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2  Grundlagen und Problemabgrenzung

2.1 Epidemiologie

Das Ovarialkarzinom ist die sechsthäufigste Malignomerkrankung der Frau in Deutschland. Jährlich erkranken etwa 8.000 und sterben etwa 6.000 Frauen. Das Ovarialkarzinom ist die häufigste Krebstodesursache innerhalb der gynäkologischen Malignome ([Pfisterer`02]). Die Inzidenz beträgt ca. 15/100.000 im Norden Europas und 5/100.000 im Mittelmeerraum ([Scharf`02]). Damit ist die Inzidenz sehr hoch in Skandinavien, mittelmäßig hoch in West­europa und Nordamerika. Frauen in Entwicklungsländern und in Japan sind am wenigsten betroffen ([Riman`98], [Holschneider`00]). Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Ovarialkarzinoms steigt mit zunehmendem Alter. Am häufigsten wird das Ovarialkarzinom im Alter zwischen 50 und 59 Jahren diagnostiziert ([Scharf`02]). Laut [Engel`01] beträgt das mittlere Erkrankungsalter 62 Jahre.

2.2 Klassifikation von Ovarialkarzinomen

Dieses Kapitel beschreibt die Klassifikation von Ovarialkarzinomen. Für eine allgemeine Klassifikation von Ovarialtumoren nach WHO sei auf das Werk von [Scully`99] verwiesen.

Gemäß WHO-Klassifikation lassen sich folgende Ovarialkarzinome (epitheliale Tumore) unterscheiden, die in [Scully`99] näher beschrieben sind:

  1. Seröse Karzinome
  2. Muzinöse Karzinome
  3. Endometrioide Karzinome
  4. Klarzellige Karzinome (mesonephroide)
  5. Transitionalzellige Karzinome, Brenner Tumore
  6. Plattenepithelkarzinome
  7. Epitheliale Mischtumore
  8. Undifferenzierte Karzinome

Die epithelialen Ovarialtumore entstehen aus den ovariellen Deckzellen (Kapselepithel, Serosa). Fast 90 % aller malignen Ovarialtumore bilden Ovarialkarzinome ([Pfisterer`02]). Die Hauptgruppe der epithelialen Tumore bilden seröse Karzinome (40 - 69 %) (Abbildung 1 und Abbildung 2), die frühzeitig metastasieren. Diese Gruppe zeichnet sich durch eine schlechtere Prognose als muzinöse und endometrioide Karzinome aus ([Horn`95]). Hingegen weisen laut [Seite 11↓][Malkasian`84] muzinöse Zystadenokarzinome eine günstigere Prognose auf, da sie in weniger fortgeschrittenen Stadien sowie in hoch differenzierterer Form vorkommen. Im Gegensatz dazu korreliert das Auftreten seröser Zystadenokarzinome mit gering differen­zierten Tumoren und mit fortgeschrittenen FIGO-Stadien. Die Ergebnisse dieser Studie befinden sich in Einklang mit der Aussage von [Scully`00]. Danach sollen die muzinösen Karzinome im Vergleich zu den serösen eine langsamere Wachstumstendenz zeigen und seltener in fortgeschrittenen Stadien vorliegen. Andererseits ergaben die auf dem ASCO-2003-Kongress präsentierten Studien von [Hess`03] und [Enomoto`03] eine Platinresistenz in der Therapie von muzinösen und klarzelligen Karzinomen.

Abbildung 1: Typischer histologischer Aspekt eines serös-papillären Adenokarzinoms des Ovars, G2. Dieser Tumortyp hat seinen Ursprung im Oberflächenepithel des Ovars. In der Hämatoxylin-Eosin-Färbung erkennt man kompakte Tumorzellverbände, die auf einem relativ schmalen bindegewebigen Stiel aufsitzen (100-fache Vergrößerung).

Abbildung 2: In 400-facher Vergrößerung lassen sich die Malignitätskriterien deutlicher herausstellen: Atypische Mitosefiguren, hyperchromatische und pleomorphe Zellkerne sowie zahlreiche Nukleolen bestimmen das Bild.
Herdförmig sind drüsenähnliche Tumordifferenzierungen vorhanden.


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Zur Beschreibung des Tumorstadiums wird folgende Stadieneinteilung nach FIGO (Fédération internationale de gynécologie et d´obstétrique) benutzt ([UICC`97]):

Tabelle 1: Stadienverteilung nach FIGO

FIGO

Beschreibung

I

Tumor auf Ovarien beschränkt

Ia

Tumor auf ein Ovar beschränkt, kein Aszites

Ib

Tumor auf beide Ovarien beschränkt, kein Aszites

Ic

Ovar(ien) befallen mit Aszites oder Peritonealspülung mit malignen Zellen

II

Tumor eines Ovars oder beider Ovarien, Ausdehnung auf das kleine Becken beschränkt

IIa

Befall von Uterus und/oder Tuben, kein Aszites

IIb

Befall anderer Organe des kleinen Beckens, kein Aszites

IIc

Befall von Organen des kleinen Beckens, Aszites oder Peritonealspülung mit malignen Zellen

III

Tumor in einem Ovar oder beiden Ovarien, intraperitoneale Metastasen außerhalb des kleinen Beckens und/oder retroperitoneale Lymphknoten­metastasen, Befall von Omentum majus, Dünndarm oder Leberkapsel

IIIa

Ausschließlich mikroskopische Metastasen außerhalb des kleinen Beckens

IIIb

Metastasen bis 2 cm Größe außerhalb des kleinen Beckens

IIIc

Metastasen größer als 2 cm außerhalb des kleinen Beckens oder retroperitoneale Lymphknotenmetastasen

IV

Fernmetastasen außerhalb der Bauchhöhle (Leberparenchymmetastasen, zytologisch positiver Pleuraerguss, Einbruch in Blase oder Darm)

Nach histopathologischem Grading unterscheiden sich die Tumore in ([Shimizu`98]):


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2.3  Ätiologie und Risikofaktoren

Die Ätiologie eines Ovarialkarzinoms ist bisher nicht vollständig geklärt. Es existieren folgende Thesen: Die „Ovulationshypothese“ von [Fathalla`71] stellt einen Zusammenhang zwischen wiederholter Ovulation und Entstehung eines Ovarialkarzinoms her. Durch die wiederholten Ovulationsprozesse entstehen im Oberflächenepithel geringe Traumen. Fehler­hafte Reparaturprozesse können dann zur Entwicklung eines Karzinoms führen. Hierdurch ist erklärbar, dass Gravidität, Stillen und orale Kontrazeptiva Schutzfaktoren sind. Eine andere Theorie besagt, dass die erhöhte Sekretion von Gonadotropinen durch eine Stimulation des ovariellen Oberflächenepithels zur Entstehung eines Karzinoms beitragen kann ([Stadel`75]). Auch retrograder Transport von Karzinogenen durch die Tuben kann Krebs hervorrufen ([Green`97], [Cramer`99]). Substanzen wie z.B. Talk aus der Vagina oder Endometrium aus dem Uterus können durch den retrograden Transport durch die Tuben eine maligne Transfor­mation im Oberflächenepithel der Ovarien bewirken. Durch eine Tubensterilisation kann man das Risiko des Ovarialkarzinoms reduzieren. Auch eine Hysterektomie soll eine protektive Wirkung haben ([Irwin`91]). Die protektiven Mechanismen nach durchgeführter Tuben­sterilisation oder Hysterektomie sind noch unklar. Die Einschränkung der Blutversorgung der Ovarien oder die mögliche Hemmung bzw. Reduktion der Hormonproduktion in den Ovarien wird diskutiert ([Riman`98]). 5 bis 10 % der Ovarialkarzinome sind genetisch bedingt ([Holschneider`00], [Engel`01]). Bei Frauen mit belasteter Familienanamnese (Erkrankungen an Ovarialkarzinom bei Verwandten ersten Grades) steigt das Lebenszeitrisiko auf über 5 %. Eine familiäre Häufung von Ovarialkarzinomen wird als Ovarialkarzinom-Syndrom bezeichnet. Es existieren Ovarialkarzinome, die mit dem Auftreten eines Mammakarzinoms assoziiert sind (BRCA 1/2-Gen-Trägerinnen; Brust-Ovarialkarzinom-Syndrom). Frauen mit einer Mutation des BRCA 1-Gens haben ein Lebenszeitrisiko von 40 % an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Im Falle des BRCA 2-Gens ist das Risiko mit 25 % erhöht ([Narod`01]). Ovarialkarzinome treten ebenfalls vermehrt mit kolorektalem Karzinom und Endometriumkarzinom auf (Lynch-Typ-II-Syndrom) ([NIH`94], [Pfisterer`02]).

In der Literatur wurden verschiedene Risikofaktoren für die Entwicklung eines Ovarial­karzinoms identifiziert ([Cramer`83], [NIH`94], [Riman`98], [Holschneider`00], [Engel`01], [Quade`02], [Scharf`02], [Pfisterer`02]):

2.4 Klinik, Früherkennung, Diagnostik und Prognose

Da Frauen mit Ovarialkarzinomen sehr spät Symptome entwickeln und geeignete Früh­erkennungsmethoden fehlen, werden 70 bis 75 % der Ovarialkarzinome erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert (FIGO III oder IV) ([Kreienberg`98], [Lichtenegger`00], [Chi`01], [Schmidt-Matthiesen`02]). Die Symptome sind insgesamt unspezifisch. Dazu gehören unregelmäßige Menstruationen sowie Beschwerden, die durch die Verdrängung von Nachbar­organen entstehen: Miktionsbeschwerden wie z.B. Pollakisurie, Obstipation, Dyspareunie, uncharakteristische Unterbauchbeschwerden, später auch Aszites, Zunahme des Leibes­umfanges, Pleuraerguss, Übelkeit, Anorexie, Abgeschlagenheit, Dyspnoe ([Kristensen`97]).

Die Methoden, die die Früherkennung eines Ovarialkarzinoms ermöglichen, zeichnen sich durch eine geringe Sensitivität oder Spezifität aus ([Schwartz`95]). Zurzeit gibt es keine effektive Früherkennungsmethode für asymptomatische, mit einem geringen Risiko behaftete Frauen ([ACOG`02]). Angewandt werden in diesem Fall die vaginale Untersuchung, der vaginale Ultraschall, die Farbdopplersonographie und die Bestimmung des Tumormarkers CA-125.

Die vaginale Untersuchung zur Erhebung eines Tastbefundes ist die Grundlage des diagnosti­schen Management ([Kristensen`97]). Die Genauigkeit der bimanuellen Untersuchung wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst wie anatomische Verhältnisse, Abwehrspannung oder Erfahrung des Untersuchers ([Scharf`02]).

Die Transvaginalsonographie ergibt mit Hilfe der sonographischen Kriterien eine Aussage zur Dignität des Tumors. Die Sensitivität liegt laut Literaturangaben zwischen 80 und 100 % und die Spezifität zwischen 94 und 99 % ([De Priest`94], [Menon`00], [van Nagell`00], [Schelling`01], [Marchetti`02]).

Die Farbdopplersonographie als additive Methode kann eine zentrale Vaskularisation im Adnexbefund nachweisen und Blutströmungsmuster erfassen ([Pfisterer`02], [Schelling´01]). Aufgrund einer höheren Spezifität ist diese Methode besonders bei postmenopausalen Frauen geeignet. Eine Kombination beider Methoden (Transvaginal- und Farbdopplersonographie) kann zu besseren diagnostischen Ergebnissen führen ([Reles`97]).


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Die Bestimmung des Tumormarkers CA-125 ist sinnvoll bei postmenopausalen Frauen mit einem Adnexbefund. Bei prämenopausalen Frauen ist die Methode nicht sehr aussagekräftig ([ACOG`02]). Da im Anfangsstadium (FIGO I) nur die Hälfte der Patientinnen erhöhte Werte aufweisen und auch bei gesunden Frauen bzw. Frauen mit benignen Erkrankungen erhöhte Werte auftreten, ist der Test allein aufgrund niedriger Spezifität als Screeningtest nicht geeignet ([NIH`94]). Die zusätzliche Bestimmung des Tumormarkers CASA (Cancer Associated Serum Antigen) neben CA-125 kann zu besseren Ergebnissen führen, da die Spezifität beider Tumormarker bezüglich Malignitätsverdacht in Kombination auf 96 % steigt ([Sehouli`03]).

Bildgebende Verfahren wie Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) werden im Falle des Verdachts auf ein Ovarialkarzinom zur Klärung der Beteiligung anderer Organe und zur Festlegung der operativen Therapieplanung eingesetzt ([Schelling`01-1]). Laut [Ricke`03] sind die Manifestationen eines Ovarialkarzinoms im kleinen Becken mit hoher Sensitivität von 73 % bis 83 % mittels MRT zu diagnostizieren. Auch die Beteiligung von Darm und Mesenterium lässt sich mit einer Sensitivität von 73 % bis 77 % per MRT nachweisen. Diese Untersuchung weist jedoch nur eine niedrige Sensitivität bezüglich des pelvinen Lymphknotenbefalls auf, lediglich 28 %.

Leider versagt die Früherkennung mittels Vaginalersonographie und Bestimmung des Tumormarkers CA-125 oft, wodurch Mortalität und Morbidität nicht reduziert werden können ([Möbus`97], [Riman`98]). Die Konsequenz falsch-positiver Screeningergebnisse sind unnötige operative Eingriffe ([Scharf`02]).

Die Prognose des Ovarialkarzinoms ist oft schlecht, da die Diagnose häufig erst in sehr fortgeschrittenem Stadium erfolgt. Die Fünfjahresüberlebensrate für alle Stadien beträgt zwischen 30 % und 40 % ([Malkasian`84], [Riman`98], [Pfisterer`02]). Die Ausbreitung der Tumorzellen erfolgt zum einen über die intraperitoneale Flüssigkeit und zum anderen über Lymphbahnen entlang des Ligamentum infundibulum pelvicum, Ligamentum latum bzw. Ligamentum rotundum. Eine hämatogene Metastasierung ist selten ([Kreienberg`98]).

2.5 Therapie

2.5.1 Operative Therapie

Die Grundvoraussetzung einer effektiven Gesamttherapie ist eine optimale Tumorreduktion mit dem Ziel der makroskopischen Tumorfreiheit ([Lichtenegger`01], [Kuhn`01-1], [Bristow`02]). Die operative Therapie besteht aus Hysterektomie, bilateraler Adnektomie, Omentektomie, pelviner und paraaortaler Lymphonodektomie sowie Appendektomie ([Jänicke`99]). In einem fortgeschrittenem Stadium muss mit einer Darmresektion gerechnet werden. Laut [Lichtenegger`01] beträgt die Darmresektionsrate in der Primärsituation etwa [Seite 16↓]41 %. Daneben werden auch eine Deperitonealisierung, Therapien mit Infrarotkoagulation und eine Splenektomie durchgeführt ([Lichtenegger`98]). Bei einem ausgedehnten Befall ist in der Regel ein interdisziplinäres Vorgehen erforderlich.

2.5.2 Chemotherapie

Alle Patientinnen außer Stadium FIGO Ia/Ib, G1 benötigen eine adjuvante Chemotherapie ([Pfisterer`02]). Als Standardtherapie gilt eine Kombinationstherapie aus Carbo­platin/Paclitaxel ([Piccart`99], [Berek`99]), die ebenfalls auf dem ASCO-2002-Kongress bestätigt wurde ([Meerpohl`02)].

Über viele Jahre wurden Therapien mit Melphalan praktiziert ([Kristensen`97]). Eine Cisplatinbehandlung wurde bereits in den 70er Jahren sowohl als Monotherapie als auch als Kombinationstherapie eingeführt. Als Kombinationstherapie wurde Cisplatin mit Doxorubicin und Cyclophosphamid oder nur mit Cyclophosphamid appliziert. Manche Studien erbrachten einen Vorteil hinsichtlich des Überlebens durch Zugabe von Doxorubicin ([A`Hern`95]). Die Meta-Analyse laut [West`97] zeigte jedoch, dass der Profit bei Zusatz von Doxorubicin nur in einer Verlängerung des medianen Überlebens um weniger als zwei Monate bestand. Die Toxizität von Dreierkombinationen war jedoch deutlich höher. 1996 wurde im Rahmen der GOG 111`96 Studie Paclitaxel in die adjuvante Chemotherapie mit Cisplatin eingeführt. Die Ansprechrate einer Therapie mit Cisplatin/Paclitaxel lag mit 73 % höher als bei der Therapie mit Cisplatin/Cyclophosphamid mit einer Ansprechrate von 60 %. Parameter wie progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben waren bei Kombinationsbehandlung mit Paclitaxel/Cisplatin vs. Cyclophosphamid/Cisplatin länger (progressionsfreies Überleben: 18 Monate vs. 13 Monate im Median, Gesamtüberleben: 38 vs. 24 Monate im Median) ([McGuire`96]). Die umfangreichere Studie von Intergroup`00 bestätigte diese Ergebnisse ([Piccart`00-1]). Hierbei lag die Ansprechrate für Paclitaxel/Cisplatin um 14 % höher als bei Cyclophosphamid/Cisplatin (59 % vs. 45 %). Auch ein längeres Gesamtüberleben wurde beobachtet (35,6 vs. 25,8 Monate). Um die Toxizität des Cisplatins zu reduzieren, wurde dieses durch Carboplatin ersetzt ([Lutz`01]). Damit ließen sich ototoxische, neurotoxische und nephrotoxische Nebenwirkungen vermeiden. Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Gesamtüberlebens bei Einsatz von Cisplatin vs. Carboplatin beobachtet ([Covens`02], [du Bois`03-1]).

2.6 Rezidiv

Trotz einer deutlich verbesserten operativen Behandlung und anschließender Chemotherapie ist bei mehr als 50 % der Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ein Rezidiv zu erwarten ([Pfisterer`02]). Als Second-line-Therapie bei Frührezidiven kommen folgende nicht platinhaltige Zytostatika als Monotherapie zur Anwendung: Topotecan, pegyliertes Doxorubicin, Treosulfan, Gemcitabine, Vinorelbin und Etoposid. Im Rahmen von [Seite 17↓]Studien werden Kombinationstherapien wie z.B. Topotecan/Gemcitabine oder Topotecan/Etoposid überprüft. Die Ergebnisse der Studie [Sehouli`02-3] mit Topotecan/Gemcitabine zeigten eine gute Effektivität hinsichtlich des Gesamtüberlebens (progressionsfreies Überleben im Median 8,8 Monate und Gesamtüberleben 21,1 Monate) sowie ein günstiges Toxizitätsprofil. Das Primärziel einer Second-line-Therapie ist der Erhalt bzw. die Verbesserung der Lebensqualität ([Sehouli`02-2], [Lutz`01]). Bei einem Spätrezidiv (> 12 Monate) kann man einen operativen Eingriff diskutieren. Eine Platin-Reinduktions­therapie in Kombination mit Paclitaxel kann man bereits sechs Monate nach Beendigung der Primärtherapie indizieren ([Lutz`01], [Ledermann`03]).

2.7 Zielsetzung der Arbeit

Die vorliegende Studie konzentriert sich auf folgende Aspekte:


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20.05.2005