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4.  Diskussion

4.1. Allgemeines

Eine vorübergehende Blockade von NMDA-Rezeptoren im sich entwickelnden Gehirn von Ratten verursacht bei sensiblen Neuronen einen Zelluntergang, der mittels deOlmos Kupfer-Silber-Färbung und TUNEL-Färbung nachgewiesen werden konnte. Die Kupfer-Silber-Färbung stellt hierbei degenerierende Neuronen dar, unabhängig von der Genese des Zelltodes, während die TUNEL-Technik konzipiert ist, spezifisch apoptotische Zellen anzufärben [61]. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass es sich um einen Zelluntergang apoptotischer Natur handelt, da Zellpopulationen, die in der Silberfärbung nach deOlmos angefärbt wurden, auch mittels TUNEL-Färbung nachgewiesen werden konnten. Es wurde jedoch häufiger infrage gestellt, ob diese Methode spezifisch apoptotisch degenerierende Neuronen entdecken lässt [3 64 65]. Als Grund für falschpositive oder negative Ergebnisse wurde unter anderem die Variabilität der Färbeergebnisse aufgrund verschiedener Techniken bei der Präparateherstellung angegeben [69]. Außerdem könnten eine aktive RNA-Synthese und DNA-Fragmentierung nekrotischer Zellen eine nichtspezifische Färbung erklären. Aufgrund dieser Kontroversen in der Anwendbarkeit der TUNEL-Färbung wurde in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Olney, St. Louis, USA, eine morphologische Untersuchung ausgewählter Hirnschnittareale mittels Elektronenmikroskopie durchgeführt. Hierbei wurden spezifische Charakteristika für apoptotischen Zelltod gefunden, wie sie auch typischerweise beim physiologischen Zelltod von Neuronen vorkommen [3]. Es kam es spontan und nach Applikation von (+)MK801 zu Chromatinkondensation und Fragmentierung der Zellkernmembran bei intakter Zellmembran, noch bevor Veränderungen an Zellorganellen auszumachen waren. Diese Entdeckung war letztendlich beweisend für die apoptotische Genese des Nervenzelluntergangs im Hirn dieser Ratten.

Der proapoptotische Effekt von (+)MK801 auf Neuronen von Ratten ist abhängig von deren Entwicklungsalter und am stärksten am achten Lebenstag ausgeprägt. Neuronale Apoptose konnte durch den AMPA-Rezeptor-Antagonisten GYKI 52466 nicht ausgelöst werden, was für die Spezifität der NMDA-Rezeptoren bei der Apoptoseinduktion spricht. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in vitro mit zerebellären Körnerzellen und kortikalen Neuronen gezeigt, wo diese nach Blockade des NMDA-Rezeptors apoptotischen Zelltod erlitten [54 70].


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Es ist anzunehmen, dass Neuronen eine kritische Phase der Entwicklung durchmachen, in der sie stark von der Glutamat-Stimulation über NMDA-Rezeptoren abhängen. Eine anhaltende Deprivation dieses Inputs in diesen Zellen aktiviert den programmierten Zelltod.

4.2. Abhängigkeit der Apoptoseinduktion vom Entwicklungsalter

In der Entwicklungsstudie fiel auf, dass jede Hirnregion ihr individuelles Vulnerabilitätsprofil in Abhängigkeit vom Lebensalter zeigt [71]. Zentrale Hirnareale wie die thalamischen Kerngebiete, der Nucleus caudatus und der Hippocampus erlitten bereits postnatal eine apoptotische Neurodegeneration nach Gabe von NMDA-Antagonisten, während die kortikalen Areale in dieser Zeit völlig unempfindlich waren. Am dritten Lebenstag nahm die Stärke der apoptotischen Antwort in thalamischen Kerngebieten weiter zu, und im Kortex trat erstmals Apoptose nach (+)MK801-Applikation auf. Die Empfindlichkeit im Hippocampus nahm dann deutlich ab, und erst am siebten Lebenstag zeigten die kortikalen Areale eine maximale apoptotische Reaktion auf den NMDA-Antagonisten. In diesem Alter war der Hippocampus in der CA1 Region und der Gyrus dentatus wenig empfindlich. Schließlich nahm die Vulnerabilität des Vorderhirns nach dem siebten Lebenstag rasch wieder ab und war ab dem 21. Lebenstag nicht mehr nachweisbar.

In folgenden Versuchen mit embryonalen Ratten wurde gezeigt, dass schon am 19. Embryonaltag der Hypothalamus und andere Areale des Diencephalons apoptotische Neurodegeneration nach Behandlung des schwangeren Muttertieres mit (+)MK801 durchliefen. Auch hier waren die kortikalen Strukturen frei von Apoptose [71].

4.3. Bestimmende Faktoren der Apoptoseinduktion durch (+)MK801

4.3.1. Spezifität der NMDA-Antagonisten

In anderen Untersuchungen konnte bereits gezeigt werden, dass Apoptose durch die Blockade von NMDA-Rezeptoren induziert werden kann. Verschiedene Agenzien, die die NMDA-Rezeptoren durch unterschiedliche Mechanismen hemmen, triggerten eine apoptotische Antwort der Neuronen [70]. Dieser Effekt ist NMDA-Rezeptor-spezifisch, da er nicht durch Hemmung anderer exzitatorischer Systeme im Gehirn ausgelöst [Seite 38↓]werden konnte. In dieser Arbeit zeigte der AMPA-Rezeptoren-Blocker GYKI 52466 keinen Apoptose induzierenden Effekt. Aber auch die Hemmung dopaminerger oder muskarinischer Acetylcholinrezeptoren zeigte keinen Einfluss auf die Apoptoserate bei Versuchstieren [71 72].

4.3.2. Proapoptotische Wirkung von GABAA-Agonisten

Eine Aktivierung von GABAA-Rezeptoren durch Agonisten wie Benzodiazepine und Barbiturate können eine ähnliche proapoptotische Wirkung beim unreifen Gehirn entfalten wie NMDA-Rezeptorantagonisten [73]. Dies kann mit der entwicklungsbedingten Interaktion von GABAA- und NMDA-Rezeptoren zusammenhängen, da in der frühen Entwicklung des Gehirns Agonisten an GABAA-Rezeptoren exzitatorisch wirken und die Mg2+-Blockade des NMDA-Rezeptorkanals auflösen. Erst im Alter von etwa einer Woche wirkt der GABAA-Rezeptor inhibitorisch und die proexzitatorische Funktion wird vom AMPA-Rezeptor übernommen [48].

4.3.3. Pharmakologische Eigenschaften von (+)MK801

Das Maximum der proapoptotischen Wirkung von (+)MK801 tritt nach 24 Stunden ein und ist von einem ausreichend hohen Wirkspiegel abhängig. Die Schwellendosis von (+)MK801, die notwendig ist um eine Apoptose zu induzieren, liegt bei 0,25 mg/kg Körpergewicht. Eine erhöhte Apoptoserate wurde bei den Jungratten 4 Stunden nach einer einzigen (+)MK801-Gabe (0,5 mg/kg KG) beobachtet. Eine Hemmung der NMDA-Rezeptoren für etwa 4 Stunden ist ausreichend, um eine apoptotische Neurodegeneration im sich entwickelnden Gehirn von Ratten zu triggern. Eine kürzere Blockierungszeit des NMDA-Rezeptors erwies sich als unwirksam [71].

Die Halbwertszeit von (+)MK801 liegt bei 1,9 Stunden. Dies passt gut zu der klinischen Beobachtung, dass die Tiere für etwa vier Stunden nach Medikamentengabe sediert wirkten [74].

4.3.4. Verteilungsmuster der Apoptose und der NMDA-Rezeptorsubtypen

Die Hirnregionen, die sensibel für NMDA-induzierte Apoptose sind, haben viele NMDA-Rezeptor-haltige Neuronen [30 75]. Doch die Rezeptorendichte ist nicht einzig [Seite 39↓]bestimmend für die neuronale Vulnerabilität. Neuronen der CA1-Hippocampusregion exprimieren besonders viel mRNA für die NR1-Rezeptor-Untereinheit am 7. postnatalen Tag [30], sind aber in diesem Alter wenig empfindlich auf die proapoptotische Wirkung von NMDA-Antagonisten verglichen mit den kortikalen Neuronen der Lamina II. Gleichzeitig sind CA1-Neuronen am 21. Embryonaltag und direkt postnatal vulnerabler gegenüber NMDA-Antagonisten als kortikale Neuronen. Dies legt nahe, dass zusätzliche Faktoren die Vulnerabilität bestimmen, wie z.B. die Zusammenstellung der Untereinheiten der NMDA-Rezeptoren. Dennoch kann auch die Anwesenheit einer bestimmten Rezeptoruntereinheit das Phänomen der Verteilungsmuster nicht hinreichend erklären. So ist in der embryonalen und frühen postnatalen Entwicklungsphase die Apoptose auf das Diencephalon beschränkt. Die ausgeprägte Expression des NR2D/ε4-Subtyps in dieser Entwicklungsphase könnte hierfür verantwortlich sein. Doch die Expression von ε4 wird innerhalb der ersten zwei postnatalen Wochen insgesamt stark vermindert und taucht z.B. im Cortex überhaupt nicht auf [30 75 76]. Ebenso wenig können die Expressionsmuster der anderen bekannten Subtypen des Rezeptors eine eindeutige Erklärung der apoptotischen Verteilungsmuster bieten. Vermutlich spielt neben der Zusammensetzung der Rezeptoren die Interaktion mit anderen exzitatorischen sowie inhibitorischen Neurotransmittersystemen eine Rolle.

4.4. Neurotoxizität von NMDA-Antagonisten bei erwachsenen Tieren

Im Prosencephalon der Ratte induzierten NMDA-Antagonisten besonders ausgeprägt am 7. Lebenstag einen apoptotischen Zelluntergang, in einem Alter, in dem das Gehirn die größte Vulnerabilität gegenüber dem exzitotoxischen Effekt von NMDA aufweist. Das Überleben der NMDA-rezeptorentragenden Neuronen hängt in dieser Periode von einem in engen Grenzen gehaltenen glutamatergen Input ab.

Interessant in diesem Zusammenhang ist, dass bei erwachsenen Ratten NMDA-Antagonisten paradoxerweise exzitotoxische Veränderungen in kortikalen Neuronen auslösen können [77]. Niedrig dosiertes (+)MK801 oder PCP triggerte reversible pathologische Veränderungen. Hohe Dosierungen dieser NMDA-Antagonisten jedoch verursachten eine irreversible neuronale Degeneration in verschiedenen Hirnarealen [78 79 80 81]. Eine gleichzeitige Gabe von GABAA-Rezeptor-Agonisten wie Benzodiazepinen und Barbituraten konnte diesen neurotoxischen Effekt hemmen [82]. [Seite 40↓]So zeigten bekannte an GABAA-Rezeptoren agierende Anästhetika wie Halothan, Isofluran und Propofol eine neuroprotektive Wirkung. Cholinerge, non-NMDA- und σ-Rezeptor-Antagonisten sowie α2-adrenerge und 5HT2A-serotoninerge Agonisten konnten ebenfalls die neurotoxische Wirkung von NMDA-Antagonisten im erwachsenen Gehirn hemmen [83 84 85 86 87].

Durch Messungen von Neurotransmitterkonzentrationen im Gehirn konnte gezeigt werden, dass die systemische Gabe von NMDA-Antagonisten im erwachsenen Hirn eine Freisetzung des exzitatorischen Neurotransmitters Acetylcholin im Kortex auslöst [88 89]. Die exzitotoxische Wirkung von NMDA-Rezeptor-Antagonisten ist bei erwachsenen Tieren daher vermutlich indirekt und entsteht durch die Blockade von NMDA-Rezeptoren auf kortikalen inhibitorischen Neuronen (GABAerge und noradrenerge). Glutamat kontrolliert hier über die tonische Aktivierung der inhibitorischen Neuronen den Aktivitätszustand exzitatorischer Bahnen. Die NMDA-Rezeptor-Blockade enthemmt somit diese exzitatorischen Bahnen und kortikale Neuronen werden dann exzessiv stimuliert.

Das unreife Gehirn der Jungratten ist gegenüber diesem indirekten exzitotoxischen Mechanismus unempfindlich. Farber zeigte, dass erst ab einem Lebensalter von 45 Tagen vergleichbare Veränderungen kortikaler Neuronen zu finden sind [90]. Dieses exzitotoxische Phänomen unterscheidet sich fundamental vom Effekt der NMDA-Antagonisten auf das infantile Gehirn. Zugleich ist das Auslösen einer Apoptose durch NMDA-Antagonisten nur im unreifen Gehirn möglich und nicht im adulten.

4.5. Mechanismen der Apoptoseinduktion

4.5.1. Intrazellulärer Kalziumspiegel

NMDA-Rezeptorkanäle sind hochpermeabel für Kalzium. Wird der Rezeptor aktiviert, kommt es zu einem Einstrom von Ca2+-Ionen und somit zu einer erhöhten Ca2+-Konzentration in der Zelle. Eine Blockade des Rezeptors führt konsekutiv zu niedrigeren intrazellulären Ca2+-Spiegeln [23]. Hohe Ca2+-Spiegel sind notwendig, um z.B. Caspasen zu aktivieren, und es ist schon länger bekannt, dass hohe intrazelluläre Kalziumspiegel einen aktiven Zelltod auslösen können [91]. Inzwischen konnte aber gezeigt werden, dass auch niedrige intrazelluläre Kalziumspiegel zu Apoptose führen [Seite 41↓][92]; eine Blockade spannungsabhängiger Kalziumkanäle, z.B. durch Nifedipin oder Nimodipin, löst jedoch trotz niedriger Ca2+-Spiegel keine Apoptose aus [72]. Von Bedeutung könnten hier die intrazellulären Oszillationen der Kalziumkonzentrationen sein, die sich im sich entwickelnden Gehirn in ihrer Art vom adulten Hirn unterscheiden. Die zwei Formen der Kalziumoszillationen – Spitzen und Wellen (spikes und waves) – haben unterschiedliche Auswirkungen auf neuronale Funktionen. So sorgen Wellen im gesamten Leben der Säugetiere für das Aussprossen und Wachsen von Axonen, während die Spitzen für die Differenzierung von Neuronen zuständig sind [46 47]. Da Glutamat-Rezeptorkanäle Kalzium-Spitzen und spannungsabhängige Kanäle Kalzium-Wellen auslösen, ist denkbar, dass die Ca2+-Spitzen, nicht aber die -Wellen, für das Überleben unreifer Neuronen notwendig sind.

4.5.2. Molekulare Mechanismen der Apoptoseinduktion

Neben diesen neurophysiologischen Erkenntnissen sind in den letzten Jahren die intrazellulären molekularen Mechanismen der NMDA-induzierten Neuroprotektion ins Zentrum des Forschungsinteresses gerückt. Diskutiert werden zur Signaltransduktion des NMDA-Rezeptors unter anderem zwei Mechanismen: die Ca2+/Calmodulin-abhängige Kinasen (CaMK) und die mitogen activated protein kinases/extracellular signal-regulated kinases (MAPK/ERK, eine große Familie von Prolin-gesteuerten Serin/Threonin-Kinasen) [93 94 95 96].

So fand man in früheren in vitro Versuchen, dass in Neuronen, die mit Glutamat oder NMDA stimuliert wurden, ein erhöhter intrazellulärer Kalziumspiegel die Ca2+/Calmodulin-Kinase (CaM-K) und die Ras-ERK1/2-Kaskade aktivierte. Dies führte seinerseits zu einer Phosphorylierung – und damit zur Inaktivierung – des proapoptotischen Proteins BAD [97 98 99], was zur erhöhten Überlebensrate der Neuronen führte.

Aber auch die Expression neuer Gene scheint eine Rolle zu spielen, denn die postsynaptische NMDA-Rezeptorstimulation in vivo führte zur Transkription von verschiedenen Frühgenen (immediate early genes), die unter anderem vom Transkriptionsfaktor cAMP response element binding protein (CREB) kontrolliert werden [100 101 102 103]. In vitro konnte gezeigt werden, dass die NMDA-Rezeptorabhängige intrazelluläre Kalziumerhöhung zur Aktivierung von CREB führt und konsekutiv zur Synthese von BDNF (brain derived neurotrophic factor), einem von [Seite 42↓]CREB regulierten antiapoptotischen Protein, welches neuroprotektiv wirken kann [104]. Insbesondere die Rolle des Transkriptionsfaktors CREB wurde intensiv erforscht, da er entscheidenden Einfluss auf die dauerhafte Synapsenplastizität, das Lernen und Gedächtnis und aber auch auf das Überleben von Neuronen hat [105 106 107]. Mantamadiotis konnte zeigen, dass das ZNS von Mäusen ohne Creb1 (einem Mitglied der CREB-Familie) während der Entwicklung eine starke apoptotische Neurodegeneration erleidet, wenn CREM, ein weiteres Mitglied der CREB-Familie, ebenfalls fehlt [108].

Abbildung 12 Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors führt zum Kalziumeintritt in die Zelle und zur Erhöhung der intrazellulären Ca 2+ -Konzentration. Dies führt zur Aktivierung der extracellular signal regulated kinase (ERK1/2)-vermittelten Signalübermittlung von der Synapse zum Nucleus, wo das cAMP response element binding protein (CREB) phosphoryliert wird. Gleichzeitig bindet Calmodulin (CaM) Calmodulin-Kinase IV (CaMK IV) und die Calmodulin-Kinase-Kinase (CaMKK). Die CaMKK phosphoryliert und aktiviert damit die CaMK IV, die ihrerseits CREB phosphoryliert und aktiviert. Beide Kaskaden führen zur Transkription antiapoptotischer Gene, wie Wachstumsfaktoren und bcl-2 [109].

Nuclear factor κB (NFκB), ein weiterer Transkriptionsfaktor, spielt eine Rolle in der neuronalen Plastizität und bei der antiapoptotischen Wirkung nach NMDA-Rezeptorstimulation [110]. Er wird unter anderem durch synaptische Stimulation und durch exogenes NMDA aktiviert [111 112]. Obwohl NFκB auch proapoptotische Wirkungen gezeigt hat [113], gibt es zunehmend Hinweise dafür, dass er auch verschiedene neuroprotektive Mechanismen vermittelt. In Tier- und Zellkulturversuchen [Seite 43↓]ließ sich in Abwesenheit der p50 Untereinheit des NFκB eine vermehrte exzitotoxische Neurotoxizität nachweisen [114]. NMDA-rezeptorinduzierte Neuroprotektion in cerebellären Körnerzellkulturen führte ebenfalls zur Aktivierung von NFκB, welches seinerseits die Produktion des brain derived neurotrophic factor (BDNF) anregte [112].

4.5.3. Neuronale Wachstumsfaktoren

Als weiterer Mechanismus der Apoptoseinduktion ist ein Mangel an neuronalen Wachstumsfaktoren denkbar. Eine Blockade neuronaler exzitatorischer Rezeptoren führt zu einer Signaldeprivation in den synaptisch mit dem Neuron verbundenen Zielzellen und zu einer verminderten Ausschüttung von Wachstumsfaktoren (NGF, IGF, BDNF, NT-3), was wiederum zu apoptotischem Zelluntergang des Effektorneurons führt [115 116 117]. Manche dieser Wachstumsfaktoren wirken neuroprotektiv durch die Aktivierung von CREB. So kommt es bei sympathischen Nervenzellen, die mittels NGF-Stimulation überleben, zur CREB-abhängigen Aktivierung des antiapoptotischen Gens bcl-2[118]. Die neuroprotektive Wirkung von BDNF auf Körnerzellen scheint ebenfalls zum Teil auf CREB-abhängigen Transkriptionsmechanismen zu basieren [99]. Interessanterweise wird die Expression des BNDF auch durch CREB gesteuert [119 120]. Somit wäre sogar denkbar, dass die Aktivierung von CREB eine sich selbst verstärkende Signalkette auslöst, die vor Apoptose schützt.

4.6. Bedeutung der Ergebnisse im klinischen Zusammenhang

Im menschlichen fetalen Vorderhirn liegt das Maximum der NMDA-Rezeptor-Expression zwischen der 20. und 22. Schwangerschaftswoche [121], einer Periode, die den Beginn des Hirnwachstumsspurts markiert, welcher einen großen Teil des dritten Trimesters umfasst und weit in die postnatale Periode hineinreicht [122]. Bei Ratten findet die höchste Expressionsrate von NR1 und die Wachstumsbeschleunigung des Hirns in der ersten Woche nach der Geburt statt [76]. Wenn die maximale Vulnerabilität des menschlichen Vorderhirns gegenüber der proapoptotischen Wirkung von NMDA-Antagonisten den entwicklungsbedingten Ereignissen bei der Ratte entspricht, würde das Fenster der Vulnerabilität das gesamte letzte Trimester der Schwangerschaft einschließen. Somit sind insbesondere die medizinischen Fachdisziplinen Geburtshilfe [Seite 44↓]und Neonatologie sensible Bereiche, in welchen die potentiell neurotoxische Substanz iatrogen verabreicht werden könnte.

4.6.1. NMDA-Antagonisten in der pädiatrischen Anästhesie

In der pädiatrischen Anästhesie werden Ketamin und Stickstoffmonoxid (Lachgas), zwei potente NMDA-Antagonisten, in therapeutisch relevanten Dosierungen verabreicht [123 124 125]. Zur intravenösen Narkose wird Ketamin in Dosen zwischen 0,5 und 10 mg/kg KG verwendet.

Lachgas oder Stickstoffmonoxid (NO) hat ähnliche Eigenschaften wie das Ketamin, es blockiert NMDA-Rezeptoren und kann zu weitreichender apoptotischer Neurodegeneration im unreifen Rattengehirn führen [125]. Eine länger dauernde Narkose mit NO oder Ketamin im frühen Kindesalter ist also potentiell neurotoxisch. Hierbei ist die Dauer der NMDA-Blockade zu bedenken, die notwendig ist, um den neurotoxischen Prozess wirksam werden zu lassen. Wie bereits beschrieben, ist bei Ratten eine Mindesthemmzeit der Rezeptoren von 4 Stunden notwendig, um Apoptose zu induzieren. Bislang liegen nur unzureichende Untersuchungen zur schädigenden Wirkung dieser beiden NMDA-Antagonisten auf das frühkindliche menschliche Gehirn vor. Allerdings scheint NO das Auftreten von intraventrikulären Blutungen und periventrikulärer Leukomalazie bei Frühgeborenen zu erhöhen [126 127 128].

4.6.2. Drogenmissbrauch werdender Mütter

Wichtig erscheint im Hinblick auf die Dauer der Rezeptorenhemmung der Drogenmissbrauch durch werdende Mütter. Der NMDA-Antagonist Phencyclidin (PCP = Phenyl-Cyclohexyl-Piperidin) – in der Drogenszene auch unter dem Namen angel dust bekannt – ist zwar nicht mehr so populär, stellt aber immer noch eine Gefahrenquelle für das ungeborene Kind dar. Es wurde zunächst als Kurznarkotikum und Analgetikum (Sernyl®) gebraucht, wegen halluzinogener Wirkung später aber aus dem Verkehr gezogen. Die halluzinogene Wirkung wurde durch orale oder inhalative Verwendung ausgenutzt [129]. Weiterhin verfügbar ist Ketamin ("Special K"), welches ebenfalls wegen seiner halluzinogenen Wirkung missbraucht wird.

Die am weitesten verbreitete Droge Ethanol ist ebenfalls ein potenter NMDA-Antagonist, wie Versuche von Lovinger und Hoffmann zeigten [130 131 132 133]. [Seite 45↓]Sein schädlicher Einfluss auf das unreife menschliche Gehirn wurde in den 70er Jahren entdeckt [134 135]. Zwei Syndrome, die durch Alkoholmissbrauch während der Schwangerschaft verursacht werden können, wurden beschrieben: das fetale Alkoholsyndrom (FAS) und die fetalen Alkoholeffekte (FAE). Im Rahmen des FAS werden Herzfehler, kraniofaziale Anomalien, Deformitäten der Extremitäten, Mikrozephalie und schwere neurologische Defizite beobachtet. Kinder, die unter dem FAE leiden, zeigen geringer ausgeprägte Symptome mit neurologischen Auffälligkeiten, Lernbehinderungen, verminderter Intelligenz, Hyperaktivität sowie Depression und Psychosen im Erwachsenenalter. Es wurde nachgewiesen, dass Ethanol in der vulnerablen Phase der Entwicklung von Ratten in ähnlicher Weise wie (+)MK801 Apoptose auslösen kann. Die durch Ethanol ausgelöste Neurodegeneration ist jedoch viel ausgedehnter als jene, die durch andere NMDA-Antagonisten verursacht wird. Das hängt vermutlich mit der Tatsache zusammen, dass Ethanol gleichzeitig am GABAA-Rezeptor agonistisch wirkt und seine neurotoxische Potenz dadurch verstärkt wird [73].

4.6.3. Neurodegenerative Erkrankungen und NMDA-Rezeptoren

Exzitotoxische Mechanismen wurden als Basis der Neurodegeneration im Rahmen vieler akuter und chronischer neurodegenerativer Erkrankungen angesehen. Störungen im intrazellulären Energiestoffwechsel sollen bei chronisch neurodegenerativen Erkrankungen die Empfindlichkeit der Neuronen gegenüber Glutamat verstärken. So können schon physiologische Glutamatkonzentrationen eine Neurodegeneration hervorrufen. Ein gestörter Energiestoffwechsel wurde bei der Friedreich'schen Ataxie [136], der amyotrophen Lateralsklerose [137 138], der Chorea Huntington und dem Morbus Parkinson [139] gefunden.

Akute neurodegenerative Erkrankungen wurden unter anderem in Tiermodellen der Hirnischämie und des Hirntraumas untersucht und bei erwachsenen Tieren konnte in diesen Fällen mit NMDA-Antagonisten neuroprotektive Effekte erzielt werden [52 53 140 141]. In klinischen Studien mit erwachsenen Patienten konnte eine Wirksamkeit der Behandlung mit NMDA-Inhibitoren nach einem Schlaganfall oder Hirntrauma allerdings nicht nachgewiesen werden, denn aufgrund von vielen Nebenwirkungen mussten die Studien abgebrochen werden [142 143].

In Anbetracht der Tatsache, dass NMDA-Antagonisten eine apoptotische Neurodegeneration bei jungen Tieren und exzitotoxische Schäden bei erwachsenen [Seite 46↓]Tieren auslösen können, ist die Behandlung von Hirntraumata und Hirninfarkten mit NMDA-Antagonisten fragwürdig. Insbesondere der ursprünglich angedachte Einsatz von solchen Medikamenten nach einem Schädel-Hirn-Trauma zur Neuroprotektion bei jungen Patienten scheint ungeeignet, ja sogar schädlich, da sie den Untergang von Nervenzellen noch potenzieren könnten [55].

4.7. Schluss

So wichtig die tierexperimentelle Forschung in der Untersuchung des schädigenden Einflusses von NMDA-Antagonisten ist, ist letztendlich die Wirkung der NMDA-Rezeptorhemmung auf Kinder während der Hirnentwicklung von belang. Bisher kann als gesichert gelten, dass Alkohol als potenter NMDA-Antagonist und GABAA-Agonist frühkindliche Schäden mit gravierenden Spätfolgen verursachen kann. Untersuchungen zu den in der Anästhesie gebräuchlichen NMDA-Inhibitoren Ketamin oder Stickstoffmonoxid oder anderer Anästhetika fehlen bislang. Die Indikation eines medizinischen Gebrauchs dieser Medikamente in der Pädiatrie sollte sehr eng gestellt werden. Dasselbe sollte auch im Gebrauch von GABA-ergen Antiepileptika gelten, die in der Pädiatrie häufig und über längere Zeiträume verabreicht werden. Diese wirken – wenn auch in geringerem Maße als NMDA-Antagonisten – ebenfalls proapoptotisch [144]. Aufgrund fehlender Therapiealternativen kann dies bei der Behandlung von epileptischen Müttern im letzten Trimenon der Schwangerschaft oder von Neugeborenenkrämpfen nur bedingt gesagt werden. Es bleibt also die Suche nach Medikamenten, die trotz effektiver antikonvulsiver Wirkung die Hirnentwicklung nicht durch apoptotische Neurodegeneration beeinträchtigen oder nach Adjuvanzien, die die proapoptotische Wirkung dieser Antikonvulsiva hemmen können.


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08.06.2004