Die milde Natur der Läsion, der Mangel nennenswerter mitotischer Aktivität und das Fehlen einer Lücke in der Basalmembran machen lt. Kamath et al. die Differenzierung zwischen einem verrukösen Karzinom und einer verrukösen Hyperplasie sehr schwierig [110].

Nach Dunlap und Barker ist die verruköse Hyperplasie eine verruköse Epithelproliferation, die klinisch ein VK nachahmt und histologisch die gleiche "übersprudelnde“ Akan-those wie das VK zeigt. Der grundlegende Unterschied besteht darin, daß die verruköse Hyperplasie nur exophytisch, das VK aber exo- und endophytisch wächst. [58]


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Slootweg und Müller halten in bis zu 30% der Fälle eine Unterscheidung für unmöglich [196]. Die Unterscheidung wird auch dadurch erschwert, daß verruköse Karzinome mit verrukösen Hyperplasien koexistieren bzw. sich aus diesen entwickeln können [198]. So war in 25,8...29% der Fälle die Hyperplasie mit verrukösen Karzinomen assoziiert [23, 196, 198]. Man könnte erwarten, daß verruköse Hyperplasien in einem früheren Durchschnittsalter als VK auftreten. Das ist aber nicht der Fall. Dennoch sind die Autoren der Meinung, daß sich VK aus verrukösen Hyperplasien entwickeln können [145, 196].

Der charakteristische histologische Unterschied besteht lt. Shear und Pindborg sowie Slootweg und Müller darin, daß beim verrukösen Karzinom auch tiefe Extension in das darunterliegende Bindegewebe auftritt [196, 198]. Bei einer Hyperplasie liegen die hyperplastischen, verbreiterten Epithelzapfen meist über dem benachbarten normalen Epithel (exophytisches Wachstum), während die Epithelzapfen beim VK zusätzlich ein nach unten gerichtetes (endophytisches) Wachstumsmuster aufweisen [58, 198]. Außerdem wurde bemerkt, daß in VK oft ein normaler Epithelrand mit ins darunterliegende Bindegewebe gezogen wird [196]. Die Läsionen können am besten durch Biopsien vom Rand der Läsion unterschieden werden [198].

Ein Vergleich zeigte, daß VK am häufigsten die Wangenmukosa, gefolgt von der alveolären Gingiva, befallen. Shear und Pindborg leiteten daraus ab, daß Patienten mit einer verrukösen Hyperplasie an der Wangenmukosa am gefährdetsten für die Entwicklung eines verrukösen Karzinoms sind [196]. Die verruköse Hyperplasie tritt am häufigsten auf dem Alveolarkamm und der Gingiva auf.

In der Histologie und der Lokalisation sind die einzigen Unterschiede zwischen diesen beiden Läsionen zu finden. Deshalb betrachten Batsakis et al. und Slootweg und Müller sowie Murrah und Batsakis die verruköse Hyperplasie als eine frühe Form des VK [21, 145, 196].

Biel vertritt den Standpunkt, daß sie generell als präkanzerös anzusehen ist [23]. Dunlap und Barker beschreiben, daß verruköse Hyperplasien in 66% der Fälle eine Dysplasie zeigen, und zu 29% koexistieren sie mit VK und zu 10% mit konventionellen Karzinomen, bzw. entwickeln sich in diese [58].

Murah und Batsakisiehen die verruköse Hyperplasie in der Mundhöhle als ein eventuelles Stadium der proliferativen verrukösen Leukoplakie in Betracht [145].

Bei Reizfibromen dominiert die fibromatöse Wucherung mit chronischer Entzündung [32].


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Im Unterschied zum PEK wachsen VK langsam und exophytisch mit verruköser oder papillomatöser Oberfläche. Sie metastasieren selten [212]. Das VK weist keine weniger gut differenzierten Gebiete auf. Die Basalmembran ist erhalten. Infiltratives Wachstum liegt nicht vor [17]. Dagegen zeigt ein PEK einen ungeordneteren Aufbau und eindeutig invasives Wachstum. Im Zusammenhang mit der Entdifferenzierung können zwar Hornperlen, aber keine kommunizierenden Horngänge gefunden werden. Die Kernatypien sind ausgeprägter. [85]

Häufig wurde der Begriff VK dazu verwendet, um das gewöhnliche exophytische PEK mit typischer Invasion zu beschreiben. Wenn ein verruköser Tumor in die umgebenden Strukturen immer weiter vordringt, können die tiefer liegenden Zellschichten atypischer werden [102].

PEK unterscheiden sich von VK durch infiltrierende Ränder und maligne Veränderungen der Tumorzellen [105].

Die Unterscheidung zwischen VK und hochdifferenzierten verrukös wachsenden PEK ist sehr schwierig. Fisher spricht von einer dazwischenliegenden "diagnostischen Grauzone“ [71]. Glanz und Kleinsasser weisen jedoch darauf hin, daß selbst die höchst differenzierten PEK stets einige signifikante Zellatypien und ein infiltrierendes Wachstum aufweisen [87].

Papillome sind überwiegend exophytisch [32]. Michaels schlug zur Unterscheidung von Papillom und VK vor, die durchschnittliche Zellfläche der Epithelzellen im Gebiet zwischen Basal- und Keratinisationsschicht heranzuziehen. Übersteigt die durchschnittliche Zellfläche 300mum², so deutet das auf ein VK hin [137].

Differentialdiagnosen an der Haut

Virale Warzen zeigen ebenfalls keratotisches und verruköses Wachstum; sie können solitär sein und eine Größe von mehreren Zentimetern aufweisen. Sie zeigen aber keine aggressive endophytische Wachstumsphase, können prominente Granula und Vakuolisation im Stratum granulosum zeigen, sprechen auch auf andere Therapien als die totale Exzision an und persistieren gewöhnlich nicht für viele Jahre. [30]

Keratoakanthome sind keratotische Läsionen mit exo- und endophytischen Wachstum, die


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an der Oberfläche etwas verrukös sind, sich in die Subkutis ausdehnen können, gelegentlich in der Riesenform vorkommen und Proliferationen von blaß-gefleckten Stachelzellen zeigen, die normalerweise gut differenziert sind. Im Kontrast zu VK wachsen Keratoakanthome gewöhnlich sehr schnell, tendieren dazu, innerhalb von 6 Monaten selbst zu heilen, können Stellen mit markierten Dysplasien aufweisen und zeigen charakteristische Epidermislippen an den lateralen Rändern, die unter die Oberfläche gehen und einzelne, zentrale verhornte Krater formen. Auch wenn der seltene multiple Typ des Keratoakanthoms die Fußsohle involvieren kann, so befallen solitäre Keratoakanthome diese fast nie. [30, 32]

Keratoakanthome können schwer von Karzinomen unterschieden werden, weil die Basalschicht der Epidermis wegen entzündlicher Reaktionen häufig nicht identifizierbar ist [86]. Allerdings sehen sie nicht verrukös aus und heilen oft von selbst aus [181].

PEK der Fußsohle sind sehr selten. Die meisten Fälle traten bei Radiodermatitis, chronisch drainierenden osteomyelitischen Sinus oder Arsenkeratosen auf. PEK weisen normalerweise einen rapideren Verlauf auf und sind stärker anaplastisch als VK. [30] (s. DD in der Mundhöhle)

Die pseudoepitheliomatöse Hyperplasie zeigt wie das VK einen geordneten Aufbau. Allerdings fehlen hier Kernatypien in den basalen und suprabasalen Zellagen und die typischen verzweigten Horngänge [86]. Es finden sich schmalere, netzartig verzweigte Epithelzapfen [32].

Die Papillomatosis cutis carcinoides wird heute entweder als Maximalvariante der pseudoepitheliomatösen Hyperplasie oder als Epithelioma cuniculatum, also als VK angesehen [86]. (s. 2.2)

Das verrukiforme Xanthom ist an Haut und Schleimhaut zu finden. Gemeinsamkeiten mit VK sind das exophytische Wachstum, die Lokalisation, die markante Akanthose mit minimalen oder keinen Atypien sowie das Vorhandensein von keratingefüllten Krypten.

Im Gegensatz zum VK, bei dem epidermales Wachstum in Form von großen bulbösen Prozessen stattfindet, sind im verrukiformen Xanthom relativ schmale Zapfen vorhanden. Es sind adäquate Biopsien notwendig, da die Xanthomzellen in oberflächlichen Biopsien eventuell nicht vorhanden sein können [10].


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Differentialdiagnosen am Larynx

Zwischen dem VK und dem hyperkeratotischen adulten oder senilen Papillom des Larynx finden sich folgende Unterschiede: Das senile Papillom ist eine im Kehlkopf ausschließlich an den Stimmlippen vorkommende Erkrankung älterer Männer. Makroskopisch ist dieser Tumor durch eine warzige, hornbedeckte Oberfläche gekennzeichnet, von der oft wie ein struppiger Bart die weißen Hornstacheln herunterhängen. Die Veränderung ist stets scharf gegenüber dem Epithel abgegrenzt. Gutartige, histologisch atypienfreie senile Papillome sind in der Regel unschwer laryngoskopisch zu resezieren und rezidivieren nicht. VK sind dagegen weniger exophytisch, unscharf abgegrenzt und bilden runzelige, zerklüftete Platten. Das senile Papillom wächst fast nur exophytisch. Das VK ist durch seine plisseeartige Struktur, die tiefen Einziehungen und Akanthosezapfen und viel weniger durch die dazwischen emporragenden Wärzchen und Stacheln gekennzeichnet. [87]

Die chronisch hyperplastische Laryngitis zeigt ebenfalls ausgeprägte Epithelhyperplasien mit Akanthose, allerdings weist die Epitheloberfläche bei dieser Erkrankung keine ausgesprochen warzige Struktur auf [87].

Unterschiede zwischen einer Verruca vulgaris des Larynx und VK sind sehr schwierig zu erkennen. VK weisen zwar eine dichte Keratinschicht auf, haben aber keine so prominente Granularzellschicht und so große Keratohyalingranula wie die Verruca vulgaris des Larynx. Die Retezapfen der VK dehnen sich bulbös aus und liegen eng zusammen; im Gegensatz dazu sind die Retezapfen der Verruca vulgaris des Larynx meist schmaler, und es befindet sich häufig eine beträchtliche Lamina propria zwischen ihnen. [67]

Differentialdiagnosen im Anogenitalbereich

Die Unterscheidungskriterien der verschiedenen verrukösen Läsionen im anogenitalen Bereich nach Niederauer et al. [150] gibt die folgende Tabelle wieder.


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Niederauer et al.: Tab. histopathologische DD der Riesenkondylome und Buschke-Löwenstein-Tumoren

Condyloma acuminatum Condyloma acuminatum giganteum Buschke-Löwenstein-Tumor VK PEK
Papillomatöse Struktur Riesenhafte papillomatöse Struktur Riesenhafte papillomatöse Struktur Deutliche, u. U. riesenhafte papillomatöse Struktur Nur ausnahmsweise papillomatös
Rein exophytisch Rein exophytisch Exophytisch und endophytisch Exophytisch und endophytisch Exophytie möglich, zumeist gering, überwiegend endophytisch
    Zumeist Phimose als Barriere    
Keine Gewebsdestruk-tion Keine Gewebsdestruk-tion Gewebsdestruk-tion durch verdrängendes Wachstum Gewebsdestruk-tion überwiegend durch verdrängendes Wachstum Gewebsdestruk-tion durch infiltrierendes Wachstum
Zahlreiche vakuolisierte Keratinozyten Zahlreiche vakuolisierte Keratinozyten Wenige vakuolisierte Zellen im exophytischen Anteil    
    Organotypische Schichtung mit erhaltener Basalmembran Organotypische Schichtung mit erhaltener Basalmembran Verlust der organotypischen Schichtung und der Basalmembran
Selten Kerndysplasien, wobei stärkere Dysplasiegrade fehlen Geringe Kernpleomorphie möglich, wobei stärkere Dysplasiegrade fehlen Geringe Kernpleomorphie möglich, wobei stärkere Dysplasiegrade fehlen Atypische Keratinozyten in tiefen Tumoranteilen in basal-suprabasalen Zellagen Atypische Keratinozyten
    Keine Hornkrypten Hornkrypten (speziell Epithelioma cuniculatum) Individuelle Dyskeratosen, häufig Hornperlen
Keine Metastasen Keine Metastasen Keine Metastasen Fast nie Metastasierung, u. U. jedoch nach sehr langem Verlauf, insbesondere nach Radiatio Metastasierung geläufig

VK im Genitalgebiet können von Condylomata acuminata durch die Abwesenheit zentraler Bindegewebsunterstützung bei VK unterschieden werden [14, 51, 102]. Condylomata acuminata sind überwiegend exophytisch [32, 126] und weisen nicht die für die VK typischen geschwollenen und voluminösen Epithelzapfen und keine Epithelperlen in den tiefen Epithelschichten auf. Außerdem haben sie die charakteristischen Merkmale eines PEK, wie infiltrierende Ränder, individuelle Zellanaplasien und Keratinperlen, die in das darunterlie


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gende Gewebe eindringen [105]. Condylomata acuminata weisen eine markantere Koilozytose als VK auf [52]. Die tieferen Anteile der Condylomata acuminata sind ausgeprägt papillär, während bei VK eine solide Grenze mit einer breiten Basis zu beobachten ist [51].

Schuppige Papillome haben im Unterschied zu VK im tieferliegenden Epithel Gebiete mit Epitheldysplasien oder sogar Karzinome in situ, und die umgebende Entzündung ist geringer [102].

Es ist nicht möglich, das benigne schuppige Papillom und das Condyloma acuminatum nur durch das histologische Bild zu unterscheiden. Deshalb ist das Wissen um das klinische Erscheinungsbild für den Pathologen sehr wichtig. [127]

Die Schwierigkeiten der Diagnose wurden auch bei der Auswertung des Patientenguts deutlich (Einordung als VK beim Vorhandensein von Mitosen).

Deshalb erscheint eine erneute Absprache der Diagnosekriterien mit dem Pathologen empfehlenswert, insbesondere unter dem Gesichtspunkt, ob die Läsionen beim Vorhandensein von Zellatypien als VK eingeordnet werden dürfen (s. 4.3).

Dies wirft die Frage auf, ob die Einordnung als Karzinom berechtigt ist, wenn Kriterien der Malignität nicht erfüllt sind. Burkhardtchlägt bei der Stellung der histologischen Diagnose vor, "Fälle ohne sicheres dissoziiert-invasives Wachstum nicht als Karzinom, sondern deskriptiv (z.B. "verruköse Hyperplasie/Proliferation), Fälle mit nachweisbarem invasivem Wachstum als papilläres Plattenepithelkarzinom (Grad I) zu bezeichnen. Eine nähere Charakterisierung kann in der Epikrise erfolgen.“ [32]

Auch die unterschiedlichen Angaben zur Häufigkeit von VK in der Literatur weisen auf die Notwendigkeit einheitlicher Diagnosekriterien hin.


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4.2. Lokalisation, Größe/Invasivität

Die Lokalisation und die Größe von VK haben einen entscheidenden Einfluß auf die Prognose.

Obwohl die durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit oralen VK hoch ist (60...75 %) [158], besteht die Tendenz, daß sich sowohl am gleichen Ort als auch in anderen Regionen der Mundhöhle andere Karzinome vom verrukösen Typ oder malignere Formen entwickeln [89, 158, 120].

Man muß zwischen VK der Cervix und der Vulva streng unterscheiden, weil die unkorrigierte 2-Jahres-Überlebensrate für VK der Cervix ca. 40% und die für Läsionen der Vulva 75% beträgt [51].

Die Prognose von VK des Ösophagus ist deutlich schlechter als in anderen Regionen. Möglicherweise erklärt sich diese aus der engen Lage zu den Lungen und mediastinalen Strukturen, der größeren technischen Schwierigkeit bei der Resektion und der verzögerten Diagnose. Allerdings sollte die Prognose günstiger als beim gewöhnlichen Typ des Ösophaguskarzinoms sein, wenn VK früh diagnostiziert und adäquat behandelt werden. [139]

Die Lokalisation des VK hat auch einen wichtigen Einfluß auf die Therapieüberlegungen; z.B. sollten unter dem Gesichtspunkt des Funktionserhalts des Larynx an erster Stelle weniger invasive Techniken stehen. Diese werden auch der meist nur oberflächlichen Ausbreitung [1] gerecht.

Kleine, oberflächlich wachsende VK haben eine bessere Prognose als große, infiltrierende Tumoren.

Die Rezidivgefahr nimmt mit steigender Tumorgröße im ausgewerteten Patientengut signifikant zu. So wurde bei VK, die kleiner als 2 cm groß waren, kein Rezidiv festgestellt.

Die Hälfte der Erstrezidive trat innerhalb der ersten 9 Monate nach der Operation auf. Innerhalb des zweiten Jahres post operationem bildeten sich keine Rezidive.

Zu untersuchen bleibt, ob sich diese Ergebnisse auch bei der Untersuchung einer größeren Anzahl von Patienten ergeben.

Wenn das der Fall wäre, könnte man schlußfolgern, daß die Früherkennung von VK einen


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entscheidenden Einfluß auf die Prognose hat. Da größere Tumoren häufiger rezidivieren, sollte die Entfernung dieser Tumoren lokal radikaler als von kleineren Tumoren erfolgen. Des weiteren müßte die Tumornachkontrolle im ersten Jahr post operationem in besonders kurzen Zeitabständen und in um so kürzeren Abständen, je größer der Primärtumor war, stattfinden, um sich eventuell bildende Rezidive früh zu erkennen und unverzüglich die Therapie einzuleiten.

4.3. Metastasen

VK metastasieren sehr selten. Deshalb ist ihre Prognose grundsätzlich günstiger als die anderer Karzinome.

Da nur 19 nachgewiesene Fälle von Metastasierung bei VK in der Literaur ermittelt werden konnten, stimmt es nachdenklich, daß im Patientengut der Charité bei zwei Patienten Metastasen von VK gefunden wurden.

In beiden Fällen sind im histologischen Präparat deutlich Mitosen sichtbar. Das Vorhandensein von Mitosen signalisiert lt. Crowthert al. unabhängig vom Vorhandensein anderer typischer Merkmale von VK ein anderes PEK [47]. Lt. WHO-Definition weisen VK einige Mitosen auf [219].

In den histologischen Befunden des Instituts für Pathologie der Charité wurden derartige Karzinome dennoch als VK eingeordnet, wenn die anderen typischen Merkmale eines VK vorgefunden wurden.

In der Literatur wurden ebenfalls häufig Karzinome, in denen Mitosen sichtbar waren, als VK betrachtet (s. 2.7). Unter diesen wurden auch öfter Metastasen festgestellt. Die Häufigkeit von Metastasen beeinflußt die Entscheidung zur routinemäßigen LK-Ausräumung wesentlich.

Auch dieses Problem unterstreicht die Notwendigkeit einheitlicher Diagnosekriterien und einer engen Absprache zwischen Kliniker und Pathologen (s. 2.5).

In den meisten Studien wurden keine Angaben zum Vorliegen von Lymphadenitiden gemacht.

Studien wie von Vidyasagar [218] und Nair [147], in denen bei 67% bzw. bei 47% der Patienten LK palpierbar waren, ohne daß LK-Metastasen vorhanden waren, zeigen aber, daß auch Lymphknotenentzündungen die Entscheidung zur LK-Ausräumung nicht wesent-


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lich beeinflussen dürfen.

Andere Studien weisen auch darauf hin, daß in vielen Fällen klinisch keine vergrößerten LK vorliegen, z.B. fanden McCoy und Waldron diese bei keinem von 49 Patienten vor. Allerdings traten in solchen Fällen keine LK-Metastasen auf. [132]

4.4. Therapie

4.4.1. Chirurgie

Chirurgie als Therapiemittel der Wahl für VK wird von den meisten Autoren für alle Regionen, die von diesem Tumor betroffen sein können, favorisiert [3, 21, 45, 51, 68, 69, 80, 86, 87, 89, 94, 107, 108, 112, 118, 120, 126, 129, 132, 133, 135, 146, 170, 184, 188, 194, 200, 209, 212, 216].

Die Prognose ist gut bei einer adäquaten chirurgischen Therapie. Die meisten Rezidivfälle sind die Folge inadäquater Ränder [89, 132]. Diese sind dadurch bedingt, daß der Tumor von einem durch die Entzündung hervorgerufenen, krank erscheinenden Gebiet umgeben ist, wodurch sich die Schwierigkeit ergibt, bei der Operation den zu umschneidenden Rand richtig einzuschätzen [46].

Die Entscheidung für die Chirurgie anstatt für die Bestrahlung sollte nicht vordergründig von der Gefahr einer anaplastischen Transformation des Tumors, sondern von der größeren Effektivität der Chirurgie bestimmt sein [21]. Nur bei chirurgischer Tumorentfernung konnte in einigen Studien eine 100%ige Heilungsrate erreicht werden (s. Tab. 2.9).

Von Vorteil ist, daß die histologische Untersuchung des Tumors möglich wird [188].

Als Therapie wird überwiegend eine lokale Tumorentfernung, wenn möglich mit Randschnittkontrolle, für ausreichend gehalten [32, 47, 69, 85, 86, 89, 105, 132, 194]. Dabei ist die vollständige Entfernung des Tumors beim ersten Eingriff anzustreben. [30, 85] Eine Amputation ist nur bei Skelettbefall indiziert [86].

Mehrfachoperationen begünstigen die Verwilderung“ [85].

Durch zu knappe und mehrfache Operationen scheinen ein beschleunigtes Wachstum und Lymphknotenmetastasen hervorgerufen werden zu können [112].

Die Lasertherapie ist neben der chirurgischen Entfernung des Tumors mit dem Skalpell


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prognostisch als sehr günstig einzuschätzen. Die unter 2.10.1 beschriebenen Eigenschaften machen deutlich, daß diese Therapieform in Zukunft die klassische Chirurgie mit dem Skalpell immer mehr verdrängen wird. Abdullah und van Hasselt favorisieren die chirurgische Entfernung des oberflächlich wachsenden VK des Larynx mit dem CO 2-Laser, die auch einen sehr guten funktionellen Erhalt gewährleistet [1]. Auch Hagen et al. empfehlen für T1-Tumoren des Larynx die Exzision mit dem CO 2-Laser als Therapie der 1. Wahl [94].

Ein VK, das mit dem CO 2-Laser behandelt wurde, kehrte als PEK wieder [76]. Allerdings wurden die histologischen Merkmale des VK nicht beschrieben, so daß eine a. T. nicht nachweisbar ist.

Ein aussagekräftiger histologischer Befund ist für die Diagnosefindung und die Kontrolle der vollständigen Tumorentfernung notwendig. Dieser ist bei der Kryo- und der Elektrochirurgie in vielen Fällen nicht gegeben. Aus diesem Grund sollten diese Verfahren nur eine sehr untergeordnete Rolle spielen.

Bei Goethals et al. war die elektrische Kauterisation einschließlich der Elektrokoagulation des Tumorbetts für die meisten Patienten eine geeignete Therapie. Das Problem dabei ist, daß das angrenzende Gebiet häufig anormale Haut und Schleimhaut enthält und bei dieser Methode nur schwer ein adäquater Rand zu erreichen ist. [89]

Carson berichtet über die erfolgreiche Behandlung eines mehrfach rezidivierten VK des Penis (nach Podophyllinapplikation, Zirkumzision, Lokalexzision, Kryochirurgie bei -40C) durch Kryochirurgie bei -100C (Stellen an der Glans penis) und durch 5% Fluorouracil-Salbe (im Bereich des Koronalsulkus) [39].

Hughes stellte zwei Fälle von VK des Penis vor, die erfolgreich (Wahrung von Struktur und Funktion) mit flüssigem Stickstoff behandelt wurden [99].

Bei Rezidiven von VK der Haut kann die Chemochirurgie nach Mohs sehr gute Ergebnisse vorweisen. Diese aufwendige Methode bietet sich deshalb vor allem für die Rezidivbehandlung nach mißglückter Erstoperation an. Mohs und Sahl befürworten die Chemochirurgie als die Behandlungsmethode der Wahl für VK, weil deren Entfernung wegen der mikroskopischen Kontrolle mit großer Wahrscheinlichkeit vollständig und außerdem maximale Gewebsschonung gesichert ist [143]; Swansonund Taylor [205] sowie Padilla et al. [155] schließen sich dem an. Ein weiterer Vorteil ist, daß der Chemochirurg gleichzeitig der Pathologe ist [205].


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Für die Genital- und Mundschleimhaut wird teilweise die Kryochirurgie als Alternative zur Chemochirurgie angesehen. An den Extremitäten ist das jedoch wegen der Tumor-dicke und wegen der fehlenden histologischen Aufarbeitungsmöglichkeit problematisch. [85]

In Abhängigkeit von der Tumorgröße und -ausdehnung nimmt auch das Ausmaß des chirurgischen Eingriffs zu, und auch die Entscheidung über die Notwendigkeit der Mitbehandlung des Lymphabstromgebietes wird dadurch beeinflußt.

Die Therapievorschläge für VK des Larynx gehen in Abhängigkeit von der Tumorgröße von endolaryngealem Stripping über Teilresektionen bis zur Laryngektomie [87, 94, 146]. Für VK des Penis wird als Therapie die partielle oder totale Amputation des Penis angegeben [124]. Für VK der Vulva favorisieren Gaducci et al. die lokale Chirurgie. Radikale Vulvektomie mit inguinaler Lymphadenektomie sollte für sehr große Läsionen und vergrößerte LK vorbehalten bleiben. [81]

Mitbehandlung des Lymphabstromgebietes

Zur Bewertung der regionalen LK sollte Lymphographie durchgeführt werden [217]. LK-Ausräumung sollte sich bei VK nur auf die unmittelbar benachbarten LK beschränken [120].

Pro

Radikalchirurgie wird für ausgedehnte Rezidive empfohlen [47, 51]. Eine Lymphadenektomie ist speziell in Fällen von großen Tumoren und Rezidiven indiziert [217].

Bei den 11 Unterkieferresektionen mit LK-Ausräumung war kein Rezidiv zu beobachten. Deshalb erscheint Ackerman dies als die Methode der Wahl, wenn eine stark ausgebreitete, invasive Läsion vorliegt. [3]

Nach Goethals et al. sollte eine Resektion der Mandibula in Verbindung mit einer hohen Neck dissection durchgeführt werden, wenn das VK auf den Unterkiefer übergegriffen hat. Eine vollständige Neck dissection erscheint ihnen bei VK als nicht notwendig. [89]

Ferlito und Rechersowie Goethals et al. stellten fest, daß die höchste 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten erzielt wurde, bei denen aus unterschiedlichen Gründen eine Neck dissection durchgeführt worden war, obwohl keine LK-Metastasen vorhanden waren [69, 89].


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Contra

Eine Lymphknotenausräumung wird nicht für nötig gehalten, sofern keine Hinweise auf Metastasierung bestehen [4, 69, 105, 107]. Das ist auch günstiger für die meist älteren Patienten, für die die radikale Chirurgie eine hohe Belastung darstellt [105].

Weil LK-Metastasen so selten sind, ist nach Meinung von Thomas et al. und van Nostrand et al. eine prophylaktische LK-Ausräumung unnötig [209, 216].

Bei extragenitalen Läsionen wird LK-Ausräumung vermieden, weil LK-Metastasen relativ selten sind. Weil aber einige LK-Metastasen bei intragenitalen Läsionen vorgekommen sind, sollte diese nach Ansicht von Isaacsei großen Läsionen und Rezidiven im weiblichen Genitaltrakt durchgeführt werden. [102]

Nach Hagen et al. ist Neck dissection bei VK des Larynx nicht indiziert. [94]

In einer Untersuchung über VK des Larynx kam es nur in 2 Fällen von 50, die mit radikaler Chirurgie behandelt wurden, zu einem Rezidiv. Bei 10 Fällen, die nur lokal exzidiert wurden, kam es ebenfalls in 2 Fällen zum Rezidiv. Es konnten keine LK-Metastasen festgestellt werden.

Ferlitio und Recher schlußfolgerten, daß die operative Behandlung nicht automatisch Neck dissection einschließen solle, auch wenn vergrößerte Lymphknoten palpiert werden können [69].

Die 5-Jahres-Überlebensraten bei Patienten mit VK des Penis waren gleich, unabhängig davon, ob nur eine chirurgische Exzision durchgeführt wurde oder das Lymphabstromgebiet mitbehandelt wurde. Da auch keine LK-Metastasen gefunden werden konnten, wird eine prophylaktische Mitbehandlung des regionalen Lymphabstromgebietes für nicht erforderlich gehalten. [194]

In der Literaturauswertung stammten die Metastasen von VK von großen Primärtumoren (T4-Tumoren), bzw. die Autoren machten keine Angaben zur Tumorgröße. Auch wenn daraus keine statistischen Zusammenhänge abzuleiten sind, ist dies ein Hinweis dafür, daß eine Lymphknotenausräumung eher bei ausgedehnten verrukösen Karzinomen als bei kleinen in Erwägung gezogen werden sollte.

Bei der Auswertung des Patientenguts der Klinik für MKG und der HNO-Klinik der Charité ergab sich kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen der Operationsmethode mit und ohne LK-Ausräumung und dem Auftreten von Rezidiven.


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4.4.2. Strahlentherapie

Bestrahlung als Therapie für VK ist stark umstritten.

Bestrahlung ist erfolgreich bei kleinen, oberflächlichen Läsionen; jedoch ist bei Läsionen größeren Ausmaßes die Rezidivrate hoch [3, 33, 107, 216].

Pro

Die einzige Indikation für die Bestrahlungstherapie von VK stellen lt. Demian et al. inoperable Tumoren dar [53].

Für die Bestrahlung sprechen sich besonders Autoren unter einem Gesichtspunkt aus: Der funktionelle Erhalt des Larynx durch die Bestrahlung ist unübertroffen [1].

Die Bestrahlungstherapie sollte nach Lundgreent al. bei so ausgedehnten VK des Larynx angewendet werden, die nur durch eine totale Laryngektomie chirurgisch behandelt werden könnten. [128]

O`Sullivan et al. vertreten die Ansicht, daß der Erhalt des Larynx im Interesse des Erhalts der Stimme an erster Stelle bei den Therapieüberlegungen stehen sollte. Deshalb favorisieren sie die Bestrahlungstherapie für die Initialläsion und bei Rezidivierung als Zweittherapie den chirurgischen Eingriff. Bei kleineren Läsionen (T1, T2) beziehen sie neben der Radiotherapie auch Laserchirurgie und andere endoskopische oder offene konservierende Verfahren in ihr Therapiekonzept ein. Nachteile sind die akute Morbidität und die schlechtere lokale Kontrolle. [153]

Im Gegensatz zu anderen haben Burns et al. gleich gute Ergebnisse bei chirurgischer und Strahlentherapie bei der Behandlung von VK des Larynx beschrieben. Das Risiko einer anaplastischen Transformation ist schwierig einzuschätzen. Sie sehen die Indikation für chirurgische Therapie für kleine Läsionen, bei denen keine totale Laryngektomie durchgeführt werden muß. Radiotherapie wird bei großen Läsionen durchgeführt, die sonst eine totale Laryngektomie erforderlich machen würden. [33]

Contra

Die Strahlentherapie wird wegen einer möglichen Malignitätssteigerung [53, 69, 70, 200, 216], dem Fehlen der lokalen Kontrolle [3], der hohen Rezidivrate [200] und der Strahlenresistenz [120, 128] von vielen Autoren abgelehnt.


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Auf die mögliche anaplastische Transformation, also die Umwandlung in ein schlechter differenziertes Karzinom, nach Bestrahlung wird immer wieder verwiesen [53, 216]. Es werden Transformationsraten von 30% bei einem durchschnittlichen Transformationsintervall von 6 Monaten angegeben [53]. Allerdings ergab die Literaturauswertung, daß die anaplastische Transformation von VK nach Bestrahlung zwar oft erwähnt wird, aber nur 12 gesicherte Fälle ermittelt werden konnten. Viel häufiger, so zeigte es sich, sind die Mißerfolge auf das Nichtansprechen von VK auf Bestrahlung zurückzuführen bzw. präsentieren sich in Form von Rezidiven (s. Tab. 2.11 ).

Perez et al. berichten, daß sich in 3 von 8 Fällen, die bestrahlt wurden, nach der Bestrahlung der Charakter der Läsion in ein wenig differenziertes PEK mit LK-Metastasen in einem Fall und in einem anderen Fall diffus karzinomatös gewandelt hat. In diesen Fällen kann das Phänomen der anaplastischen Transformation wegen der kurzen Latenzzeit nicht mit dem gewöhnlichen karzinogenen Effekt ionisierender Strahlung in Verbindung gebracht werden, aber es wird trotzdem die Bestrahlung als Ursache vermutet. [158]

Da der Erfolg der Bestrahlung bei kleinen, oberflächlichen Läsionen besser als bei großen ist, kann das Argument der schonenderen Behandlung hier nicht als das die Therapie bestimmende eingesetzt werden, weil diese kleinen Läsionen auch schonend chirurgisch entfernt werden können und im Falle des Nichtansprechens bzw. der Rezidivierung nach Bestrahlung von größeren Läsionen dann doch chirurgisch in einem dann schon durch die Bestrahlung vorgeschädigtem Gebiet vorgegangen werden muß. Auch die Rezidive selbst waren nach Medina et al. weniger als die Primärtumoren differenziert [135].

Die Bestrahlungstherapie ist in den meisten Fällen nicht erfolgreich. Mißerfolge stellen sich entweder in einer teilweisen oder absoluten Resistenz oder in einer Umwandlung des Tumors in ein hoch malignes, rapide metastasierendes, wenig differenziertes Plattenepithelkarzinom dar [120].

Der Ackerman-Tumor ist weniger radiosensensibel als andere PEK, und deshalb sollten nicht die gleichen Kriterien für die Wahl der Therapie wie bei diesen verwendet werden. [128]

Außerdem kann Bestrahlung von VK zu deren rapider Verbreitung führen [217].

Nach Ferlito und Recher war Bestrahlung in vielen Fällen bei VK des Larynx uneffektiv. Sie stellten in einer retrospektiven Studie fest, daß die hohe Rezidivrate nach Bestrahlungstherapie einen chirurgischen Eingriff in 77% der Fälle erforderlich macht. [69]

Ferlito und Recher stellten außerdem aus Literaturrecherchen alle bekannten Fälle des


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verrukösen Karzinoms des Larynx (90) zusammen, die jemals mit Radiotherapie behandelt wurden. Es zeigte sich, daß in 71,11% das Neoplasma persistierte oder wiederkehrte. Das zeigt, daß Bestrahlung hier nicht das Mittel der Wahl ist. [69]

Burns et al. stellten in einer Studie über VK der Mundhöhle fest, daß diese eine schlechtere Prognose als VK des Larynx aufwiesen. Die Behandlung durch Bestrahlung allein brachte enttäuschende Ergebnisse (5 von 11 Patienten starben). Aber durch die Kombination von Bestrahlungstherapie und Operation werden die besten Heilungschancen für VK der Mundhöhle gegeben. [34]

Nach Bestrahlung entwickelten sich lt. Edströmt al. in einem Drittel der VK Metastasen, die allerdings von einem weniger differenzierten Karzinom stammten. In der Vergleichsgruppe der nichtverrukösen Karzinome traten nur in 3% der Fälle Metastasen nach Bestrahlung auf. [60]

Verhalten von VK bei Bestrahlung

Trotz der langen Krankengeschichte und dem langsamen Wachstum wurde in begrenzten Studien zu Proliferationsindizes überraschenderweise festgestellt, daß anders als bei anderen PEK das Potential der Verdopplungszeiten von VK unter den kürzesten von menschlichen Tumoren zu finden ist [36, 56]. Das erscheint widersprüchlich, obwohl durch die rapide Repopulation von Tumorzellen das ungewöhnliche Verhalten bei Bestrahlungstherapie erklärbar wäre. [36]

Eine alternative Erklärung, weshalb der Tumor auf Bestrahlung nicht gut anspricht, könnte in der Assoziation mit dem HPV zu finden sein. In VK des Larynx konnte aber kein diesbezüglicher Zusammenhang festgestellt werden. [73]

Ferlito et al. schreiben, daß der Mißerfolg der Radiotherapie möglicherweise besonders im Zusammenhang mit der Reduktion der T-Lymphozyten und damit mit der verschlechterten zellulären Abwehr zu sehen ist [68].

Profitt et al. schlagen wegen konkurrierenden Wachstums und Metastasierung des anaplastischen und des gut differenzierten Neoplasmas vor, daß das anaplastische als neue Läsion in ersterem, ausgelöst durch einen durch Bestrahlung induzierten genetischen Schaden, heranwuchs, anstatt eine wahre Transformation zu repräsentieren [163]. (Definition anaplastische Transformation: Transformation in ein schlecht differenziertes Karzinom folgend auf die Therapie eines VK [208].)

Die z.T. kurze Zeit zwischen der Bestrahlung und der anaplastischen Transformation des


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Tumors kann vielleicht dadurch erklärt werden, daß die Zellen des VK schon genetisch anormal sind [2, 183]. Trotzdem sie histologisch einen normalen Eindruck erwecken, weisen die Kerne von VK anormale Mengen von Nukleinsäure auf [2].

Ionisierende Strahlung ist allgemein karzinogen, mit der Kapazität, abhängig vom bestrahlten Gewebe unterschiedliche Typen der Malignität zu entwickeln. Als Folge von Bestrahlung wurden Leukämie, Karzinome und Sarkome der Haut, des Pharynx, von Knochen und des Uterus berichtet. Es wird postuliert, daß Karzinogenität die Folge kleiner Dosen bei der Bestrahlung ist, die nur einen sublethalen Schaden der Zelle verursachen, ohne die reproduktive Kapazität zu zerstören. [158]

Klonale Stimulation von z.T. weniger differenzierten Zellen im VK oder der mögliche Ursprung des anaplastischen Karzinoms im angrenzenden Gewebe werden auch als mögliche Ursachen mit in die Überlegungen einbezogen [21].

Warum diese Transformation aber gerade in dieser bestimmten Läsion und einigen anderen stattfindet, ist nicht bekannt [21, 183]. Transformationen in anderen Neoplasmen nach Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich fanden bei Thyrotoxicosis, Vergrößerung des Thymus, der Tonsillen und Adenoiden, Tinea Capitis und Akne statt. Allerdings lag hier die Latenzperiode zwischen 20 und 31 Jahren. Dies ist ein großer Kontrast zu der kurzen Latenzperiode bei VK. [2]

Eine andere Möglichkeit ist, daß in einer Probeexzision Gebiete von weniger gut differenzierten Karzinomen nicht vorhanden sind [21, 53, 186, 208].

Viele der gynäkologischen Tumoren, die histologisch die Kriterien für VK zu erfüllen scheinen besitzen kleine Herde von infiltrativen Karzinomen zwischen den Retezapfen (Hybridtumoren). Da sie eine weit größere Wahrscheinlichkeit zu metastasieren besitzen, sollten sie von den wahren VK unterschieden werden. [46]

Das Phänomen der "Dedifferentiation“ kann auch nach chirurgischen Eingriffen ohne Bestrahlung beobachtet werden. Medina et al. wiesen darauf hin, daß Rezidive weniger als die Primärläsion differenziert waren, unabhängig davon, ob die Initialtherapie Chirurgie oder Bestrahlung war. [135]

McDonald et al. stellten je 6 dedifferenzierte Fälle vor oder ohne Bestrahlung bzw. nach Bestrahlung fest [133].

VK weisen eine relativ niedrige Mitoserate auf, und verglichen mit anderen Plattenepithelkarzinomen dauert es länger, bis der Zelltod eintritt. Deshalb sollte die Diagnose Resi-


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dualtumor nach Bestrahlung für VK nicht vor drei Monaten nach Beendigung der Bestrahlung gestellt werden. [20]

Rezidive treten auch häufig außerhalb des bestrahlten Gebietes auf. Der Grund dafür ist unbekannt. Es wird jedoch angenommen, daß eine Prädisposition des Epithels, bösartig zu werden, vorhanden sein muß. [3]

In jedem Fall ist eine sorgfältige Nachsorge der Patienten notwendig, denn es muß mit Rezidiven und multiplen Zweitkarzinomen gerechnet werden [32, 133].

Die photodynamische Therapie könnte lt. Biel, der so erfolgreich ein T1-VK der Glottis behandelt hat, in der Zukunft eine alternative Therapieform für präkanzeröse und kleine kanzeröse Läsionen darstellen. Bis heute wurde erst eine kleine Anzahl von Patienten mit gleichen pathologischen Bedingungen auf diese Weise behandelt. Deswegen können noch keine verbindlichen Aussagen über Dosierung, Effektivität etc. gemacht werden. [23] Auch Gaducci et al. berichten über die erfolgreiche Behandlung eines T2-VK der Vulva bei einer 83-jährigen Frau mittels photodynamischer Therapie. Verwendet wurde Haematoporphyrin-IX-Hydrochlorid (5 mg/kg Körpergewicht). Die Patientin empfand keine Schmerzen oder andere Unannehmlichkeiten während der Bestrahlung. [81]

Die photodynamische Therapie könnte also speziell bei älteren Patienten mit kleinen Läsionen angewendet werden.


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4.4.3. Chemotherapie

Bleomycin

Sakurei et al. beschreiben die erfolgreiche Anwendung von Bleomycin (intravenöse Gabe) bei einem VK (10cm x 5cm) des Ösophagus. Wegen der operativen Schwierigkeiten und der damit verbundenen schlechten Prognose bei VK des Ösophagus könnte Bleomycin eine gute Alternative sein. [180]

Buecker und Heatonendeten postoperativ nach Exzision eines Riesenkondyloms der Glans penis wegen inadäquater Ränder erfolgreich die intraläsionale Bleomycinsulfatgabe zur Rezidivvorsorge an [31].

Hagedorn et al. heilten ein VK der Mundhöhle mit Bleomycin (intraarterielle Gabe). Als Nebenwirkungen traten temporär Hautreaktionen und Haarverlust auf. [93] Tsuji et al. berichten über die erfolgreiche Behandlung eines VK der Unterlippe (Größe 2,5cm x 1,3cm) mit lokaler Bleomycingabe durch Iontophorese. (Iontophorese ist ein Prozeß, der elektrischen Strom verwendet, um die Wanderung chemischer Agentien durch Haut und Schleimhaut hervorzurufen. Die Ionen im Bleomycin, die verantwortlich für seine Antitumoreigenschaften sind, tragen eine positive elektrische Ladung.) Weder Lungenfibrose noch Beeinträchtigungen der hämatopoetischen, hepatischen oder renalen Funktion traten nach dieser Therapie auf. Die klinische Untersuchung nach sechs Monaten ergab keinen Anhalt für ein Rezidiv. [175]

Methotrexat

Biller und Bergmann empfehlen den Einsatz von Methotrexaten für nicht operierbare VK des Larynx [24].

in VK am Gesäß wuchs allerdings nach der Gabe von Methotrexat schneller als vorher. Deshalb wurde das Medikament abgesetzt und statt dessen Etretinate verabreicht. Es sprach nur langsam an, führte aber nicht zu Tumornekrosen. Die Patientin starb, bevor der Tumor völlig zurückgegangen war. [48]

5-Fluorouracil

Die Anwendung von 5-Fluorouracil bei einem VK des weiblichen Genitaltrakts war nicht erfolgreich [127].

Carson berichtet über die erfolgreiche Behandlung eines mehrfach rezidivierten VK des


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Penis mit topischer Fluorouraciltherapie [39].

Podophyllin

Podophyllin ist nicht effektiv bei der Behandlung von VK [99, 120, 127, 129] und führt zu unklaren histologischen Befunden, da nach Behandlung mit Podophyllin die Zellen für einige Tage in der Metaphase verbleiben.

Polychemotherapie

Ein Patient mit einem Buschke-Löwenstein-Tumor des Penis wurde nach einer Reihe anderer Therapieversuche (chirurgische Exzision, topische Gabe von 5-Fluorouracil) einer Chemotherapie (Bleomycin, Cisplatin, Methotrexat, Leucovorin) unterzogen, die eine Verkleinerung des Tumors zur Folge hatte. Nebenwirkungen waren Neutropenie und Lungeninfiltrate. [101]

Systemische Chemotherapie kann als Unterstützung zur Verkleinerung ausgedehnter Läsionen vor der Operation im Sinne einer neoadjuvanten Therapie hilfreich sein [101].

4.4.4. Immuntherapie

Ein Patient mit einem perianalen VK wurde mit Interferon behandelt. Er bekam für 2 Wochen dreimal wöchentlich 3 Mio. Einheiten, ohne daß sich eine Besserung zeigte. Der Tumor wurde dann exzidiert. [190]

4.4.5. Kombination verschiedener Therapievarianten

Bestrahlung und Chirurgie

Häufig findet nach Bestrahlung die chirurgische Exzision des Tumors statt [3].

Wenn die Kombination von Bestrahlung und nachfolgender Chirurgie gewählt wurde, war das in der Regel nicht geplant, sondern war nur eine Folge des Mißerfolgs bei Bestrahlung. [21]

Durch die Kombination von Bestrahlungstherapie und Operation werden lt. Burns et al. die besten Heilungschancen für VK der Mundhöhle gegeben. [34]


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Bestrahlung und Chemotherapie

Bei einem inoperablen VK des Mittelohrs wurde eine kombinierte Therapie von Bestrahlung und einem chemotherapeutischen Adjunktiv von 5-Fluorouracil und Mitomycin C mit gutem Erfolg angewendet. [164]

Chemotherapie und chirurgische Exzision

Die Chemotherapie kann auch vor der chirurgischen Exzision im Sinne einer neoadjuvanten Therapie eingesetzt werden, um die Läsion und so auch den chirurgischen Eingriff zu verkleinern.

Das wurde bei 6 Patienten mit VK des Penis versucht. In 3 Fällen war die nachfolgende Operation kleineren Umfangs. Verschiedene Kombinationen kamen zur Anwendung: Cyclophosphamide, Vincristine, Methotrexate und Bleomycin wurden zur Behandlung von 5 Patienten eingesetzt. 1 Patient bekam eine Mischung aus Cisplatin, Vincristinen, Mitomycin und Bleomycin verabreicht. [194]

Auch Pomatto et al. wählten die Kombination von Chemotherapie und Chirurgie (traditionelle Chirurgie oder Kryochirurgie). Sie erwies sich in allen acht Fällen von VK der Mundhöhle als erfolgreich. Sie gingen nach dem Schema von Al Saraf (Cisplatin, 5-Fluorouracil) vor, und in einem Fall kam Bleomycin zur Anwendung. Auch hier war nach der Chemotherapie ein schonenderer chirurgischer Eingriff möglich. [160]

Kryochirurgie und Chemotherapie

Carson berichtet über die erfolgreiche Behandlung eines mehrfach rezidivierten VK des Penis (nach Podophyllinapplikation, Zirkumzision, Lokalexzision, Kryochirurgie bei -40C) durch die Kombination von Kryochirurgie bei -100C (Stellen an der Glans penis) und 5%iger Fluorouracil-Salbe (im Bereich des Koronalsulkus) [39].

Immuntherapie und chirurgische Exzision

Bei einem Patienten mit einem am Penis lokalisierten VK war eine Interferon-alpha-Therapie in Zusammenhang mit lokaler Exzision des Tumors erfolgreich. Nach 24 Monaten sind noch keine Anzeichen für ein Rezidiv vorhanden. [165]


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