Wagner , Kay-Dietrich: Thema: "Effekte von Hypoxie und Reoxygenierung auf die kontraktile Funktion von humanen Vorhoftrabekeln und Rattenpapillarmuskeln - Möglichkeiten der Protektion"

Kapitel 5. Zusammenfassung

In Bezug zu klinisch relevanten Problemen charakterisieren die vorliegenden Ergebnisse die kontraktile Funktion von humanen Vorhoftrabekeln und linksventrikulären Papillarmuskeln der Ratte während Hypoxie und Reoxygenierung. Die Simulation von weiteren wesentlichen Merkmalen einer Ischämie erfolgte mittels extrazellulärer Azidose und erhöhter extrazellulärer K+-Konzentration.

Messungen des Aktionspotentials, der SR Ca2+-ATPase-Aktivität und von Kraft-Intervall-Beziehungen (Extrastimulation und Reizpausen) sollten Schlüsse auf die zelluläre Ca2+-Regulation im humanen Vorhofmyokard, im Rattenmyokard und nach dessen infarktinduzierter Hypertrophie liefern.

Die Rolle des Energiestoffwechsels und der endogenen antioxidativen Kapazität für die kontraktile Funktion des hypertrophierten Rattenmyokards während Hypoxie und


74

Reoxygenierung ist durch die Messung der Kreatinkinase- Aktivität, ihrer Isoenzymverteilung und der Aktivitäten von Superoxiddismutase sowie Glutathionperoxidase charakterisiert worden. Der Einsatz der Radikalfänger Histidin und Butylhydroxytoluen während Hypoxie und Reoxygenierung sollte zur Protektion gegen den toxischen Effekt unterschiedlicher reaktiver Sauerstoffspezies dienen.

Im humanen Vorhofmyokard deuten ausgeprägte Nachpausenpotenzierungen der isometrischen Kontraktionen von Trabekeln auf die wichtige Rolle des sarkoplasmatischen Retikulums für die Ca2+-Regulation hin.

Während 30 Minuten Hypoxie (Gruppe HH) sank die isometrische Maximalkraft (PF) auf 15 %, während simulierter Ischämie auf 6 % des Ausgangswertes. Relativ dazu nahm die Kraftanstiegsgeschwindigkeit zu, was sich als Ausdruck einer verminderten Ca2+-Sensitivität der Myofilamente bedingt durch intrazellulären H+- und Phosphatanstieg bewerten läßt. Dem entspricht auch der relativ schnellere Relaxationsverlauf in Gruppe HSI.

Schnelle Reoxygenierung führt in Gruppe HH zu einem Wiederanstieg von PF auf ca. 70 % vom Ausgangswert, in Gruppe HSI zusammen mit der verzögerten Korrektur der Azidose zu vollständiger Wiederherstellung von PF. Dabei war in Gruppe HH ein Anstieg der Lipidperoxidkonzentration zu verzeichnen.

Postextrastimulatorische Potenzierungen und Nachpausenpotenzierungen blieben während Hypoxie und simulierter Ischämie erhalten. Nach Reoxygenierung war besonders in Gruppe HSI ein deutlicher Verlust der Nachpausenpotenzierungen und teilweise der postextrastimulatorischen Potenzierungen zu beobachten. Dieses war von verzögerter Relaxation, zeitweiligem Anstieg der diastolischen Grundspannung, mechanischem Alternans und Spontanaktivität begleitet. Die genannten Merkmale einer geschädigten SR-Funktion entstehen folglich vorrangig während Reoxygenierung in wahrscheinlicher Verbindung mit der Lipidperoxidation. Die “verbesserte“ Wiederherstellung der Ausgangskraft in Gruppe HSI entspricht also eher einer zellulären Ca2+-Überladung als einer normalisierten kontraktilen Funktion.

Bei vergleichbaren Experimenten mit Rattenpapillarmuskeln traten während Hypoxie bzw. simulierter Ischämie nach stärkerer Abnahme von PF in Gruppe RSI hinsichtlich der Kontraktion ähnliche Effekte wie in den Gruppen HH und HSI auf. Die Aktionspotentialverkürzung kann dabei einen verminderten Ca2+-Einstrom ausdrücken, zeitweilige Depolarisation einen Verlust von intrazellulärem K+. Die verzögerte Relaxation spricht für einen geschädigten Ca2+-Abtransport.


75

Bei Reoxygenierung folgte der Wiederanstieg von PF der pO2- Zunahme besonders in Gruppe RSI verzögert, was zu der langsameren pH-Korrektur und damit zum Wiederanstieg der Ca2+-Sensitivität der Myofilamente korrespondiert.

Postextrastimulatorische Potenzierungen und besonders die sehr großen Nachpausenpotenzierungen sind Ausdruck der wesentlichen funktionellen Rolle des SR im Rattenmyokard. Beide Potenzierungen blieben nach Reoxygenierung auf dem aeroben Kontrollniveau, während die kontraktile Funktion und die Relaxation in den Gruppen RH und RSI nach Reoxygenierung stärker geschädigt blieben als in den vergleichbaren Gruppen HH und HSI.

In weiteren Experimenten zeigten hypertrophierte Papillarmuskeln aus Rattenherzen mit experimentellem Infarkt gegenüber einer scheinoperierten Gruppe eine verminderte Kontraktionsgeschwindigkeit einschließlich einem niedrigerem Vmax-Äquivalent in Verbindung zu der bekannten relativen Zunahme des “langsamen“ V3- Isomyosins im hypertrophierten Myokard.

Die kleinere Aktionspotentialamplitude ist mit vermindertem Na+-Einstrom, die verlängerte Repolarisation mit Variationen des Ca2+- und / oder K+- Stromes zu erklären.

Die gemessenen Abnahme der SR Ca2+-ATPase-Aktivität im hypertrophierten Myokard findet ihren funktionellen Ausdruck in einer langsameren Relaxation und im schnelleren Abklingen von Nachpausenpotenzierungen.

Während Hypoxie ist die verzögerte Abnahme von PF bei den hypertrophierten Papillarmuskeln u.a. durch den gefundenen Anstieg der Kreatinkinase- Isoenzyme CK- MB und CK- BB zu erklären, die eine effektivere Nachlieferung von ATP aus Kreatinphosphat ermöglichen. Als weiterer protektiver Aspekt entsteht durch das erhöhte Myosin- Isoenzym V3 eine energetisch effizientere chemo- mechanische Energieumwandlung. Außerdem kann die Ca2+- Homöostase im hypertrophierten Myokard bei Energiemangel länger aufrechterhalten werden wenn dem SR eine relativ geringere Rolle zufällt, weil der SR Ca2+-Transport eine besonders hohe ATP-Konzentration bzw. freie Energie der ATP- Hydrolyse erfordert.

Während der Reoxygenierung normalisierten sich Kontraktion und Relaxation in den hypertrophierten Papillarmuskeln mehr als in den Papillarmuskeln nach Scheinoperation. Nur in der scheinoperierten Gruppe war nach Reoxygenierung ein schnelleres Abklingen von Nachpausenpotenzierungen im Vergleich zu aeroben Bedingungen zu beobachten, was auf eine stärker gestörte SR-Funktion als im hypertrophierten Myokard hinweist. Für die insgesamt geringere Schädigung besonders der SR-Funktion im hypertrophierten Myokard während Reoxygenierung ist u.a. die gefundene erhöhte Aktivität von Superoxiddismutase und Glutathionperoxidase bzw. höhere endogene antioxidative


76

Kapazität zum Schutz vor gebildeten reaktiven Sauerstoffspezies verantwortlich zu machen.

In einer weiteren Gruppe von Rattenpapillarmuskeln normalisierten sich Kontraktions- und Relaxationsgeschwindigkeit durch Reoxygenierung mit sofortigem pO2-Anstieg nahezu vollständig, was als kardioprotektiver Effekt zu bewerten ist.

Beim Vergleich protektiver Wirkungen führt der Einsatz des Hydroxylradikalfängers Butylhydroxytoluen in Hypoxie und Reoxygenierung zur signifikant höheren isometrischen Kraftentwicklung nach Reoxygenierung gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe. Eine noch stärkere Normalisierung konnte durch Zusatz des singlet-Sauerstoff-Fängers Histidin erreicht werden. Kombination der beiden Pharmaka mit unterschiedlichen Angriffspunkten im Radikalstoffwechsel während Hypoxie und Reoxygenierung hatte einen additiven kardioprotektiven Effekt. Es kam nach Reoxygenierung zur vollständigen Normalisierung der isometrischen Kraftentwicklung, der Kontraktions- und Relaxationsparamter.

Insgesamt zeigte sich in den durchgeführten Experimenten eine geringere Empfindlichkeit des humanen Vorhofmyokards gegenüber reduzierter Sauerstoffversorgung und Reoxygenierung als im Rattenmyokard. Die während simulierter Ischämie im humanen Myokard auftretende Azidose hat einen günstigen Effekt auf die Wiederherstellung der isometrischen Kontraktionskraft nach Reoxygenierung, was jedoch mit einer gestörten Regulation der kontraktilen Funktion verbunden ist. Hypertrophiertes Myokard in der chronischen Phase nach Infarkt zeigt eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Hypoxie und Reoxygenierung, was auf adaptive Veränderungen im Energiestoffwechsel, in der endogenen antioxidativen Kapazität und in der Regulation der kontraktilen Funktion zurückgeführt werden kann. Eine bessere Erholung der kontraktilen Funktion nach Reoxygenierung kann durch schnellen pO2-Wiederanstieg erreicht werden. Der Einsatz von Pharmaka mit verschiedenen Angriffspunkten im Radikalstoffwechsel und besonders deren Kombination während Hypoxie und Reoxygenierung ermöglicht eine verbesserte Kardioprotektion. Dieser Ansatz hat auch unter klinischen Bedingungen Bedeutung, was sich in der sehr guten kardioprotektiven Wirkung der histidinreichen kardioplegischen Lösung HTK zeigt.


[Titelseite] [Abkürzungsverzeichnis] [1] [2] [3] [4] [5] [Bibliographie] [Selbständigkeitserklärung] [Lebenslauf] [Anhang] [Danksagung]

© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.

DiDi DTD Version 1.1
a subset from ETD-ML Version 1.1
Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML - Version erstellt am:
Fri Nov 26 19:29:38 1999