IL‑4 bzw. dessen Rezeptor sind an der Proliferation, Differenzierung und Aktivierung verschiedener immunologischer Effektorzellen beteiligt, so daß ihnen somit potentiell eine Rolle bei der Entstehung und Abwehr von Leukämien zukommt. Aber auch der direkte Einfluß von IL‑4 auf die Rezeptor-tragende Leukämiezelle könnte in der Leukämogenese möglicherweise eine Rolle spielen. Bei einigen Interleukin-Rezeptoren sind alternativ gespleißte mRNAs identifiziert worden, die für funktionell geänderte Proteinisoformen kodieren und deren Expression die Wirkung des jeweiligen Interleukins auf die Zelle beein­flußt. Über die Expression solcher alternativ gespleißten Transkripte ist eine Regulation der Proteinexpression auf posttranskriptioneller Ebene möglich. Zusammenhänge mit der Differenzierung, unterschiedlichen Aktivierungszuständen der Zelle oder der Zellart werden vermutet, in vielen Fällen ist jedoch noch nicht geklärt, welche Bedeutung diesen Splice-Varianten in vivo zukommt.

In der vorliegen­den Arbeit wurde eine bisher unbekannte alternativ gespleißte mRNA der IL‑4Rα-Kette identifiziert, die für ein Rezeptorprotein mit geänderter Struktur der zytoplas­matischen Domäne kodiert.

Zur weiteren Untersuchung dieser Splice-Variante wurde für die vorliegende Promotionsarbeit zunächst folgende Fragestellung formuliert:

• Welche Funktion der IL‑4Rα Splice-Variante wäre ausgehend von ihrer Proteinstruktur zu erwarten?

• Wird sie nach Transfektion eines geeigneten Zellsystems auf der Zelloberfläche exprimiert?

• Hat sie die Fähigkeit, Signaltrans­duktion zu vermitteln und somit Proliferation zu induzieren und die Auslösung von Apoptose zu verhindern?

• Gibt es bei pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) interindividuelle Unterschiede in der Expression der Splice-Variante von IL‑4Rα-mRNA in Relation zum IL‑4Rα voller Länge?

• Gibt es einen Unterschied in der Expression der IL‑4Rα-mRNA Splice-Variante zwischen Patienten mit ALL und gesunden Probanden?

• Korreliert die Expression der Splice-Variante der IL‑4Rα-mRNA mit bestimmten Immunphänotypen der ALL-Blasten oder mit der Prognose der Erkrankung?

Die Auswertung dieser Untersuchungen ergab einen deutlichen Zusammenhang der Expression der alternativ gespleißten IL‑4Rα-mRNA mit dem Zeitraum zwischen Abnahme und Aufar­beitung des Untersuchungsmaterials. Ausgehend davon stellten sich im Verlauf der Arbeit folgende weitere Fragen:

• Ist das an den Patientenproben beobachtete Phänomen der experimentell nachvollziehbar?

• Ist die Veränderung der Expression von Splice-Varianten bei verzögerter Aufarbeitung des Untersuchungsmaterials auch bei anderen Interleukinen/Interleukin-Rezeptoren zu beobachten?

• Beruht die veränderte Expression der IL‑4Rα-Splice-Variante bei verzögerter Aufarbeitung des Untersuchungsmaterials auf unterschiedlichen mRNA-Stabilitäten der beiden Splice-Varianten oder handelt es sich um eine Änderung der Expression der mRNAs?