Rohr, Ute: sCD14, TNF, Interleukin-6, sICAM-1 und sE-Selektin im septischen Geschehen



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Kapitel 5. Diskussion

TNFalpha als initialer Mediator der Sepsis erreicht sein Ausschüttungsmaximum in einem Zeitintervall von 45 min bis 2 h nach stattgefundenem Stimulus [6,19,37]. Die Bestimmbarkeit von TNFalpha-Spiegeln bei septischen Patienten hinken der Schnelligkeit der Sepsiskaskade hinterher [29,74,126]. In der vorliegenden Arbeit wurden TNFalpha-Konzentrationen einmal täglich bei Patienten mit Sepsis gemessen. Da der genaue Zeitpunkt der Endotoxineinschwämmung bei septischen Patienten meist unbekannt ist und sich je nach Sanierbarkeit des septischen Fokus jederzeit wiederholen kann, haben tägliche Spiegelbestimmungen von TNFalpha bei septischen Patienten eine eingeschränkte Aussagekraft. Es gibt keine Unterschiede zwischen den Patienten, welche die Sepsis überlebt haben und denen, die im septischen Multiorganversagen verstorben sind. Die Unterschiede zur Kontrollgruppe sind zwar statistisch signifikant, die Mittelwerte aller Gruppen liegen aber innerhalb des Referenzbereiches (40 pg/ml) für gesunde Probanden.

Hohe TNFalpha-Konzentrationen wurden nur im septischen Schock gemessen. Die höchsten Werte von 122,0 pg/ml bzw. 222,8 pg/ml wurden in der Gruppe der überlebenen Septiker gemessen und sind mit den Spitzenwerten der verstorbenen Septiker (159,2 pg/ml, bzw. 124,0 pg/ml) vergleichbar. Bei Patienten, die klinisch keine Sepsis hatten, wurden zu keinem Zeitpunkt vergleichbar hohe Werte gemessen.

Diese Ergebnisse decken sich mit denen von DAMAS et al. [28], die nur im septischen Schock hohe TNFalpha- Spiegel gemessen haben. Die Autoren fanden keine Korrelation zwischen den TNFalpha-Spiegeln und dem Outcome des Patienten. BORELLI et al. [19] fanden bei Patienten, die im septischen Multiorganversagen verstarben, TNFalpha-Spiegel die sich lediglich im oberen Normbereich von 40 pg/ml bewegten.

Bei dem vorliegenden Patientengut konnte mittels TNFalpha-Bestimmungen eine Differenzierung zwischen septischen und nicht septischen Patienten erfolgen. Die Höhe der TNFalpha-Konzentrationen korrelieren nicht mit der Prognose einer Sepsis oder der Inzidenz des Multiorganversagens.

Auf Grund der kurzen Halbwertzeit müßten TNFalpha-Bestimmungen bei septischen Patienten mehrmals täglich durchgeführt werden, was im täglichen Routinebetrieb nicht machbar ist. Die prognostische Wertigkeit dieses Parameters wäre auch dann anzuzweifeln, da die meisten Patienten mit Sepsis die hyperinflammatorische, schockinduzierte Phase der Sepsis durch eine aggressivere, moderne Intensivtherapie überleben, die Sterblichkeit aber in der zweiten Phase der Sepsis durch ein persistierendes Multiorganversagen, Superinfektion und weiteren Komplikationen durch die Grunderkrankung beeinflußt wird [38].


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Der Zelloberflächenrezeptor CD14 ist ein Glykoprotein, das über eine Phosphatidyl-Inositol-Brücke in der Membran von Monozyten, Makrophagen und in geringerer Zahl auch von neutrophilen Granulozyten (PMN) verankert ist [7,51]. Es ist ein hochspezifischer Marker für humane Monozyten und dient als Rezeptor für Endotoxine [134]. CD14 ist für die LPS-induzierte sekretorische Zellantwort von zentraler Bedeutung [26,62]. COUTURIER [26] und WRIGHT [134] konnten durch Blockierung mittels monoklonaler Antikörper gegen CD14 die LPS-Bindung an und die TNFalpha-Produktion von Makrophagen unterdrücken.

Die Funktion des von der Zelle abgelösten CD14-Moleküls ist dagegen noch unklar. Bei einigen Erkrankungen, bei denen das Immunsystem beteiligt ist, wurden höhere Spiegel sCD14 gemessen als bei gesunden Probanden [2,21,69].

Die Endothelzelle besitzt keinen CD14-Rezeptor. FREY et al. [41] konnten an isolierten Endothelzellen zeigen, daß eine Stimulation durch LPS im serumfreien System nur durch Zugabe von sCD14 auslösbar ist. Lösliches CD14 im Serum dürfte hier die Funktion des zellulären CD14 übernommen haben und so die zelluläre LPS-Antwort ermöglicht haben. Andererseits könnte sCD14 eine Pufferfunktion haben und zelluläre LPS-Effekte verhindern. LPS kann an sCD14 binden, die Zelle wird aber nicht mehr stimuliert, da sich der Komplex von der Zelle abgelöst hat [8].

Die sCD14-Spiegel der untersuchten Patienten waren alle erhöht. Man kann daraus schließen, daß bei allen Patienten ein Endotoxinkontakt, der über dem physiologischen Bereich lag, stattgefunden hatte. Alle Patienten hatten eine nachgewiesene Infektion. Patienten der Gruppe 2 und 3 (Sepsis) hatten an den ersten beiden Abnahmetagen signifikant höhere sCD14-Spiegel als die Patienten der Gruppe 1 (keine Sepsis). Das läßt vermuten, daß bei den Patienten, bei denen sich später eine Sepsis entwickelte, schon mehr Endotoxin und Mediatoren anwesend waren, als bei den Patienten, die eine Infektion ohne Sepsis überstanden. Die sCD14-Spiegel korrelieren nicht mit den TNFalpha-Spiegeln, was mit den unterschiedlichen zeitlichen Abläufen nach Endotoxinämie und mit der kurzen Halbwertzeit von TNFalpha erklärt werden kann.

Im Verlauf steigen die sCD14-Werte aller Gruppen gleichmäßig an, was bedeutet, daß alle Patienten an einer Infektion erkrankten. Innerhalb der Gruppe 1 traten im weiteren Verlauf der Erkrankung genauso hohe Werte (maximal 14,6 µg/ml) auf, wie in der Gruppe der verstorbenen Septiker (Gruppe 3). In dieser Gruppe wurde ein Maximalwert von 10,6 µg/ml gemessen. In der Gruppe 2 (Sepsis, survivor) betrug der Maximalwert 13,7 µg/ml. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant.

Im Gegensatz zu den Untersuchungen von BURGMANN et al [21], der sCD14 als Prognoseparameter bei grampositiver Sepsis beschreibt, lassen die hier vorliegenden Ergebnisse diese Aussage nicht zu.


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Am Beginn einer Infektion sind die Plasmaspiegel von sCD14 möglicherweise als Frühparameter einer drohenden septischen Entgleisung verwendbar. Die Höhe der sCD14-Spiegel am Beginn einer Infektion können etwas über die Menge an Endotoxin und der freigesetzten Mediatoren (TNFalpha) aussagen. sCD14 wird nach Einwirkung von TNFalpha und anderer proinflammatorischer Mediatoren von den Zelloberfläche abgelöst [8,105]. Welche TNFalpha-Konzentrationen für diesen Prozeß notwendig sind ist nicht bekannt.

Für das Outcome nach Sepsis scheint die Höhe der Plasmaspiegel von sCD14 nicht ausschlaggebend zu sein. Ob es sich hierbei um eine Pufferwirkung des sCD14 handelt, geht aus diesen Untersuchungen nicht hervor.

Interleukin-6 wirkt synergistisch mit TNFalpha und Interleukin-1-beta und wurde bisher als der beste Parameter für den Schweregrad einer Sepsis bezeichnet [28,94,128,136]. Auch bei vielen anderen Streßreaktionen, Trauma, OP-Streß [121], Gewebszerstörung und Verbrennung wird Interleukin-6 vermehrt ausgeschüttet [128] und führt im Organismus zu den systemischen Reaktionen wie Fieber, Tachykardie und Anstieg der Akut-Phase-Proteine im Blut.

DAMAS et al. [28] fanden bei septischen Patienten eine signifikante Korrelation zwischen den IL-6-Spiegeln und dem APACHE II-Score sowie dem Outcome der Patienten nach Sepsis.

Durch die Wirkung von IL-6 und einer direkten Endotoxinwirkung werden auf der Oberfläche von Endothelzellen die Exprimierung von Adhäsionsmolekülen sowie die Ausschüttung von weiteren lokalen Entzündungsmediatoren (NO, freie Sauerstoff - Radikale, Proteasen) angeregt [97,133].

Bei den untersuchten Patienten lagen die IL-6-Spiegel aller Gruppen über den gesamten Beobachtungszeitraum oberhalb des Referenzbereiches von < 48 pg/ml für gesunde Probanden. Auch die Patienten der Gruppe 1 (Infektion), die zu keinem Zeitpunkt Zeichen einer Sepsis hatten (MOF-Score < 4 ) wiesen während des Aufenthaltes auf der Intensivstation leicht erhöhte Plasmaspiegel von IL-6 auf. Die erhöhten Interleukin-6-Werte sind Ausdruck der abgelaufenen Traumatisierung (Blutung und Gewebszerstörung) und reflektieren die Auseinandersetzung des Organismus mit Trauma und Infektion.

Die Interleukin-6-Spiegel korrelieren mit dem Outcome des Patienten und mit der Zahl postoperativer Komplikationen [28,90]. Sie sind Ausdruck der inflammatorischen Antwort des Organismus auf den septischen Stimulus. Gleichzeitig aber auch als unspezifischer Marker auf chirurgischen Streß [121], Gewebszerstörung und Blutung. Bei Patienten nach Trauma oder großen Operationen (Gruppe 1), die keine Sepsis entwickelten, wurden vereinzelt genauso hohe Werte (max. 141,6 pg/ml) gemessen wie in der Gruppe 2 (Sepsis, survivor). In der Gruppe 3 (Sepsis, nonsurvivor) waren bereits 3 Tage vor dem Auftreten der klinischen Sepsissymptome die IL-6-Spiegel hoch pathologisch (Maximalwert von 645 pg/ml). Hier sind sie Ausdruck des bereits eingetretenen Organdysfunktion, die sich nicht mehr erholen konnte und im septischen Organversagen endete.


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Diese Ergebnisse decken sich nur zum Teil mit denen von MARECAUX et al. [74]. Sie fanden ebenfalls eine gute Korrelation zwischen hohen IL-6-Spiegeln und schlechtem Outcome des Patienten. Hinsichtlich der Aussage über TNFalpha-Spiegel bei septischen Patienten fanden sie ebenfalls eine Korrelation zwischen der Höhe des TNFalpha-Spiegels und schlechtem Outcome einer Sepsis. Die Ergebnisse von MARECAUX et al. [74] sind mit denen in dieser Arbeit gemessenen Werten nicht direkt vergleichbar, da eine andere Bestimmungsmethode für TNFalpha verwendet wurde.

Das Gefäßendothel spielt unter physiologischen Bedingungen eine zentrale Rolle für die Regulation der transkapillären Permeabilität, für antithrombogene und immunologische Prozesse sowie für die Modulation von Organfunktionen durch Freisetzung biologisch aktiver Stoffe [97]. Die Zerstörung der endothelialen Barrierefunktion während des septischen Geschehens ist für die spezifischen Zell-Zell-Interaktionen zwischen Leukozyten und Endothelzellen und für die endotheliale Freisetzung potenter Mediatoren ursächlich verantwortlich [3,39,60,111,135]. Eine Schädigung der Gefäßwand bei schwerer Sepsis führt in der Endkonsequenz zum Kapillarleck und zum unkontrollierten Eiweißverlust in das Gewebe. Dieser Mechanismus führt zu lokalen Ödemen und Zellschädigungen vor allem in den parenchymatösen Organen wie Lunge, Leber, Niere und in der Darmwand.

Durch Zytokineinwirkung kommt es auf der Oberfläche von Leukozyten und Endothelzellen zur Expression von Adhäsionsmolekülen, vor allem ICAM-1 und E-Selektin. Durch sie wird die Adhäsion von Neutrophilen und anderen zirkulierenden Blutzellen am Gefäßendothel vermittelt. Es kommt zur Verlangsamung der Fließrate der zirkulierenden Leukozyten, zum Anheften an der Gefäßwand und zur Migration der Leukozyten in das umliegende Gewebe. Diese transendotheliale Passage ist eine Funktion der Gefäßwand und ist bei jeder Entzündungsreaktion Voraussetzung für das ”Auswandern“ der Leukozyten an den Ort der Entzündung.

Tierexperimentelle Studien konnten den direkten Einfluß hoher Spiegel verschiedener proinflammatorischer Mediatoren, wie TNFalpha, IL-1beta [132], IL-6 und Interferon gamma [112], auf die Exprimierung von ICAM-1, VCAM-1 und E-Selektin nachweisen [110].

Die Funktion der zirkulierenden Isoformen der untersuchten Adhäsionsmoleküle ist noch nicht klar definiert worden. sE-Selektin wurde nur am aktiviertem Endothel gefunden und soll biologisch in aktiver Form vorliegen [45]. Lösliches E-Selektin bindet spezifisch an den sLeX-Rezeptor neutrophiler Granulozyten, an den normalerweise das membrangebundene E-Selektin bindet [92] und könnte somit eine weitere Adhäsion dieser Leukozyten an das Endothel verhindern [27,72].

sICAM-1 ist ebenfalls biologisch aktiv und bindet an LFA-1 (CD11b/CD18). Es scheint nach ROTHLEIN [101] möglich zu sein, daß zirkulierendes ICAM-1 die Zelladhäsion durch Bindung an den Rezeptor verhindert.


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Aus den vorliegenden Ergebnissen geht hervor, daß sich die Spiegel der zirkulierenden Adhäsionsmoleküle (sICAM-1 und sE-Selektin) bei Intensivpatienten mit einer Infektion ohne Zeichen eines septischen Organversagens nicht von den Werten gesunder Probanden unterscheiden. Es kann daraus geschlußfolgert werden, daß es bei diesen Patienten trotz erhöhter Interleukin-6-Spiegel zu keiner Schädigung des Endothels gekommen ist. Die klinischen Daten dieser Patienten belegen, daß während der intensivmedizinischen Behandlung keine Zeichen einer Sepsis oder Organdysfunktion aufgetreten waren.

Die Arbeiten von COWLEY et al. [27] und BOLDT et al. [14] fanden ähnliche Ergebnisse im Vergleich zwischen Patienten mit Sepsis und unkompliziertem SIRS bzw. Trauma.

sICAM-1 spielt bei der T-Zellaktivierung eine entscheidende Rolle [80]. Es ist ein Marker für die Leukozytenaktivierung [130] nach Trauma, Schock und Sepsis, korreliert aber nicht mit dem Outcome einer Sepsis.

In einer Arbeit von KAYAL et al. [61] wurde bei Patienten mit ARDS und Sepsis eine gute Korrelation zwischen anhaltend hohen sICAM-1-Spiegeln und der Inzidenz des Lungenversagens gefunden [61].

Die Plasmaspiegel von sICAM-1 lagen bei Patienten der Gruppe 3 (Sepsis, nonsurvivor) im gesamten Beobachtungszeitraum von 11 Tagen über denen der Gruppe 2 (Sepsis, survivor). Der Unterschied zwischen diesen beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant.

Im weiteren Verlauf der Sepsis stiegen die Plasmaspiegel von sICAM-1 bei verstorbenen Septikern deutlich an. Im Gegensatz dazu blieben die Plasmaspiegel sICAM-1 bei Patienten, die die Sepsis überlebt haben unter denen der Verstorbenen.

Bei den Patienten, welche die Infektion ohne septische Entgleisungen überstanden haben, lagen die sICAM-1-Spiegel unterhalb des Referenzbereiches für gesunde Probanden. Signifikante Unterschiede in Vergleich septischer und nicht septischer Patienten traten nur zu den Patienten auf, die an der Sepsis verstorben sind (vgl. Abb. 17). In der Gruppe der überlebenden Septiker (Gruppe 2) wurden zu keinem Zeitpunkt signifikante Unterschiede in den Plasmaspiegel von sICAM-1 im Vergleich zu nicht septischen Patienten der Gruppe 1 gemessen.

Bei dem hier untersuchten Patientengut läßt sich anhand der sICAM-1-Spiegel keine Unterteilung in überlebende oder verstorbene Septiker machen. Eine Aussage über die Prognose einer Sepsis ist anhand dieses Parameters schlecht möglich. Diese Ergebnisse decken sich mit denen von KÜSTER und DEGITZ [70], welche bei der neonatalen Sepsis vergleichbare Werte gemessen haben. Es werden aber keine Aussagen zum Outcome gemacht.

Bei Patienten mit schwerer Sepsis und letalem Ausgang (Gruppe 3) lagen die Plasmaspiegel von sE-Selektin 3 Tage vor klinischem Sepsisbeginn bereits deutlich im pathologischen Bereich. Sie sind Ausdruck der bereits stattgefundenen Endothelschädigung. Die klinischen Sepsiszeichen, wie


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Hypotension und Organdysfunktion hinken diesen auf der Ebene der Mikrozirkulation stattfindenden Veränderungen um 2 bis 3 Tage hinterher. Die Spiegel von sE-Selektin bei verstorbenen Septikern unterschieden sich an diesen 3 Tagen signifikant von den Spiegeln der Patienten, welche die Sepsis überlebt haben und von den Patienten ohne Sepsis.

Signifikant erhöhte sE-Selektin-Spiegel, die auf diesem hohen Niveau bleiben, scheinen eine schlechte Prognose für den Patienten zu signalisieren. Klinisch bedeutet dieses, daß der Sepsisherd nicht eliminiert werden konnte und der septische Prozeß in ein Multiorganversagen führt, das mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht mehr aufzuhalten ist.

Mit Hilfe dieses biochemischen Markers könnten rechtzeitig die Patienten identifiziert werden, bei denen auf der Ebene der Mikrozirkulation schon eine Endothelaktivierung abgelaufen ist und die mit hoher Wahrscheinlichkeit an der drohenden Sepsis versterben werden.

sE-Selektin sollte als Verlaufsparameter verwendet werden, um die Patienten frühzeitig zu identifizieren, bei denen eine alternative Sepsistherapie im Rahmen einer Therapiestudie sinnvoll erscheint, da sie ein sehr hohes Risiko haben, an der Sepsis zu versterben.

Interleukin-6 wird neben aktivierten Monozyten auch von Endothelzellen freigesetzt [55,121]. Bei der Aktivierung des Immunsystems durch mikrobielle Krankheitserreger, durch Streß oder Trauma ist eine gewisse Interleukin-6-Ausschüttung essentiell notwendig für das Überstehen dieser Invasion [47]. Interleukin-6 wird einerseits von der Endothelzelle produziert, andererseits bewirkt es die Expression von Adhäsionsmolekülen auf der Endothelzellmembran [27,112].

Bei hohen Interleukin-6-Spiegeln ist an gleichzeitig erhöhten Plasmaspiegeln von sE-Selektin eine bereits eingetretene Endothelschädigung zu erkennen. Alle Patienten mit sehr hohen IL-6-Spiegeln und gleichzeitig hohen sE-Selektin-Spiegeln verstarben im Multiorganversagen. Bei diesen Patienten der Gruppe 3 (Sepsis, nonsurvivor) wurde eine signifikante Korrelation zwischen den IL-6- und sE-Selektin-Spiegeln (p<0,05) gefunden. Der Korrelationskoeffizienten war mit R = 0,41 deutlich höher als der Korrelationskoeffizienten in der Gruppe der überlebenden Patienten (R = 0,2).

Die Bestimmung von Interleukin-6 und sE-Selektin erfolgte in einer Probe, d.h. zum selben Zeitpunkt. Es ist zu vermuten, das Unterschiede in den Halbwertzeiten und Ausschüttungsmaxima beider Mediatoren dazu führen, daß die tatsächlichen maximalen Spitzenspiegel beider Parameter nicht zum selben Zeitpunkt gemessen werden können.

Zwischen den Interleukin-6- und sICAM-1-Spiegeln bestand keine Korrelation, sowie auch nicht zwischen den IL-6- und TNFalpha-Spiegeln.

Alle Patienten hatten am Aufnahmetag (3 Tage vor dem klinischen Sepsisbeginn) Zeichen eines SIRS mit Leukozytose, Tachykardie und Temperaturerhöhungen. Etwa 30 % dieser Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt schon eine Aktivierung des Endothels bei fehlenden klinischen Zeichen einer Organdysfunktion.


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Die Plasmaspiegel von sE-Selektin scheinen gut mit dem MOF-Score übereinzustimmen. Am dritten Beobachtungstag, bereits 24 h vor der klinischen Diagnosestellung Sepsis, hatten alle Patienten der Gruppe 3 (Sepsis, nonsurvivor) einen MOF-Score > 6 und stiegen im weiteren Verlauf kontinuierlich an. Dieser Anstieg war statistisch signifikant (p<0,05). Die Diagnose Multiorganversagen wurde bei diesen Patienten 24 h vor der Diagnose Sepsis gestellt. Diese Konstellation scheint ein ungünstiges Zeichen für die Prognose einer Sepsis.

Die erhaltenen Ergebnisse führen zu folgenden Schlußfolgerungen:

  1. TNFalpha ist als Prognoseparameter für das septische Geschehen nicht verwendbar. Er ist nur im septischen Schock erhöht und korreliert nicht mit dem Outcome.
  2. sCD14 ist als Frühparameter für die Sepsisdiagnose nur bedingt verwendbar. Ein Anstieg des sCD14 signalisiert den Endotoxinkontakt und damit eine stattgefundene bakterielle Infektion. Eine Sepsisprognose anhand des sCD14-Spiegels ist nicht möglich. Inwiefern eine Aussage über eine mögliche Sepsisgefährdung des Patienten anhand hoher sCD14-Spiegel am Aufnahmetag gemacht werden kann, müßte an einem größeren Patientengut untersucht werden.
  3. Interleukin-6 ist ein relativ guter Sepsismarker. Er ist aber auch nach chirurgischem Streß erhöht. Die Höhe der IL-6-Spiegel korrelieren mit postoperativen Komplikationen. In Kombination mit den Plasmaspiegeln von sE-Selektin ist eine Prognose der Sepsis möglich. Es besteht ein signifikanter Unterschied in den Plasmaspiegeln von IL-6 zwischen septischen und nicht septischen Patienten und zwischen überlebenden und verstorbenen Septikern.
  4. sICAM-1 ist ein unspezifischer Marker für die Leukozytenaktivierung. Die Vorhersage und Prognose einer Sepsis ist anhand der sICAM-1-Spiegel alleine nicht möglich. Bei Patienten mit Sepsis sind die Plasmaspiegel alle erhöht. Ein signifikanter Unterschied zwischen verstorbenen und überlebenden Septikern besteht nicht.
  5. sE-Selektin ist ein spezifischer Marker für die Endothelschädigung bei der Sepsis. Für die frühzeitige Vorhersage und Prognose einer Sepsis, noch vor der klinischen Sepsisdiagnose scheint er ein sehr guter Parameter zu sein. Die verstorbenen Patienten hatten signifikant höhere sE-Selektin-Spiegel als die überlebenden Patienten. Bei verstorbenen Septikern besteht eine gute Korrelation zwischen den IL-6- und den sE-Selektin-Spiegeln.

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