Unbehaun, Axel: » Die vegetative Kontrolle der Herzfrequenz und ihre Koordination mit dem respiratorischen System untersucht im Schlafen und Wachen innerhalb der Pubertät: Eine zeitreihenanalytische Studie «

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Kapitel 1. Die vegetative Ansteuerung des Herzens und die enge Beziehung zur Atmung: Grundlage homöostatischer Bedingungen

1.1. Die Oszillationen der Herzfrequenz sind Ausdruck vegetativer Regulation und systemischer Interaktionen

Die primäre Funktion des Herzens ist es, den Transport von Sauerstoff zu den Organen des Körpers und die Rückführung des bei der intrazellulären Energietransformation entstehenden Kohlendioxids zu gewährleisten. Dabei interagieren Atmung und Herz-Kreislauf-System als zwei in Reihe angeordnete funktionelle Einheiten, deren Koordination die Grundlage homöostatischer Bedingungen im Organismus bildet. Der Atmungszyklus garantiert die Zufuhr von Sauerstoff aus der Umwelt zu den Alveolen der Lunge während der Inspiration und den Abtransport von Kohlendioxid aus dem Körper während der Exspiration. Das Herz treibt den Fluß von an Kohlendioxid reichem Blut zu dem die Alveolen umgebenden Kapillarnetz und den Strom oxygenierten Blutes in die Peripherie an. Die Herzfrequenz und der in den Arterien herrschende Blutdruck sind bestimmende Größen der Hämodynamik. Die Wirkung beider anatomisch getrennter Systeme, Atmung sowie Herz und Kreislauf, wird durch eine gleichsinnige Ansteuerung durch das Zentralnervensystem kontrolliert und gemäß dem Bedarf einander angepaßt. Die integrative neuronale Kontrolle und wechselseitige Beeinflussung der Systeme auf verschiedenen miteinander interagierenden Ebenen ermöglicht dem Organismus, auf exogene wie endogene Einflüsse zu reagieren.

Das vegetative Nervensystem erreicht die Schrittmacherzellen des Nodus sinusoidalis, von denen primär die Erregung des Herzens ausgeht, auf zwei Wegen: sympathisch über Nervenfasern, die dem Grenzstrang entspringen, und parasympathisch vermittelt durch die Rami cardiaci des Nervus vagus. Der direkte antagonistische Einfluß beider Anteile auf die Herzfrequenz erklärt das Interesse der praktischen Medizin, aus den zeitlichen Strukturen der Herzfrequenz Rückschlüsse auf die vegetative Ansteuerung des Herzens zu ziehen - mit dem Ziel, pathologische Zustände in der Regulation frühzeitig erkennen zu können.

Es wurde deutlich, daß nicht die Untersuchung der Herzfrequenz selbst sondern die ihrer Variabilität eine Lösung dieses “inversen Problems“ gestattet. Um die Variabilität der Herzfrequenz zu analysieren, ist es zweckmäßig, ein Modell zugrunde zu legen, welches die Herzfrequenz als Superposition mehrerer periodischer Oszillationen verschiedener Amplitude und Frequenz betrachtet. Diese Betrachtungsweise kommt der wahren Natur der Zeitreihe der Herzfrequenz in Ruhe nahe und ermöglicht eine quantitative Beschreibung ihres rhythmischen Verhaltens ( Abb 1.1 ).


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Abb 1.1: Zeitreihe der instantanen Herzfrequenz (IHR) über 250 Sekunden (unten) und dazugehöriges Respirogramm thorakaler Atmungsexkursionen (oben). Jeder Punkt der IHR-Zeitreihe repräsentiert den Frequenzwert für einen Herzschlag, also das Reziproke der Dauer eines Herzzyklus. Die IHR-Zeitreihe weist deutlich ausgeprägte hochfrequente Fluktuationen auf, die koordiniert mit den Atmungszyklen auftreten. Weiterhin ist sichtbar, daß die respiratorische Sinusarrhythmie niederfrequenten Rhythmen aufgelagert ist. Diese sind sowohl in der Periodendauer als auch in der Amplitude variabler ausgeprägt als die hochfrequenten Oszillationen. Das Respirogramm wurde als elektrischer Spannungswert registriert, da es aber im engeren Sinne relative Änderungen des Thoraxumfangs darstellt, werden hier willkürliche Einheiten angegeben (14jähriger Knabe, 0.42 Uhr, nonREM-Schlafphase).

Pharmakologische Interventionen haben gezeigt, daß die Fluktuationen der Herzfrequenz hauptsächlich Resultat der vegetativen Einflußnahme sind [ 16 , 80 , 2 , 69 ]. Die Applikation von Atropin, welches die Erregungsübertragung durch Acetylcholin an muskarinischen Rezeptoren des Herzens kompetetiv hemmt und damit den parasympathischen Weg blockiert, führt zu einer drastischen Verminderung der hoch- und niederfrequenten Fluktuation der Herzfrequenz. Dagegen vermindert die Gabe von Propanolol, ein Antagonist für beta-sympathische Rezeptoren, über einen längeren Zeitraum in sehr starkem Maße die nieder- und sehr niederfrequenten Oszillationen der Herzfrequenz. Sympathicus und Parasympathicus spiegeln sich in verschiedenen, ineinandergreifenden Anteilen der Herzfrequenzvariabilität wider. Wenngleich diese Studien einen Übertragungsweg für das rhythmische Herzfrequenzverhalten offenbart haben, so bleibt dennoch die Frage nach der Genese der Oszillationen unbeantwortet. In den vergangenen drei Jahrzehnten wurde viel Arbeit darauf verwandt, Antworten zu diesem Problem zu finden. Es wurde deutlich, daß nur eine integrative Betrachtung von kardiovasculärem und respiratorischem System die Wege der Übertragung des rhythmischen Verhaltens und damit auch ihre Entstehung aufzeigen kann.

Der Atmungsrhythmus in Ruhe korrespondiert mit dem hochfrequenten Anteil der Herzfrequenzvariabilität. Während der Inspirationsphase steigt die Herzfrequenz an, innerhalb der Exspiration wird sie vermindert. Dieses 1733 erstmals von Stephen Hales am


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Pferd beschriebene und inzwischen gut untersuchte Phänomen wird respiratorische Sinusarrhythmie ( RSA ) genannt [ 34 ]. Die Frequenz des Rhythmus liegt beim gesunden Erwachsenen während ruhiger Atmung zwischen 0.2 und 0.3 Hz und zeigt ein zur Atmungsfrequenz paralleles Verhalten. Wie Studien am Menschen ergeben, führt ein willkürlicher Wechsel der Atmungsfrequenz zu einem gleichsinnigen Verhalten der RSA [ 13 , 38 , 70 , 65 ]. Dabei wurden zwei Erkenntnisse gewonnen: eine Erhöhung der Atmungsfrequenz erhöht die Frequenz und vermindert die Amplitude der RSA ; eine Verminderung der Atmungsfrequenz vermindert die Frequenz und verstärkt die Amplitude der RSA , die ein Maximum bei einer Atmungsfrequenz zwischen 0.07 und 0.09 Hz [ 65 ] erreicht. Bezieht man das Atmungszugvolumen in diese Betrachtung ein, so ist von Interesse, daß eine Vertiefung der Atmung die Amplitude der RSA geringfügig verstärkt und bei flacher Atmung die RSA vermindert wird [ 7 ]. Anhand von Untersuchungen der Phasenbeziehung von Atmung und RSA konnte nachgewiesen werden, daß der Anstieg der Herzfrequenz noch vor der Inspirationsphase beginnt, wenn die Atmungsfrequenz auf 0.13 bzw. 0.1 Hz bewußt gesenkt wird [ 14 ]. All diese Ergebnisse sprechen dafür, daß intensive Wechselwirkungen zwischen der Atmung und der Herzfrequenz bestehen.

Neurophysiologische Untersuchungen geben Hinweise auf die Existenz eines gemeinsamen neuronalen kardiorespiratorischen Netzwerkes, welches in der Medulla oblongata gelegen ist und die ausgeprägte Ähnlichkeit zwischen den Rhythmen der Atmung und der Herzfrequenz durch enge Kopplung beider Steuersysteme oder einen gemeinsamen zentralen Oszillator erklärt [ 48 ], (vgl. 1. 2 Die zentrale kardiorespiratorische Koordination ). Die Annahme eines zentralen Ursprungs der RSA stellt zudem eine Interpretation des erwähnten Phänomens dar: Die RSA kann der Atmung bei niedriger Atmungsfrequenz vorauslaufen.

Die kardialen vagalen Motoneurone des Nucleus ambiguus und des dorsalen vagalen Nucleus der Medulla oblongata [ 101 ] erreichen den Nodus sinusoidalis über den Nervus vagus. Fällt die vagale Einflußnahme infolge einer Herztransplantation oder nach pharmakologischer Blockade des parasympathischen Übertragungsweges weg, so sinkt die RSA um mehr als 80% [ 2 , 104 ]. Die beta-sympathische Blockade dagegen demonstriert keine Veränderung der RSA und bestätigt damit die Hypothese, daß die RSA keinem direkten sympathischen Einfluß unterliegt [ 21 ].

Ein Einfluß der Atmung auf die Herzfrequenz über die im Sinus der Arteria carotis communis und im Arcus aortae gelegenen Barorezeptoren und die Dehnungsrezeptoren in den Atria cordis wird ebenfalls postuliert [ 13 , 38 ], indem entweder die Pressorezeptoren in Abhängigkeit vom auf die Gefäße übertragenen intrathorakalen Druck gereizt werden oder aber die Intensität des Einflusses der Barorezeptoren auf das kardiorespiratorische Netzwerk durch Neurone der Atmung moduliert werden kann. Das Vorhandensein von Afferenzen der pulmonalen Dehnungsrezeptoren ist ebenfalls für die Genese der neuronal


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vermittelten RSA bedeutsam. Nach Lungentransplantation sinkt die RSA nahezu so stark ab wie nach einer Herztransplantation und verliert ihre Abhängigkeit vom Atmungszugvolumen [ 104 ]. Offensichtlich wirken zentrale Efferenzen und zahlreiche Afferenzen peripherer Rezeptoren bei der Ausprägung der atmungsbezogenen Schwankungen der Herzfrequenz im kardiorespiratorischen Netzwerk zusammen.

Die RSA ist nach Denervation des Herzens stark herabgesetzt, verschwindet jedoch nicht vollständig - möglicherweise reagieren die Schrittmacherzellen des Nodus sinusoidalis sensitiv auf die atmungsbedingten Schwankungen des venösen Blutrückflusses zu den Atria cordis und erklären das Persistieren der RSA nach Durchtrennen der Nerveneingänge in das Herz [ 4 ].

Ebenso wie die Herzfrequenz zeigen sowohl der systolische wie auch der diastolische arterielle Blutdruck hochfrequente, mit der Atmung korrelierte Rhythmen [ 53 ]. Als Ursache werden die Übertragung der hochfrequenten Komponente der Oszillationen der Herzfrequenz [ 2 ] sowie eine zentrale Ankopplung an den Atmungsrhythmus [ 101 ] diskutiert. Wird eine direkte zentrale Übertragung auf den Tonus der Gefäße in Betracht gezogen, so müßte angenommen werden, daß auch der Sympathicus imstande ist, derartig hochfrequente Rhythmen zu vermitteln. Neurophysiologische Studien und pharmakologische Interventionen lassen hierin eine Übereinstimmung vermissen. Es gibt Hinweise, daß der Verband glatter Gefäßmuskelzellen zu träge auf die sympathisch übertragene Erregung reagiert, um derartig schnelle Rhythmen abbilden zu können [ 102 ].

Werden die zeitlichen Strukturen der Herzfrequenz innerhalb eines längeren Intervalls untersucht, so ist zu erkennen, daß die atmungsbezogene Variabilität Oszillationen mit längerer Periodendauer, also niedrigerer Frequenz, aufgelagert ist. Diese langsameren Rhythmen zeigen eine Frequenz zwischen 0.05 und 0.15 Hz, was im Mittel einer Periodendauer von 10 Sekunden entspricht. Bezieht man den Blutdruck in die Betrachtung ein, wird die Ähnlichkeit mit den Blutdruckwellen dritter Ordnung, den Mayer-Wellen, sichtbar. Mit dem Übergang von der liegenden in die stehende Position nimmt die Amplitude der Mayer-Wellen zu und der niederfrequente Anteil der Herzfrequenzvariabilität steigt ebenfalls an [ 69 ]. Wenngleich der enge Zusammenhang zwischen den Mayer-Wellen des Blutdrucks und den niederfrequenten Fluktuationen der Herzfrequenz offensichtlich ist, besteht trotz zahlreicher Studien auf diesem Gebiet über die Genese und Übertragung der Rhythmen keine einheitliche Meinung. Wahrscheinlich resultieren sie aus rhythmischen Schwankungen des peripheren Widerstandes hervorgerufen durch periphere vasomotorische Aktivität [ 88 ]. Akselrod et al. sehen darin eine Möglichkeit, Blutfluß und Bedarf einander anzugleichen [ 2 ].

Die Fortschritte auf dem Gebiet der Zellphysiologie ermöglichten es, das rhythmische Verhalten in Beziehung zur Freisetzung konstriktorisch und dilatatorisch wirkender


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Faktoren des die Gefäße auskleidenden Endothels zu setzen [ 22 ]. Die primäre Wirkung ist dabei lokal begrenzt und wird erst sekundär durch Synchronisation systemisch. Die Regulationsmechanismen sind sehr komplex und resultieren aus der Interaktion endothelialer Faktoren untereinander wie auch mit dem Renin-Angiotensin-System. Andererseits beeinflußt der Blutfluß über die an den Endothelzellen angreifenden Scherkräfte die Freisetzung endothelialer Faktoren [Übersicht in Persson 1996]. Es wird deutlich, daß die betrachtete zelluläre Ebene mit systemischen Parametern, z. B. dem Blutdruck, und deren Regulation in enger Wechselbeziehung steht.

Die von den Barorezeptoren der Arteria carotis communis und des Arcus aortae ausgehenden Afferenzen erreichen Neurone des Nucleus tractus solitarii der Medulla oblongata. Von dort projizieren Efferenzen in den Nucleus ambiguus und den dorsalen motorischen Nucleus, die Kerngebiete des Nervus vagus sowie das Zentrum des sympathischen Anteils im rostroventrolateralen Abschnitt der Medulla oblongata. Auf diesem Weg erreicht die Information von den Fluktuationen des arteriellen Blutdruckes das vegetative Nervensystem [ 49 ]. Innerhalb des Nucleus tractus solitarii konvergieren auch die Afferenzen arterieller Barorezeptoren, kardiopulmonaler Pressorezeptoren und arterieller Chemorezeptoren, deren Zusammenspiel hier einer neuronalen Integration unterliegt. Der tonische Einfluß kardiopulmonaler Barorezeptoren hemmt den Eingang aus den Rezeptoren des Carotissinus [ 82 ]; Afferenzen arterieller Barorezeptoren vermindern die Reizantwort auf Erregung arterieller Chemorezeptoren [ 99 ], die ihrerseits die Reizbeantwortung des Parasympathicus auf den Baroreflex modulieren. Kollai und Koizumi konnten zeigen, daß eine Erregung der Barorezeptoren den sympathischen Weg hemmt, aber in stärkerem Maße den parasympathischen Weg aktiviert [ 49 ]. Offensichtlich ist der Baroreflex für den parasympathischen Weg elementar, während die sympathische Antwort eine Vielzahl modulierender Eingänge summiert.

Ausgehend von den Barorezeptoren überträgt der Parasympathicus unter neuronaler Kontrolle der Medulla oblongata niederfrequente Rhythmen auf die Herzfrequenz, während der Sympathicus sowohl auf die Herzfrequenz als auch den peripheren Gefäßwiderstand rückwirkt. Die niederfrequenten Fluktuationen der Herzfrequenz beantworten damit kompensatorisch die Rhythmen des arteriellen Blutdrucks [ 2 ].

Andererseits wird damit auch die Frage nach der Genese dieser Blutdruckrhythmen beantwortet, da durch die sympathischen Efferenzen zu den Gefäßen ein geschlossenes Netzwerk entsteht, welches zentrale Kontrolle und zelluläre Ebene miteinander verbindet.

Anhand pharmakologischer Interventionen wurde versucht, jenen Anteil, den Sympathicus und Parasympathicus an den niederfrequenten Fluktuationen der Herzfrequenz haben, zu bestimmen [ 80 , 2 , 69 ]. Es hat sich gezeigt, daß am Tiermodell und am Menschen erhobene Daten bedingt vergleichbar sind. Pomeranz et al. konnten zeigen, daß die niederfrequenten


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Fluktuationen der Herzfrequenz im liegenden Menschen ausschließlich vagal bestimmt sind. Erst in der stehenden Position gewinnt die sympathische Kontrolle deutlich an Einfluß [ 80 ]. Dafür sprechen auch die Ergebnisse von Akselrod et al.. Sie postulieren, daß der sympathische Weg aufgrund von Trägheit des Systems nur Rhythmen mit einer Frequenz kleiner 0.1 Hz überträgt und damit als “low-pass filter“ wirkt [ 2 ]. Andere Autoren schreiben dem Sympathicus eine elementare Bedeutung für die niederfrequente Komponente zu [ 69 ], da bei Aktivierung des Sympathicus die reflektorische Zunahme dieser Komponente nach chirurgischer Ausschaltung des Ganglion stellatum ausbleibt. Zu bestimmen, welche Bedeutung beiden vegetativen Anteilen für die Übertragung der niederfrequenten Herz-Kreislauf-Rhythmen zukommt, gestaltet sich schwierig, da offensichtlich Sympathicus und Parasympathicus in diesem Frequenzbereich ineinandergreifen [ 52 ]. Eine interessante Hypothese formulierten Kamath et al., indem sie die niederfrequenten Oszillationen der Herzfrequenz aus Charakteristika der Barorezeptorenschleife erklären: Zeitverzug infolge neuronaler Übertragung, Eigenschaften eines linearen Filters und nichtlineare Dynamik der Erregungsschwelle, so daß eine reflektorische Erregung infolge sympathischer Aktivierung die bestehende Schwingung verstärken kann [ 42 ].

Noch schwieriger gestaltet es sich, Fluktuationen von Herzfrequenz und arteriellem Blutdruck mit einer Periodendauer größer 20 s zu untersuchen. McSayers setzt sie in Beziehung zur Thermoregulation [ 88 ]. Bestätigt wird dies dadurch, daß thermische Hautreize die Amplitude dieser Oszillationen verstärken [ 51 , 37 ]. Gegen eine monokausale Erklärung sprechen aber, daß auch das Renin-Angiotensin-System auf Rhythmen dieser Frequenz einwirkt und starke nichtlineare Charakteristika dieser Fluktuation vorhanden sind [ 76 ]. Zudem fällt es schwer, Nichtstationarität und Trends innerhalb der Zeitreihen von echten Rhythmen abzugrenzen.

Es wird damit deutlich, daß rhythmisches Verhaltens der Herzfrequenz, dessen Genese in Beziehung zur Atmung und zum Kreislauf steht, sehr komplex ist und das Zusammenspiel einer Vielzahl physiologischer Regulationsmechanismen auf zellulärer wie zentraler Ebene erfordert. Unberücksichtigt blieb dabei, daß zentrale Efferenzen höher gelegener Hirnareale, wie Hypothalamus, limbisches System und Neocortex in diese Regulationen eingreifen und damit auch die Herzfrequenz modulieren [ 11 , 39 ].


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1.2. Die zentrale kardiorespiratorische Koordination

“Synchronizität in efferenten Innervationen ist das zeitweilige Ergebnis wechselseitiger gleitender Koordinationen und nicht der Ausdruck einer einseitig gerichteten Ursache-Wirkung-Beziehung.“
Hans Peter Koepchen, 1986

In neurophysiologischen Untersuchungen am Tiermodell ist es gelungen, das rhythmische Verhalten von Atmung, Herzfrequenz und auch arteriellem Blutdruck durch ein gemeinsames kardiorespiratorisches Netzwerk zu erklären. Es wurde nicht nur möglich, die Lage jener Neuronengruppen zu lokalisieren, die das rhythmische Verhalten generieren, sondern auch das elektrophysiolgische Verhalten dieser Neurone mit einer systemtheoretischen Betrachtung des neuronalen Netzwerkes zu verbinden [ 83 ] (vgl. Abb. 1.2 ).

Koepchen fand Argumente dafür, daß der rhythmische Wechsel von Inspiration und Exspiration nicht durch “Irradation“ auf die Herzfrequenz übertragen wird, sondern ein zentraler Rhythmus in beiden Systemen sichtbar wird. Damit verliert die Atmung das Primat in der Rhythmogenese. Richter und Spyer fanden strukturelle Hinweise auf die Existenz eines gemeinsamen kardiorespiratorischen Oszillators [ 83 ]. Koepchen konnte weiter zeigen, daß Neuronengruppen des kardiorespiratorischen Netzwerkes nicht eindeutig einem der beiden Systeme zuzuordnen sind, sondern vielmehr jeweils ein bestimmter Anteil der Aktivität für die Atmung und ein anderer für den vegetativen Einfluß auf das Herz bedeutungsvoll ist. Damit wird neuronale Spezifität und Unspezifität zu einem quantitativen und nicht qualitativen Problem. Hinzu kommt, daß diese Anteile nicht fixiert sind, sondern variiert werden können. Somit entsteht das spezifische Verhalten von Neuronen des Netzwerkes durch Inhomogenität [ 48 ].

Die Atmung wird als ein triphasisches Geschehen beschrieben: Inspiration, Postinspiration oder Phase 1 der Exspiration und Exspiration oder 2. Phase der Exspiration, generiert von fünf oder sechs separaten Neuronenklassen [ 101 ]. Der rostroventrolaterale Anteil der Medulla oblongata gilt als Ursprungsort eines zentralen Rhythmus, da Läsionen innerhalb dieses Bereiches zum Ausbleiben der Atmung führen. Neue Untersuchungen lokalisieren den Ort der Genese in den Bötzinger- und prä-Bötzinger-Komplex, eine Neuronengruppe, die lateral des Nucleus ambiguus gelegen ist und auch für andere vegetative Vorgänge, wie Steuerung des Blutdrucks oder des Schluckaktes von Bedeutung sind [ 12 ]. Es wird noch immer diskutiert, ob der zentrale Rhythmus durch Schrittmacherzellen oder durch wechselseitige interneuronale Hemmung und Erregung entsteht. Interessant ist die Hypothese, daß beide Mechanismen an der Rhythmogenese beteiligt sind, und innerhalb


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der Ontogenese ein neuronale Netz mehr und mehr die Funktion der Schrittmacherzellen übernimmt [ 12 ]. Die Ausprägung dieses zentralen Rhythmus wird innerhalb des kardiorespiratorischen Netzwerkes moduliert. Eine unterschiedliche Ausprägung in Atmung und Herzfrequenzkontrolle kann unter anderem durch Ausnutzen der Tatsache erreicht werden, daß die Modulationen auf dem Weg zu den spinalen Motoneuronen, die die Atmungsmuskulatur innervieren, verschieden von jenen sind, die bis zur Übertragung auf die kardialen vagalen Motoneurone sowie die sympathischen präganglionären Neurone vorgenommen werden. In der Tat wird angenommen, daß dem respiratorischen Ausgang ein “Rhythmusverschärfer“ vorgeschaltet ist [ 48 ], der in propriobulbären Neuronen lokalisiert sein könnte [ 12 ].

Abb. 1.2: Modell eines kombinierten kardiorespiratorischen Netzwerkes (aus: Richter und Spyer 1990). Dargestellt sind Verbindungen zwischen respiratorischen und kardiovasculären Neuronen im unteren Hirnstamm der Katze. Abk.: frühinspiratorische (e-I), “ramp“-inspiratorische (r-I), postinspiratorische Neurone (p-I) und spätinspiratorische (l-I) Neurone; exspiratorische Neurone der Phase 2 (E); kardiale vagale Motoneurone (CVM); kardiale sympathische Neurone (CaS); exspiratorische (Ebs) und inspiratorische (Ibs) bulbospinale Neurone. Eingänge höherer Hirnzentren in das Netzwerk bleiben ebenso wie diejenigen von peripheren Rezeptoren unberücksichtigt.

Ein tonischer Einfluß aus der Formatio reticularis, der sowohl zentrale Vorgänge als auch Afferenzen der peripheren arteriellen Barorezeptoren, der Chemorezeptoren und Lungendehnungsrezeptoren widerspiegelt, treibt den zentralen Rhythmus an [ 83 ]. Neuronale Interaktionen konvertieren diesen tonischen Eingang in einen rhythmischen Ausgang und sind damit als Rhythmuskonverter anzusehen. Gleichzeitig wird deutlich, daß


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höhergelegene Hirnareale durch Modulation der Eingänge die Rhythmogenese beeinflussen, wie es nach Aktivierung des motorischen Systems nachzuweisen ist [ 64 , 119 ].

Der exzitatorische Einfluß der arteriellen Barorezeptoren auf die kardialen vagalen Motoneurone wird von der Atmung variiert, ebenso wie Erregungsübertragung durch die Barorezeptorafferenzen auf die Atmung Einfluß nimmt. Der stimulierende Einfluß der Barorezeptoren auf den Parasympathicus ist am stärksten innerhalb der postinspiratorischen Phase und wird durch hyperpolarisierende Neurone innerhalb der Inspiration minimiert. Andererseits wird mit Inspiration einhergehende neuronale Erregung gehemmt infolge einer Stimulation der Barorezeptoren. Ebenso unterliegt die von den Chemorezeptoren vermittelte Kontrolle von Herzfrequenz und Atmung und sympathischer Aktivität einer atmungsabhängigen Modulation [ 101 ]. Es wird deutlich, daß die Reflexantworten peripherer Rezeptoren nicht nur den zentralen Rhythmus anstoßen, sondern auch seine Übertragung auf das respiratorischen System wie auch den vagalen und sympathischen Ausgang zum Herzen und den Blutgefäßen gestalten. Hier soll aber erinnert werden, daß ein sympathischer Anteil an der RSA des Herzens nicht nachgewiesen werden konnte [ 2 ]. Offensichtlich moduliert das zentrale Rhythmusgeschehen hauptsächlich den afferenten Eingang ausgehend von Medulla, Pons und Hypothalamus auf den sympathischen Anteil des Vegetativum.

Anhand der angestellten Betrachtungen wird verdeutlicht, daß die Fluktuationen der Herzfrequenz und des Blutdruckes, die für den Blutfluß nicht notwendig wären, von elementarer Bedeutung sind. Sie enthalten Informationen von der intakten vegetativen Kontrolle wie auch von der engen Wechselbeziehung zum respiratorischen System. Im Einklang damit wurde gefunden, daß unter pathologischen Umständen die Variabilität der Herzfrequenz vermindert oder aber der Anteil niederfrequenter zu hochfrequenten Fluktuationen relativ verschoben ist. Nach einem Herzinfarkt ist der sympathische Einfluß auf den Nodus sinusoidalis erhöht und drückt sich auch im Muster der Herzfrequenz aus, indem vor allem die niederfrequenten Oszillationen stärker ausgeprägt sind. Die Erhöhung ist negativ korreliert mit der Prognose [ 52 ]. Desweiteren wurde nachgewiesen, daß für Neugeborene mit einem hohen Risiko, am plötzlichen Kindstod -“Sudden Infant Death“- zu versterben, der relative Anteil niederfrequenter Herzrhythmen vermindert ist, was auf funktionelle Störungen innerhalb der kardiorespiratorischen Steuerung hinweist [ 63 ].

Die Kontrolle vegetativer Parameter bevorzugt offensichtlich periodische Muster, im Gegensatz zu einer konstanten Einstellung; es ergibt sich eine dynamische Form der Regulation zur Schaffung homöostatischer Bedingungen. Die auf neurophysiologischen Untersuchungen begründeten Modelle bilden dafür eine passende Grundlage.


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1.3. Chaos in den Strukturen der Herzfrequenz: Welche Einblicke in das System bietet eine nichtlineare Betrachtung ?

Der zeitliche Verlauf der Herzfrequenz ist bestimmt durch eine Vielzahl übereinandergelagerter Oszillationen verschiedener Frequenz und Amplitude. Legt man ein Modell zugrunde, das von einer unendlichen Anzahl superponierter harmonischer Schwingungen ausgeht, so kommt diese Betrachtung der wahren Natur der Herzfrequenzzeitreihe nahe. Wird aber versucht, aus gemessenen Reihen von Herzfrequenzwerten Aussagen über das zukünftige Verhalten zu treffen, wird deutlich, daß berechneter und wahrer Verlauf mit fortschreitender Zeit immer stärker voneinander differieren; offensichtlich ist die Prädiktabilität der Herzfrequenz niedrig. Jedoch bleibt unklar, ob dieses Charakteristikum durch stochastische Anteile bestimmt ist oder eine determinitische Systemeigenschaft darstellt. Das angeführte lineare Modell vermag diese Eigenschaft nicht zu erklären; die Herzfrequenz enthält also neben periodischen auch aperiodische Anteile.

Den Fortschritten auf dem Gebiet der Mathematik und Physik in jüngerer Zeit ist es zu verdanken, daß ein scheinbar stochastisches Verhalten eines Systems durchaus als deterministisch verstanden werden kann. Dazu wurde der Begriff “Chaos“ eingeführt, um komplexe Strukturen zu beschreiben, die ein deterministisches System besitzen kann, welches sich vollständig mittels nichtlinearer Gleichungssysteme beschreiben läßt und keine stochastische Terme enthält [ 30 ]. Die Erforschung chaotischer Phänomene hat Eingang in die medizinischen Wissenschaften gefunden, da derartiges Verhalten sowohl in der Herzfrequenz als auch im Blutdruck, im Elektroencephalogramm und innerhalb des motorischen Systems nachgewiesen wurde [ 57 , 116 ]. Dabei werden zum einen mathematische Modelle erstellt, deren Eigenschaften der Physiologie des Organismus ähneln, zum anderen wird an biologischer Zeitreihen chaotisches Verhalten untersucht und quantitativ beschrieben. Die letzt genannte Methode zieht dabei Rückschlüsse von den zeitlichen Strukturen des Systems auf die ihm zugrundeliegende Dynamik und ist auf den nichtlinearen Gleichungsmodellen begründet.

Goldberger beschreibt eine weitere eindeutig nichtlineare Eigenschaft der Herzfrequenz: Fraktalität [ 25 ]. Unabhängig von der gewählten Länge eines Zeitintervalls ist die Zeitreihe der Herzfrequenz selbstähnlich. Bestimmt man die “Dimension“ der Herzfrequenz mittels mathematischer Verfahren, welche es erlauben, die Komplexität zu quantifizieren, so ergibt sich keine natürliche sondern eine rationale Zahl [ 57 ]. Diese Form von Dimensionalität ist fraktalen Strukturen eigen. Sie kann durch die von Benoît Mandelbrot begründete fraktale Geometrie beschrieben werden.


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Taktatmungsversuche belegen, daß bei einer Senkung der Atmungsfrequenz unter 0.16 Hz die 1:1 Abbildung in den hochfrequenten Fluktuationen der Herzfrequenz verloren gehen kann und die RSA zwischen zwei verschiedenen Frequenzen hin und her springt [ 14 ]. Betrachtet man Herzfrequenz und Atmung gemeinsam, so fallen bisweilen Sprünge des Verhältnisses zwischen einem Atmungszyklus und der korrespondierenden Herzfrequenzfluktuation von 1:1 auf 2:1 auf. Eine sehr geringe Änderung im Atmungsmuster bedingt den Umschlag der Herzfrequenzfluktuationen ( Abb. 1.3 ). Ein solches Phänomen tritt als typisches Kennzeichen einer nichtlinearen Beziehung zwischen zwei Systemen auf und wird als Bifurkation bezeichnet [ 63 ].

Abb. 1.3: Ohne sichtbare Änderung im Muster der Atmung (unten) variiert sprunghaft die Periodendauer der respiratorischen Sinusarrhythmie (oben). Das Verhältnis atmungskorrelierter Fluktuationen der instantanen Herzfrequenz (IHR) zu den Atmungszyklen wechselt von 1:1 zu 1:2 und nach vier Atmungszyklen zurück zu 1:1. Dieses Phänomen kann als Bifurkation angesehen werden, die aufgrund einer nichtlinearen Beziehung zwischen Herzfrequenz und respiratorischen System entsteht. Hieraus sollte die Notwendigkeit abgeleitet werden, der linearen Betrachtungsweise, welche dieses Verhalten unberücksichtigt läßt, eine nichtlineare Analyse hinzuzufügen (14jähriger Knabe, 1.33 Uhr, REM-Schlafphase).

Studien an Modellen mit multiplen Rückkopplungsmechanismen unterschiedlicher Reaktionszeiten haben gezeigt, daß diese komplexes periodisches, aperiodisches und chaotisches Verhalten erzeugen können [ 24 ]. Auf gleichem Wege wurde nachgewiesen, daß chaotisches Verhalten entstehen kann, wenn Einflüsse periodisch auf einen Oszillator einwirken [ 30 ]. Beide mathematischen Modelle korrespondieren in idealer Weise mit dem Kontrollsystem der Herzfrequenz. Desweiteren zeigen mechanische wie chemische Rückkopplungen in das kardiorespiratorische Netzwerk starke nichtlineare Eigenschaften


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[ 23 ]. Novak et al. fanden Hinweise für eine multifaktorielle nichtlineare Kopplung innerhalb der Koordination von Atmung und Herz-Kreislauf-System [ 65 ]. Michaels et al. studierten die Dynamik eines Verbandes sinusoidaler Schrittmacherzellen unter vagaler Kontrolle und fanden eine große Variabilität im Reiz-Antwort-Verhalten einschließlich chaotischen Verhaltens innerhalb dieses Modells [ 59 ]. Die anatomischen Strukturen und physiologischen Eigenschaften des kardiorespiratorischen Systems bieten also die Möglichkeit, chaotische Strukturen in der Herzfrequenz entstehen zu lassen.

Nach Guzzetti et al. weist die Herzfrequenz am denervierten Herzen eine höhere Prädiktabilität und niedrigere Komplexität im Vergleich mit gesunden Probanden auf und ist damit weniger chaotisch [ 31 ]. Im Einklang damit wurde gefunden, daß die Herzfrequenz Neugeborener mit klinischem Hirntod an Komplexität verliert [ 103 ]. Daraus wurde abgeleitet, daß die vegetative Regulation der Herzfrequenz einschließlich der beteiligten Rückkopplungen in die Medulla oblongata die nichtlineare Dynamik in der Herzfrequenz entstehen lassen. Anhand pharmakologischer Blockaden wurde gezeigt, daß in der Genese chaotischer Merkmale der Herzfrequenz der Nervus vagus dominant und der Sympathicus von untergeordneter Bedeutung ist [ 35 , 130 ]. Auffällig ist aber, daß die Herzfrequenz ihre chaotischen Eigenschaften, wie Sensitivität gegenüber initialen Bedingungen trotz Totalblockade nicht völlig verliert. Hagerman et al. kommen zu dem Schluß, daß die nichtlineare Dynamik der Herzfrequenz eine deterministische Eigenschaft der Regulation und ihrer Integrität darstellt, die der Netzwerke der Schrittmacherzellen des Nodus sinusoidalis wie auch der Neurone des kardiorespiratorischen Zentrums und der Rückkopplung in die Medulla oblongata bedarf [ 35 ]. Damit ist chaotisches Verhalten eine Systemeigenschaft, die aus den Wechselbeziehungen innerhalb desselben entsteht.

Auch wenn die nichtlineare Dynamik der Herzfrequenz Gegenstand einer Vielzahl von Studien ist, besteht noch immer keine Einigkeit über die funktionelle Bedeutung chaotischen Verhaltens. Zum einen setzt sich mehr und mehr die Erkenntnis durch, daß Chaos in den Strukturen der Herzfrequenz kein pathologisches Phänomen sondern vielmehr ein Charakteristikum der intakten Regulation ist. Andererseits widerspricht dies einer strengen Auslegung der von Claude Bernard und Walter Cannon begründeten Vorstellung von Regulation zur Schaffung konstanter Bedingungen im Organismus. Im Gegensatz zur klassischen Auffassung von Homöostase gewährt Nichtlinearität biologischen Systemen ein hohes Maß an Variabilität und Flexibilität [ 25 ].

Die instantane Herzfrequenz ist das Resultat des Zusammenspiels einer Vielzahl von Steuermechanismen. Die Anwendung nichtlinearer Methodik bietet die Möglichkeit, aus der Zeitreihe die Anzahl voneinander unabhängiger Gleichungen zu bestimmen, welche für die Modulierung des Signals notwendig sind und damit die Zahl voneinander unabhängiger steuerender Einflüsse, nämlich ihre Dimension zu offenbaren. Davon ausgehend lehnen Kanters et al. niederdimensionale Strukturen der Herzfrequenzvariabilität ab und schließen


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auf hochdimensionale Strukturen als Resultat einer nahezu unendlichen Zahl an Einflußgrößen [ 43 ]. Im Gegensatz dazu spricht die Mehrzahl neuerer Studien für ein niederdimensionales deterministisch-chaotisches Verhalten der Herzfrequenz [ 35 , 62 , 63 , 129 , 130 ]. In dieser Hinsicht wird versucht, die im Vergleich zur Anzahl steuernder Mechanismen niedrige Dimensionalität von Herzfrequenz und Blutdruck aus synergistischen Effekten und Abhängigkeiten voneinander zu erklären [ 118 ]. Es wird deutlich, daß unter dem Anspruch einer umfassenden Charakterisierung des komplexen Zusammenspiels aller kardialer Kontrollmechanismen, neben einer linearen auch eine nichtlineare Betrachtung der Herzfrequenz notwendig und sinnvoll ist.


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1.4. Die Modulation der Herzfrequenzsteuerung durch die endogene Schlaf-Wach-Rhythmik

Die Herzfrequenz wie auch ihre Variabilität reagieren empfindlich auf Änderungen der Aktivität innerhalb der Formatio reticularis, wie sie sich aus dem Übergang von einem zum anderen Vigilanzstadium sowie bei physischer oder psychischer Belastung ergibt. Die Vigilanz ist weniger eine spezifische als vielmehr Ausdruck einer unspezifischen Erregung innerhalb des Zentralnervensystems, an dem die Formatio reticularis erheblichen Anteil hat [ 61 ]. Dieser parallel zur Vigilanz mehr oder weniger ausgeprägte unspezifische Erregungzustand wirkt auch auf das kardiale Kontrollsystem ein und moduliert die Prozesse innerhalb desselben. Diesem Einfluß verdankt der Organismus die Fähigkeit, seinen Blutfluß an die wechselnden metabolischen Erfordernisse innerhalb des Schlafes, des ruhigen Wachzustandes oder während Belastungssituationen anzupassen.

Der Schlaf-Wach-Rhythmus ist nicht Ursache, sondern resultiert aus der endogenen circadianen Rhythmik, deren Schrittmacher in den suprachiasmatischen und ventromedialen Kerngebieten des Hypothalamus identifiziert werden konnten [ 96 ]. Desweiteren existieren endogene ultradiane Biorhythmen mit einer Periodendauer zwischen dreißig Minuten und zwanzig Stunden. Dabei versteht man unter einen Biorhythmus solche Rhythmen, die einerseits Frequenzsynchronisation und somit auch Phasenverschiebung zeigen, andererseits nach Beseitigung des Zeitgebers persistieren [ 32 ]. Shannahoff-Khalsa et al. untersuchten ultradiane Rhythmen des Vegetativum, des kardiovasculären und neuroendokrinen Systems und postulieren einen gemeinsamen Oszillator im Hypothalamus, der die gleichsinnige Ausprägung der Biorhythmen erklärt [ 96 ]. Ebenso wie die Herzfrequenz [ 56 ] folgen auch ihre nieder- und hochfrequenten Fluktuationen einer circadianen wie ultradianen Rhythmik [ 92 ]. Schubert et al. versuchten eine Antwort auf die Frage zu finden, inwieweit die circadiane Herzrhythmik einen harmonischen Tagesgang oder vielmehr eine stabile Schlaf-Wach-Einstellung widerspiegeln und schließen auf einen mehr harmonischen 24 Stundenrhythmus für sympathisch kontrollierte Parameter und in sich stabile Schlaf-Wach-Strukturen parasympathisch vermittelter Kenngrößen [ 93 ]. Es wird deutlich, daß circadiane Rhythmik und der Wechsel von Schlafen und Wachen in Abhängigkeit voneinander zu sehen sind, auch wenn eine der beiden Rhythmusformen stärker ausgeprägt ist [ 127 ].

Legt man eine zeitreihenanalytische Betrachtung der Herzfrequenz zugrunde, so wird die verschiedenartige Ausprägung ihrer Variabilität im Wachzustand und den verschiedenen Schlafstadien offensichtlich. Wenngleich die Unterschiede der Herzfrequenzvariabilität im Schlafen und Wachen untersucht sind, so lassen die gewonnen Ergebnisse wie auch die Interpretationen eine Übereinstimmung vermissen. Daraus kann abgeleitet werden, daß das


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Verständnis über Eingriffe der Vigilanz in die vegetative Kontrolle der Herzfrequenz nach wie vor begrenzt ist. Eine Ursache hierfür ist darin zu sehen, daß für die Diskussion häufig jene Erkenntnisse herangezogen wurden, die aus den Versuchsreihen über die Blockade der sympathischen oder parasympathischen Erregungsübertragung mittels Pharmaka stammen. Diese wenig spezifischen Interventionen gestatten jedoch keine Differenzierung zwischen tonischen und phasischen Anteilen der vegetativen Kontrolle, auf die jedoch hinzuweisen ist [ 107 , 74 ]. So ist es unter anderem fraglich, ob aus einer Zunahme der niederfrequenten Fluktuationen der Herzfrequenz innerhalb der REM-Schlafphasen - ohne sichtbaren Anstieg der Herzfrequenz selbst - ausschließlich auf eine sympathische Aktivierung zu schließen ist [ 126 ].

Sapoznikov et al. erkennen in den Strukturen der Herzfrequenzfluktuationen eine variable vagale Dominanz innerhalb des Schlafes; mit dem Erwachen gewinnt der Sympathicus an Einfluß [ 86 ]. Allerdings versäumen die Autoren, zwischen Schlafstadien zu differenzieren, so daß das Stationaritätskriterium der linearen Datenanalyse nicht erfüllt wird.

Es wird beschrieben, daß sofort mit Beginn des Einschlafens vagal vermittelte hochfrequente Herzfrequenzfluktuationen zunehmen, während der niederfrequente Anteil der Herzfrequenzvariabilität erst mit Eintritt in die Tiefschlafphase vermindert wird. Als Hintergrund dieses Verhaltens wird eine Abnahme humoraler wie zentraler adrenerger Kontrolle und ein verminderter thermoregulatorischer Einfluß diskutiert, in dem im Schlafstadium 4 die niedrigste Stufe einer homiothermen Regulation erreicht wird [ 126 ]. Mit dem Eintritt in den rapid-eye-movements-Schlaf ( REM ) vollzieht sich eine sprunghafte Änderung in den Strukturen der Herzfrequenz: Aufgrund einer postulierten Aktivitätszunahme sympathischer Efferenzen sind niederfrequente Fluktuationen intensiver ausgeprägt. Ob hieraus allerdings auf einen poikilothermen Thermoregulationszustand geschlossen werden kann [ 126 ] bedarf noch eines Beweises. Noch widersprüchlicher gestaltet sich die Interpretation der hochfrequenten Fluktuationen. Während Zemaityte et al. von einer verstärkten Chemoreflexkontrolle ausgehen [ 126 ], ziehen Harper et al. eine verminderte Sensitivität peripherer und zentraler Chemorezeptoren wie auch der Lungendehnungsrezeptoren innerhalb der REM-Phasen für die Diskussion ihrer Ergebnisse heran [ 36 ]. Andere Autoren verbinden REM-Schlaf auch mit einer Zunahme der parasympathischen Einflüsse und erklären daraus die Verstärkung hochfrequenter Fluktuationen [ 115 ]. Offensichtlich steht die vegetative Ansteuerung des Herzens in enger Beziehung zum Vigilanzstadium. Einige der angeführten Arbeiten lassen das Respirogramm unberücksichtigt, was aufgrund der bekannten Abhängigkeit der respiratorischen Sinusarrhythmie von der Atmung [ 7 ] zu unsicheren Interpretationen hinsichtlich der innerhalb eines Vigilanzstadiums vorherrschenden vagalen Aktivität führte. Überhaupt ist zu kritisieren, daß die Beurteilung der Aktivität beider autonomer Anteile wenig differenziert erfolgte. So sollte die bekannte Interferenz sympathischer und


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parasympathischer Aktivität innerhalb des niederfrequenten Bereichs der Herzfrequenzvariabilität unbedingt Berücksichtigung finden.

Van de Borne et al. untersuchten Herzfrequenz und arteriellen Blutdruck während des Schlafen und Wachens und beschreiben eine erhöhte Sensitivität des Barorezeptorreflexes, die im REM-Schlaf maximal ist [ 112 ]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß Änderungen des zentralen Aktivitätszustandes innerhalb der Formatio reticularis, wie sie mit dem Übergang zwischen zwei Vigilanzstadien verbunden sind, auch die Intensität der Rückkopplung des Informationsflusses von peripheren Rezeptoren in zentrale Regulationsvorgänge variieren. Bestätigt wird diese Hypothese dadurch, daß die Antwort auf Reizung der Afferenzen von der Muskulatur, die das kardiorespiratorische Netzwerk erreichen, offensichtlich unter zentraler Kontrolle steht, die vom Vigilanzstadium abhängig ist [ 40 ]. Neurophysiologische Untersuchungen waren hilfreich, die gefundenen Phänomene zu erklären. Indem die Formatio reticularis unspezifische tonische Aktivität überträgt und spezifische phasische Erregung vermittelt, kommt ihr eine zentrale Funktion für die Anpassung des kardiorespiratorischen Netzwerkes an die Vigilanz zu [ 89 ].

Da mit der Einführung nichtlinearer Analyseverfahren neue, möglicherweise aussagekräftigere Verfahren zur Verfügung stehen, um dynamische Eigenschaften der kardialen Regulationsmechanismen zu beurteilen, läßt diese Methodik erwarten, daß die Diskussion über vigilanzabhängige Änderungen der Herzfrequenz und ihrer Variabilität um einige essentielle Details erweitert werden kann. Hierzu wurden bislang nur Vermutungen geäußert; Ergebnisse nichtlinearer Analysen der Herzfrequenz im Schlaf-Wach-Vergleich liegen nicht vor.


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