Tittel, Anja: Thema: Diagnostik vergrößerter Halslymphknoten mit der farbkodierten Dopplersonographie und dem Power-Doppler nativ sowie nach Applikation eines neuen Ultraschallkontrastmittels

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Kapitel 4. Patienten und Methode

4.1. Patienten

In der vorliegenden Studie wurden im Zeitraum von September 1996 bis Juni 1997 insgesamt 40 Patienten, die von den Stationen der HNO-Klinik der Charité rekrutiert und von den dort betreuenden Ärzten operiert wurden, untersucht. Das Kollektiv bestand aus 8 weiblichen und 32 männlichen Patienten. Das Alter lag zwischen 34 und 85 Jahren, das Durchschnittsalter betrug 58,7 Jahre.

4.2. Histopathologie

Bei allen Patienten wurden cervical vergrößerte Lymphknoten festgestellt und im folgenden der Verdacht auf das Vorliegen einer malignen Neubildung im Mund-Kiefer-Gesichts- oder HNO-Bereich geäußert.

Zur Sicherung der Diagnose, ob es sich bei diesen Lymphknoten um reaktiv vergrößerte oder metastatisch befallene handelte, wurde bei allen Patienten eine neck dissection durchgeführt oder eine Probeexzision der entsprechenden Lymphknoten vorgenommen. Die histopathologischen Diagnosen wurden im Institut für Pathologie der Charité erstellt.

Bei jedem Patienten wurde nur ein tumorverdächtiger Halslymphknoten im Rahmen unserer Studie untersucht. Die Auswahl erfolgte durch den die Sonographie durchführenden Arzt. Im folgenden wurde zur genauen Sicherung und Dokumentation der Lokalisation eine magnetresonanztomographische Untersuchung des Patienten von demselben Untersucher durchgeführt. Die Ergebnisse wurden zusammen mit dem zuständigen Operateur für die Planung der Operation herangezogen. Die höchst mögliche Sicherheit, daß der im Rahmen dieser Studie sono-


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graphisch untersuchte Lymphknoten exstirpiert und histopathologisch aufgearbeitet wurde, sollte mit dieser Dokumentation und Abstimmung erreicht werden.

Es wurden 22 verhornende und 12 nicht-verhornende Plattenepithelkarzinome festgestellt. Insgesamt zeigten sich drei dieser Malignome im Oropharynx, neun im Bereich der Tonsille, des Gaumenbogens und der Tonsillarfurche, sechs im Bereich der Epiglottis und angrenzend supraglottisch, drei im Nasopharynx, sechs im Hypopharynx und sieben im Bereich der Zunge und des Mundbodens.

Eine reaktive Vergrößerung des von uns untersuchten cervicalen Lymphknotens wurde dabei in 11 Fällen festgestellt, metastatisch befallene Lymphknoten konnten in 23 Fällen durch die histopathologische Untersuchung gesichert werden.

Bei sechs Patienten konnte bei Vorliegen tumorverdächtiger vergrößerter Halslymphknoten ein zugrundeliegendes Malignom ausgeschlossen werden.

Ausschlußkriterien bei der Auswahl der Patienten waren das Vorliegen einer Galaktosämie, Alter des Patienten unter 18 Jahren, Schwangerschaft oder Stillzeit, das Bestehen einer schweren obstruktiven Lungenerkrankung oder einer ausgeprägten kardialen Grunderkrankung.

4.3. Sonographische Untersuchung

Die sonographischen Untersuchungen fanden an einem Sonoline Elegra (Siemens, Erlangen, Deutschland) und einem Diasonics VST Gateway statt und wurden immer von dem identischen Untersucher durchgeführt. Bei allen Patienten wurde mit einem 5 oder 7,5 MHz-Linear-Schallkopf untersucht.


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4.3.1. B-Bild-Sonographie

Im B-Bild-Sonogramm wurden folgende morphologische Eigenschaften der interessierenden Lymphknoten untersucht und beschrieben:

  1. zur Größe der Lymphknoten: die einzelnen Längenmaße Länge, Breite, Tiefe und das Volumen, das von uns anhand der Formel D = a ( b ( c ( 0,59 aus diesen Längenmaßen berechnet wurde, um mit von den Berechnungsprogrammen der beiden angewandten Ultraschallgeräte unabhängigen Resultaten zu arbeiten
  2. zur Form der Lymphknoten: rundlich oder ovalär
  3. zur Lymphknotenbegrenzung: mit intakter Kapsel oder Kapseldurchbruch, mit oder ohne Gefäßinfiltration
  4. zur Binnenstruktur der Lymphknoten: inhomogen oder homogen; echoarm oder echoreich im Vergleich zum umliegenden Fett-, Muskel- und Bindegewebe
  5. zur Lokalisation der Lymphknotenvergrößerung und damit zur Möglichkeit eines sicheren Vergleichs mit den Angaben der Pathologie und der HNO-Klinik: rechts oder links cervical, ober- oder unterhalb der Karotisbifurkation oder submandibulär

4.3.2. Duplex- und farbkodierte Dopplersonographie

Die farbkodierte Doppler- und Duplexsonographie wurde mit den identischen Schallköpfen wie die B-Bild-Sonographie durchgeführt.

Die Einstellung der Farbverstärkung und der Pulswiederholungsfrequenz (PRF) erfolgte subjektiv durch den Untersucher so, daß gerade keine Farbartefakte mehr im umliegenden Gewebe zu erkennen waren. Die PRF wurde im Bereich zwischen 800 und 1000 gewählt.


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Folgende Kriterien wurden in der duplexsonographischen Darstellung erfaßt und beschrieben:

  1. zur semiquantitativen Perfusionsbeurteilung der betroffenen Lymphknoten im Vergleich zum umliegenden Gewebe: ein hypo- oder hypervaskularisiertes Erscheinungsbild oder Lymphknoten, in denen sonographisch keine Perfusion detektiert werden konnte
  2. zum Perfusionsmuster, d.h., zur Beurteilung der Morphologie der Vaskularisation: eine zentrale, über die Hilusarterie laufende Versorgung, ein peripherer Perfusionstyp oder ein Mischbild aus diesen zwei Mustern

Für die Anwendung der Doppler-Sonographie wurde ein in mindestens zwei Ebenen wiederholt darstellbares intranodales Gefäß gewählt. Soweit der Gefäßverlauf erkennbar war, wurde versucht, eine Winkelkorrektur vorzunehmen.

Es interessierten folgende, automatisch durch die verwandten Geräte berechnete Indices, wobei die zugrundeliegenden Anfangs- und Endpunkte der aufgezeichneten Flußkurven von dem Untersucher manuell in die Kurven auf dem Monitor gesetzt wurden.

  1. der Resistance-Index (RI): automatisch berechnet aus der (maximalen Flußgeschwindigkeit - der minimalen Flußgeschwindigkeit) / die maximale Flußgeschwindigkeit
  2. der Pulsatilitäts-Index (PI): automatisch berechnet aus der (maximalen Flußgeschwindigkeit - der minimalem Flußgeschwindigkeit) / die mittlere Flußgeschwindigkeit.


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4.3.3. Power-Doppler-Sonographie

Im Power-Doppler wurden die identischen Schallfrequenzen wie in den vorhergehenden sonographischen Untersuchungen verwandt.

Eine Korrektur der Farbverstärkung sowie der Pulswiederholungsfrequenz erfolgte unter den gleichen Gesichtspunkten wie bei der farbkodierten Doppler-Sonographie zuvor durch den Untersucher, wobei auch hier die PRF im Bereich zwischen 800 und 1000 gewählt wurde.

Es wurden folgende Gesichtspunkte beurteilt:

  1. wie zuvor bei der FKDS das Vorliegen eines im Vergleich zum umliegenden Gewebe hypo- oder hypervaskularisierten Lymphknotens oder eines Lymphknotens, bei dem im Power-Doppler keine Perfusion detektiert werden konnte
  2. ein zentraler oder peripherer Perfusionstyp oder das Mischbild aus diesen beiden Mustern.

4.3.4. Ultraschallkontrastmittel

Wir verwandten in dieser Studie das im April 1996 in Deutschland zugelassene Ultraschallkontrastmittel Levovist(r) (Schering AG, Berlin).

Das Granulat aus Galactose und Palmitinsäure wurde in Wasser für Injektionszwecke aufgelöst und durch 10 Sekunden dauerndes manuelles Schütteln des Behältnisses mit kleinen Gaspartikeln versetzt.

Von uns wurde die vom Hersteller empfohlene Konzentration von 300 mg/ml gewählt und pro Patient zweimal jeweils ein Gesamtvolumen von 7 ml Kontrastmittel intravenös in eine Armvene injiziert. Die Injektion erfolgte manuell, gleichmäßig und zügig mit einer Geschwindigkeit von ca. 1-2 ml/s wie vom Hersteller empfohlen.


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Die Perfusionsbeurteilung in den interessierenden Lymphknoten erfolgte nach der Anflutungsphase, um Fehlbeurteilungen durch das "Blooming" genannte Farbrauschen in dieser Phase zu vermeiden.

Eine Änderung der Geräteeinstellung wurde nach Applikation des Kontrastmittels nicht mehr vorgenommen, um die Beurteilung des Kontrastmitteleffekts nicht zu beeinflussen.

Sowohl in der farbkodierten Duplex-Sonographie als auch im Power-Doppler wurde eine erneute semiquantitative Beurteilung der Lymphknotenperfusion im Vergleich zum umliegenden Gewebe (keine Perfusion detektierbar, hypo- oder hypervaskularisierter Lymphknoten) und eine morphologische Beschreibung des Perfusionsmusters (zentral, peripher oder gemischt) vorgenommen.

Desweiteren erfolgte für beide Verfahren getrennt der Vergleich der Vaskularisationsdarstellung vor und nach Kontrastmittelapplikation mit der subjektiven Einschätzung durch den Untersucher, ob eine 1. bessere, 2. gleichbleibende oder 3. schlechtere Darstellung erreicht werden konnte. Diese Beurteilung basierte auf folgenden Gesichtspunkten: Konnten nach Kontrastmittel erstmalig überhaupt eine Perfusion oder neue Perfusionsareale in dem untersuchten Lymphknoten detektiert werden? Wurde nach Kontrastmittelapplikation eine bessere Darstellbarkeit der Gefäßverläufe oder ein erstmaliges Erkennen von neuen Gefäßverbindungen ermöglicht?

Auf die Anwendung der Doppler-Sonographie mit Messung der erwähnten Widerstandindices wurde in dieser Phase wegen der bekannten Schwierigkeiten bei der Einschätzung des Kontrastmitteleffekts auf die Meßwerte bewußt verzichtet.


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4.3.5. Zeitlicher Ablauf der sonographischen Untersuchung

Insgesamt verlief die sonographische Untersuchung der Patienten wie folgt:

  1. Darstellung des interessierenden Lymphknotens im B-Bild-Sonogramm und Erfassung der Kriterien Größe, Form, Lokalisation, Morphe, Kapselintegrität und Gefäßinfiltration
  2. dopplersonographische Darstellung und Beurteilung der Vaskularisation und der Vaskularisationsmorphologie
  3. duplexsonographische Erfassung und Messung der Widerstandsindices (PI und RI)
  4. Darstellung mit der Power-Doppler-Sonographie und Einordnung nach der Lymphknotenvaskularisation und Vaskularisationsmorphologie
  5. erste intravenöse Injektion von 7 ml des Kontrastmittels LevovistR mit einer Konzentration von 300 mg/ml - nach Ende der Anflutungsphase Darstellung des Lymphknotens in der farbkodierten Dopplersonographie und Beurteilung der Vaskularisation und der Vaskularisationsmorphologie sowie subjektive Einschätzung des Kontrastmitteleffekts
  6. Pause bis zum sicheren Abklingen des Kontrastmitteleffekts nach Angaben des Herstellers (mindestens 8 Minuten)
  7. zweite intravenöse Injektion von 7 ml des Kontrastmittels LevovistR in identischer Konzentration von 300 mg/ml - Warten auf das Ende der Anflutungsphase und Erfassen der erwähnten Kriterien Vaskularisation und Vaskularisationsmorphologie mit dem Power-Doppler sowie subjektive Beurteilung des Kontrastmitteleffekts bei diesem Untersuchungsverfahren


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4.4. Magnetresonanztomographische Untersuchung

Die MRT-Untersuchung erfolgte mit einem Siemens Vision Gerät (Erlangen, Deutschland) mit 1,5 Tesla. Wir verwandten zur Untersuchung der Halsweichteile eine Halsspule. Gegebenenfalls erfolgte neben der Untersuchung der Halsweichteile die Darstellung des Hypo- und Nasopharynx.

Alle Untersuchungen erfolgten bei einem Kippwinkel von 180°. Die Schichtdicke betrug 5 mm.

In der Nativuntersuchung erstellten wir T2-gewichtete Bilder mit einer koronaren Schnittführung (TR 6300 ms, TE 96 ms).

Die sagittale und transversale Schnittführung der Darstellung erfolgte mit T1-gewichteten Bildern. Bei der sagittalen Einstellung arbeiteten wir mit einer 512er Matrix. Die TR-Zeit betrug 700 ms, die TE-Zeit 17 ms. Bei den axialen Bildern wurde eine 256er Matrix verwandt (TR 700 ms, TE 12 ms). Bei den in einigen Fällen zusätzlich erstellten T1-gewichteten Bildern mit einer koronaren Schnittführung wurde ebenfalls mit einer 512er Matrix gearbeitet. Die TR-Zeit betrug 874 ms, die TE-Zeit 12 ms.

Im folgenden applizierten wir 0,1 ml/kg Körpergewicht des Kontrastmittels Magnevist(r) intravenös in eine Unterarm- oder Kubitalvene.

Nach Kontrastmittelapplikation erstellten wir T1-gewichtete Bilder in allen drei Ebenen (koronar, sagittal und transversal). In dieser Untersuchungsphase wurde mit der Fettsättigung gearbeitet. Die TR-Zeit für die Erstellung der axialen Bilder betrug 1045 ms, für die sagittalen Bilder 905 ms und für die koronaren Darstellungen 1196 ms.

Die magnetresonanztomographische Untersuchung diente zum einen als Lokalisationsmethode, um die größtmögliche Sicherheit zu gewährleisten, daß wirklich der sonographisch untersuchte Lymphknoten in der Operation exstirpiert und der histopathologischen Untersuchung zugeführt wurde. Zum anderen nutzten wir die


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MRT als Referenzmethode bei der Bestimmung der Dignität der malignitätsverdächtigen cervicalen Lymphknotenvergrößerung.

Eine zusätzliche Bedeutung kam der magnetresonanztomographischen Untersuchung bei der Lokalisaton und Beurteilung des Primärtumors zu. Diese Fragestellung ging jedoch nicht in unsere Studie ein, sondern war für die Operationsplanung der HNO-Klinik von Wichtigkeit.

Die MRT-Bilder wurden von dem auch die sonographischen Untersuchungen durchführenden Untersucher im Anschluß an die Sonographie erstellt.

Die Beurteilung der MRT-Bilder erfolgte durch einen unabhängigen erfahrenen Arzt der Radiologischen Klinik der Charité.

4.5. Statistische Auswertung

Die statistische Aufarbeitung der gewonnenen Daten erfolgte mit dem SPSS-Programm.

Da die Verteilung der Diagnosen innerhalb der Stichprobe, d.h., der Gruppe der untersuchten Lymphknoten nicht bekannt war, erfolgte die statistische Auswertung mit nicht-parametrischen Tests.

Es wurde der Mann-Whitney U (Wilcoxon) Test für jeweils unabhängige/ungepaarte oder abhängige/gepaarte Stichproben durchgeführt, um Korrelationen der Diagnosegruppen und der in den verschiedenen Untersuchungsverfahren gefundenen Kriterien vor und nach Kontrastmittelapplikation auf ihre Signifikanz zu prüfen. Der ungepaarte Wilcoxon-Test diente in diesem Zusammenhang zum Vergleich der beiden Diagnosegruppen bezüglich der Volumina, der Form, der B-Bild-Morphologie sowie der Vaskularisation und des Vaskularisationsmusters in der FKDS und der Power-Doppler-Sonographie vor und nach Kontrastmittel. Der gepaarte Wilcoxon-Test verglich die FKDS und den Power-Doppler jeweils vor und nach Kontrastmittel bezüglich eines Kriteriums (der Vaskulariation oder der Vaskularisationsmorphologie). Hierbei trennten wir nach


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benigne und metastatisch vergrößerten Lymphknoten. In geeigneten Fällen prüften wir unsere Kriterien für die Gesamtgruppe der Lymphknoten.

Für die Beurteilung der subjektiven Ergebnisse der Untersuchungsverfahren verwandten wir den Kappa-Test. Das Ergebnis dieses Tests, der sogenannte Kappa-Wert, ist eine Zahl zwischen 0 und 1, wobei gilt, daß je größer der Kappa-Wert desto besser die Übereinstimmung der Untersuchungsergebnise. Wir verglichen in diesem Zusammenhang die sonographische Diagnosebestimmung anhand unterschiedlicher Kriterien (Form, Volumen, Vaskularisationsmorphologie) mit der histopathologischen Diagnose des untersuchten Lymphknotens (Hüsler, Zimmermann, 1996).

Zudem erstellten wir die zugehörigen Kreuztabellen und berechneten daraus die deskriptiven diagnostischen Gütemerkmale sowie die Vorhersagewerte für die angewandten diagnostischen Verfahrensweisen.

Die sogenannte Power-Analyse stellt fest, ob bei festgestellter Nicht-Signifikanz eine ausreichend große Stichprobe für diese Berechnung zur Verfügung stand. Wir nutzten die Power-Analyse bei der Auswertung des Resistance-Index in den beiden Diagnosegruppen.

Mittelwerte und Standardabweichungen der geeigneten Daten wurden im Excel berechnet.


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