5 Zusammenfassung

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Die intrauterine Übertragung des Humanen Cytomegalievirus (HCMV) stellt die häufigste kongenitale Virusinfektion in Europa dar, die mit teils schwerwiegenden Embryopathien und Langzeitschäden des Kindes einhergeht (Pass et al., 2001). Darüber hinaus wurde in den letzten Jahren deutlich, dass postnatale HCMV-Infektionen insbesondere für sehr kleine Frühgeborene ein hohes Gesundheitsrisiko darstellen und zu schweren symptomatischen Krankheitsverläufen führen können (Vochem et al., 2003). Die wichtigste Virusquelle für postnatale Infektionen ist virushaltige Muttermilch (Hamprecht et al., 2001). Im Rahmen einer prospektiven Studie wurde in der vorliegenden Arbeit die Inzidenz der HCMV(Re-)aktivierung in stillenden Müttern und der Übertragung des Virus auf Frühgeborene (<32. SSW od. <1500 g) in der Klinik für Neonatologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte untersucht.

Im Kollektiv der 73 stillenden Mütter und ihrer 89 frühgeborenen Kinder (<32. SSW oder <1500 gr.) wurde bei 48 (66 %) Müttern eine HCMV-Reaktivierung in der laktierenden Brust innerhalb der ersten Wochen nach Geburt festgestellt. Für HCMV-IgG seropositive Mütter lag die Reaktivierungsrate bei 95 % (18/19). Erstmalig wurde auch in einer von 8 HCMV-seronegativen Müttern HCMV-DNA in der Brustmilch nachgewiesen. Dieser Befund bestätigt, dass 5-10 % der seronegativen Probanden latent mit HCMV infiziert sind (Larsson et al., 1984, Döcke et al., 1994; Rahbar et al., 2004).

Als Folge der Reaktivierung von HCMV übertrugen 42 % (20/48) der HCMV-DNAlaktia positiven Mütter das Virus peri/postnatal auf ihre frühgeborenen Kinder. Die kumulative Transmissionsrate bezogen auf die exponierten Frühgeborenen betrug 38 % (21/55). Bei 11 der 21 infizierten Kindern konnte eine postnatale Virusübertragung bestätigt werden. Alle diese Kinder wurden mit HCMV-positiver Muttermilch ernährt, sodass Brustmilch als Infektionsquelle wahrscheinlich ist. Ein weiteres infiziertes Kind wurde nachweislich mit HCMV-freier Muttermilch gefüttert, sodass eine nosokomiale Infektion angenommen werden muss. Bei 9 Frühgeborenen wurde bereits innerhalb der zweiten Lebenswoche erstmalig Virus im Urin nachgewiesen. Hier handelte es sich um perinatale HCMV-Übertragungen, bei denen neben virushaltiger Muttermilch auch andere Infektionsquellen in Frage kommen. Bei 2 der 13 postnatal infizierten Frühgeborenen wurden typische HCMV-assoziierte Symptome beobachtet. Ein Kind entwickelte eine fulminante (HAV-,HBV-, HCV-negative) Hepatitis mit Cholestase-Ikterus, das andere ein schweres sepsisartiges Krankheitsbild. Auch wurden deutlich höhere Inzidenzen von Atemwegserkrankungen (’respiratory dystress syndrome’ und Bronchopulmonaler Dysplasie) in der Gruppe der HCMV-infizierten Frühgeborenen im Vergleich zur nichtinfizierten Gruppe beobachtet.

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Die im Rahmen dieser Arbeit erhobenen epidemiologischen Daten sind sehr ähnlich denen einer vergleichbaren Studie in Tübingen (Hamprecht et al., 2001). Im Ergebnis beider Studien ist davon auszugehen, dass in Deutschland mindestens 10 % der Frühgeborenen eine symptomatische postnatale HCMV-Erkrankung durch infizierte Muttermilch entwickeln. Um dieses Infektionsrisiko für sehr kleine Frühgeborene (<1500 gr. oder <32. SSW) zu minimieren, schlagen wir vor, die Brustmilch vor Verfütterung zu pasteurisieren.

Die Reaktivierung von HCMV in stillenden Müttern scheint im wesentlichen ein lokal auf die laktierende Brust begrenzter Prozess zu sein. Nur bei 2 von 13 getesteten Müttern mit HCMV DNAlaktia konnte eine systemische Infektion nachgewiesen werden, und nur bei einer der beiden Mütter kam es während der Virusausscheidung zu einer HCMV-Serokonversion. Als Beitrag zur Aufklärung des Mechanismus der HCMV (Re-)aktivierung wurde im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit die Hypothese überprüft, ob es in der Brust/Muttermilch physiologischerweise Substanzen gibt, welche die Replikation von HCMV triggern. In in vitro Infektionsversuchen konnte erstmalig gezeigt werden, dass zellfreie Molke die HCMV-Replikation in HELF steigert und die Synthese der sehr frühen Proteine IE1 und IE2 erhöht, denen eine Schlüsselfunktion im HCMV-Reaktivierungsprozess zukommt. In monozytären Zellen (einer potentiellen Targetzelle von HCMV in der Brust) bewirkte zellfreie Molke eine statistisch signifikante Erhöhung der Aktivität des HCMV IE1/2-Enhancer/Promotors, der die Synthese der IE-Proteine reguliert. Molkeproben, die während der ersten beiden Wochen der Laktation gesammelt wurden, verursachten deutlich höhere Promotorstimulationen als Molkeproben, die zu einem späteren Zeitpunkt während der Laktation gesammelt wurden. Diese Kinetik war identisch für Brustmilch von HCMV-seronegativen und -seropositiven Müttern, sodass davon auszugehen ist, dass die verantwortlichen Substanzen virusunabhängig, physiologischerweise in der Muttermilch vorhanden sind. Der Peak der höchsten HCMV-stimulierenden Aktivität liegt ca. 1-2 Wochen vor dem Peak der höchsten Viruslast in der Muttermilch (3.-6. Woche post partum).

Durch Untersuchungen an HCMV IE1/2-Enhancer/Promotormutanten, die bestimmte Transkriptionsfaktoren nicht mehr binden, konnte gezeigt werden, dass die Molke-abhängige Stimulierung der Promotoraktivität ein multifaktorieller Prozess ist und Glukokortikoide in diesem Prozess eine zentrale Rolle spielen. Die Tatsache, dass die Konzentration von Glukokortikoiden in früher Brustmilch deutlich höher sind, als in späteren Milchproben (Patacchioli et al., 1992) unterstützt einen kausalen Zusammenhang zwischen Glukokortikoiden in der Milch und der von uns beobachteten Kinetik der HCMV IE1/2-Enhancer/Promoterstimulation durch Molke.


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31.07.2006