[Seite 24↓]

4  Ergebnisse

Im folgenden Kapitel wird zunächst das Patientenkollektiv mit Alter und Parität vorgestellt. Die Ergebnisse werden in klinische, therapeutische und pathologische gegliedert. Gesondert werden Second-look-Operationen, Rezidiv, Tumormarker CA-125 und Patientinnen mit weiteren Malignomen beschrieben. Besonderes Augenmerk wird auf den Einfluss verschiedener Risikofaktoren auf das Gesamtüberleben gerichtet.

4.1 Patientenkollektiv

Die klinischen Daten von 84 Patientinnen, die zwischen 1992 und 1998 erstmalig an einem Ovarialkarzinom erkrankten und im Krankenhaus im Friedrichshain behandelt wurden, wurden retrospektiv analysiert. Die Verteilung der Erstdiagnosen über den Untersuchungszeitraum ist in Abbildung 5 dargestellt.

Abbildung 5: Häufigkeitsverteilung der Erkrankungen in den jeweiligen Kalenderjahren

Abbildung 6: Altersstruktur des Patientenkollektives


[Seite 25↓]

Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose lag bei 61,4 Jahren, der Median be­trug 60,6 Jahre. Die jüngste Patientin war 28,3 Jahre, die älteste 84,9 Jahre alt. Die häufigsten Erstdiagnosen waren in der Altersklasse von 50 bis 69 Jahre zu finden (Abbildung 6).

Eine andere Altersverteilung in [LINK to link] richtet sich nach dem von verschiedenen Autoren angegebenen mittleren Alter des Auftretens der Menopause ([Pschyrembel`94], [Stegner`96], [Kirschbaum`01]). Zusätzlich wurden die postmenopausalen Patientinnen in zwei Gruppen aufgeteilt: bis 65 Jahre (frühe Postmenopause) und über 65 Jahre (späte Postmenopause/Senium). Hier zeigte sich ebenfalls, dass im Gesamtkollektiv die Alters­gruppen ungleich verteilt sind.

Tabelle 3: Altersverteilung des Patientenkollektives

Altersgruppe

Häufigkeit

Anteil [%]

(Basis 84)

≤ 52 Jahre

12

14,3

> 52, ≤ 65 Jahre

43

51,2

> 65 Jahre

29

34,5

Die Parität der untersuchten Patientinnen ist in Abbildung 7 dargestellt. Sie lag durchschnitt­lich bei 1,79 Geburten, der Median betrug zwei. Von 84 Patientinnen waren zwölf (14 %) Nulliparae. Die Mehrheit der Patientinnen wurde nur einmal entbunden (32 %). In einem Fall hatte die Patientin sechs Geburten (1 %).

Abbildung 7: Reproduktiver Status


[Seite 26↓]

4.2  Klinik

4.2.1 FIGO-Verteilung

Die Zuordnung zum Tumorstadium erfolgte üblicherweise intra- und postoperativ unter Berücksichtigung der histopathologischen Befunde. Zu Fragen der Fernmetastasierung wurden auch bildgebende Verfahren (Ultraschall, CT, MRT) eingesetzt. Bei der Primärdiagnose der Erkrankung befanden sich in der vorliegenden Untersuchung fast gleich viele Patientinnen in einem günstigen Stadium FIGO I (39,3 %, n = 33) wie in einem fortgeschrittenen Stadium FIGO III (36,9 %, n = 31). 15,5 % (n = 13) der Frauen wiesen FIGO-Stadium IV zum Zeitpunkt der Erstdiagnose auf. Deutlich seltener zu beobachten war das Stadium FIGO II (8,3 %, n = 7) (Abbildung 8).

Abbildung 8: FIGO-Verteilung

Tabelle 4 zeigt die Patientinnenzahl je FIGO-Stadium und Altersgruppe. Die jüngeren Patientin­nen bis 52 Jahre wurden hauptsächlich im Anfangsstadium diagnostiziert (66,7 %). Im mittleren Kollektiv zwischen 52 und 65 Jahre war das häufigste Stadium FIGO III mit 44,2 %. Hingegen befand sich die älteste Gruppe mit über 65 Jahre fast gleich häufig im Stadium FIGO I und III (37,9% und 34,5%).


[Seite 27↓]

Tabelle 4: FIGO-Verteilung innerhalb der Altersgruppen

   

FIGO-Stadium

 
   

FIGO I

FIGO II

FIGO III

FIGO IV

Gesamt

Alter bei Erst­diagnose

≤ 52 Jahre

Häufigkeit

8

1

2

1

12

Anteil [%]

66,7

8,3

16,7

8,3

100

> 52,
≤ 65 Jahre

Häufigkeit

14

4

19

6

43

Anteil [%]

32,6

9,3

44,2

14,0

100

> 65 Jahre

Häufigkeit

11

2

10

6

29

Anteil [%]

37,9

6,9

34,5

20,7

100

4.2.2 Tumorbefall und Metastasen bei primärem Ovarialkarzinom

In 33 Fällen war der Tumor auf ein Ovar oder beide Ovarien beschränkt (39,3 %). Bei den Primärdiagnosen gehörten neben den Ovarien die Tuben (29,8 %) und der Uterus (21,4 %) zu den am häufigsten im kleinen Becken befallenen Organen. Des Weiteren wurde etwa gleich häufig ein Blasenbefall (9,5 %) oder ein Beckenwandbefall (8,3 %) diagnostiziert. Bei extra­pelviner Lokalisation war vor allem das Omentum majus (41,7 %) betroffen. Sehr häufig wurde ebenfalls eine diffuse Peritonealkarzinose beobachtet (39,3 %), z.T. mit Befall des Zwerchfells (20,2 %). In 28,6 % war der Dickdarm, in 20,2 % der Dünndarm befallen. Es ist anzunehmen, dass der Befall des Dickdarms mit einem Befall des Dünndarms korreliert (p < 0,001). In Tabelle 5 beziehen sich die prozentualen Anteile auf 60 Fälle mit bekannten Angaben zum Darmbefall.

Tabelle 5: Dünndarm- und Dickdarmbefall (p < 0,001)

 

Dickdarmbefall

 
 

ja

nein

Gesamt

Dünndarmbefall

ja

Häufigkeit

15

1

16

Anteil [%]

25

1,7

26,7

nein

Häufigkeit

3

41

44

Anteil [%]

5

68,3

73,3

 

Gesamt

Häufigkeit

18

42

60

Anteil [%]

30

70

100


[Seite 28↓]

Die Ausdehnung des Tumors auf das Mesenterium wurde in 11,9 % beobachtet. In 8,3 % der Fälle wurde ein Befall der Bursa omentalis sowie der Appendix dokumentiert. Ein Befall der Vagina wurde einmal (1,2 %) beobachtet. Betrachtet man den Tumorbefall bei Erstdiagnose aller Patientinnen, zeigt sich, dass hier neben dem Ovar das Netz mit 41,7 % am häufigsten betroffen war, gefolgt von einer diffusen Peritonealkarzinose mit 39,3 %.

Abbildung 9:Pelviner Tumorbefall verschiedener Organe

Abbildung 10:Extrapelviner Tumorbefall verschiedener Organe

Drei von 30 Patientinnen mit pelviner Lymphknotenexstirpation wiesen einen positiven Lymphknotenstatus auf, wobei in der Regel nur ein Lymphknotensampling vorgenommen wurde. Dabei handelte es sich um zwei Patientinnen mit Stadium FIGO III und eine mit [Seite 29↓]Stadium FIGO IV, jeweils Differenzierungsgrad G2. In einem dieser Fälle wurde auch Aszites nachgewiesen. Die Patientinnen stammten aus allen drei Altersgruppen. In den übrigen 27 Fällen waren die pelvinen Lymphknoten nicht befallen. In zehn Fällen palpabler pelviner und in allen Fällen paraaortalen Lymphknoten erfolgte beim Primäreingriff keine histologische Sicherung. Da in 16 Fällen bei Stadium FIGO I und in drei Fällen bei Stadium FIGO II keine Lymphonodektomie erfolgte, konnte der Befall nicht ausgeschlossen werden. Zum Zeitpunkt der Primärdiagnose wurden in einem Fall Tumorabsiedlungen in die inguinalen Lymphknoten, in einem anderen Fall eine supraklavikuläre Lymphknotenmetastasierung nachgewiesen.

Wie bereits erwähnt metastasierte das Ovarialkarzinom am häufigsten diffus intraperitoneal (39,3 %). Von 33 Fällen wurde 24-mal eine diffuse Peritonealkarzinose im Stadium FIGO III beobachtet (72,7 % von 33). Der Zusammenhang zwischen Peritonealkarzinose und FIGO-Stadium III hat sich als signifikant erwiesen (p < 0,001).

Von 37 Patientinnen, die Metastasen aufwiesen, war in 27 Fällen nur ein Organ betroffen. Bei jeweils fünf Patientinnen wurden Metastasen an zwei bzw. drei Lokalisationen nachgewiesen. Folgende Kombinationen verschiedener Metastasen lagen vor:

Die häufigste extraperitoneale Lokalisierung bei hämatogener Metastasierung waren die Leber (8,3 %) und bei lymphogener Metastasierung der Nachweis von malignem Pleuraerguss (8,3 %). In zweiter Linie gehörten Magen (2,4 %) und Milz (2,4 %) zu den häufigeren Manifesta­tionen. In zwei Fällen wurde ein Einbruch in ein Hohlorgan beobachtet: in den Darm (1,2 %) sowie in den Ureter (1,2 %).


[Seite 30↓]

Tabelle 6: Metastasenlokalisation bei Primärdiagnose (Mehrfachnennungen enthalten)

Art der Metastasen

Häufigkeit

Anteil [%]

(Basis: 84)

keine

47

56,0

diffuse Peritonealkarzinose

33

39,3

intrahepatisch

7

8,3

maligner Pleuraerguss

7

8,3

Milz

2

2,4

Magen

2

2,4

supraklavikuläre Metastasierung

1

1,2

Ureter

1

1,2

inguinale Metastasierung

1

1,2

Einbruch Darm

1

1,2

4.2.3 Aszites

46,0 % des Gesamtkollektives wiesen Aszites auf. Wie aus Tabelle 7 ersichtlich ist, ist bei FIGO I beim größten Teil der Patientinnen kein Aszites festzustellen (89,3 %). Im Stadium FIGO III und IV mit 59,1 % bzw. 62,5 % waren überwiegend Aszitesmengen > 500 ml zu verzeichnen. Befinden sich die Patientinnen in einem fortgeschrittenen FIGO-Stadium, liegt häufig Aszites vor (p < 0,001). In Tabelle 7 wurden nur 63 Fälle mit Aussage zur Aszitesmenge berücksichtigt.


[Seite 31↓]

Tabelle 7: Aszitesverteilung in drei Klassen und FIGO (p < 0,001)

  

Aszitesmenge

 
  

kein

≤ 500 ml

> 500 ml

Gesamt

FIGO I

Häufigkeit

25

2

1

28

Anteil [%]

89,3

7,1

3,6

100

FIGO II

Häufigkeit

4

1

0

5

Anteil [%]

80,0

20,0

0,0

100

FIGO III

Häufigkeit

3

6

13

22

Anteil [%]

13,6

27,3

59,1

100

FIGO IV

Häufigkeit

2

1

5

8

Anteil [%]

25,0

12,5

62,5

100

Gesamt

Häufigkeit

34

10

19

63

Anteil [%]

54,0

15,9

30,2

100

Tabelle 8: Aszitesverteilung in zwei Klassen und FIGO (p < 0,001)

  

Aszites

 
  

nein

ja

Gesamt

FIGO I

Häufigkeit

25

7

32

Anteil [%]

78,1

21,9

100

FIGO II

Häufigkeit

4

1

5

Anteil [%]

80

20

100

FIGO III

Häufigkeit

3

27

30

Anteil [%]

10

90

100

FIGO IV

Häufigkeit

2

8

10

Anteil [%]

20

80

100

Gesamt

Häufigkeit

34

43

77

Anteil [%]

44,2

55,8

100


[Seite 32↓]

In Tabelle 8 sind neben Patientinnen mit Angaben zur Aszitesmenge sowie mit der Angabe „kein Aszites“ auch Patientinnen mit der nicht näher spezifizierten Angabe „Aszites mit unbekannter Menge vorhanden“ erfasst. Diese Auswertung zeigte ebenfalls deutlich, dass im Stadium FIGO III in den meisten Fällen mit Aszites gerechnet werden muss (p < 0,001).

Der Zusammenhang zwischen Aszites und dem Tumormarker CA-125 präoperativ wird in Kapitel 4.7 diskutiert.

Bei der Überprüfung des Zusammenhangs von Aszites und Darmbefall zeigte sich, dass Darmbefall häufig von Aszites begleitet wurde. Trat kein Aszites auf, wurde überwiegend auch kein Darmbefall festgestellt (p < 0,001) (Tabelle 9).

Tabelle 9: Aszites und Darmbefall (p < 0,001)

   

Aszites

 
   

nein

ja

Gesamt

Darm­befall

nein

Häufigkeit

31

7

38

Anteil [%]

49,2

11,1

60,3

ja

Häufigkeit

1

24

25

Anteil [%]

1,6

38,1

39,7

 

Gesamt

Häufigkeit

32

31

63

Anteil [%]

50,8

49,2

100

4.2.4 Postoperativer Tumorrest

33 von 72 Patientinnen (45,8 %) mit Aussage zum Tumorrest konnten tumorfrei operiert werden (R0-Resektion). Der Einfluss verschiedener Faktoren wie Alter, histologischer Tumortyp, Grading, Aszites, FIGO und Allgemeinzustand (nach ECOG) auf die verbliebene Tumormasse wurde analysiert.

Im Dreialtersgruppenvergleich zeigte sich, dass eine makroskopische Tumorfreiheit bei jüngeren Frauen in der überwiegenden Zahl der Eingriffe erreicht werden konnte (90 %), während bei Patientinnen im Alter über 52 Jahre in mehr als der Hälfte der Fälle ein makroskopischer Tumorrest zurückgelassen werden musste. Dabei stellte sich heraus, dass bei Patientinnen im Alter zwischen 52 und 65 Jahre häufiger ein Tumorrest verblieb als bei Patientinnen über 65 Jahre. Der Zusammenhang zwischen Alter und verbliebener Tumor­masse wird in Tabelle 10 deutlich (p = 0,037). Im vorliegenden Patientinnengut war ein hohes [Seite 33↓]Alter oft mit einem reduzierten Allgemeinzustand, erhöhtem Narkoserisiko und fortgeschrit­tenem Tumorstadium verbunden, so dass eine R0-Resektion nicht immer möglich war. Dennoch wird aus Tabelle 10 ersichtlich, dass man sich auch in fortgeschrittenem Alter um ein maximales Tumordebulking bemühte und sogar der Tumorrest > 2 cm häufiger in der Altersgruppe zwischen 52 und 65 Jahre als bei Patientinnen über 65 Jahre zu finden war.

Tabelle 10: Tumorrest und Altersgruppen (p = 0,037)

  

Tumorrest

 
   

makr. tumorfrei

≤ 2 cm

> 2 cm

Gesamt

Alter bei Erst­diagnose

≤ 52 Jahre

Häufigkeit

9

0

1

10

Anteil [%]

90,0

0,0

10,0

100

> 52, ≤ 65 Jahre

Häufigkeit

13

11

14

38

Anteil [%]

34,2

28,9

36,8

100

> 65 Jahre

Häufigkeit

11

5

8

24

Anteil [%]

45,8

20,8

33,3

100

 

Gesamt

Häufigkeit

33

16

23

72

Anteil [%]

45,8

22,2

31,9

100

Der Einfluss des histologischen Tumortyps auf den verbliebenen Tumorrest hat sich als nicht signifikant erwiesen (p = 0,97).

Dagegen korreliert der Aszites mit der verbliebenen postoperativen Tumormasse (p < 0,001). Patientinnen, die tumorfrei operiert werden konnten, hatten überwiegend keinen Aszites. Frauen mit einer Aszitesmenge ≤ 500 ml haben im Allgemeinen eine höhere Wahrscheinlich­keit eine R0-Resektion zu erzielen als die Gruppe mit Aszites > 500 ml (Tabelle 11).


[Seite 34↓]

Tabelle 11: Tumorrest und Aszites (p < 0,001)

   

Aszitesmenge

 
   

kein

≤ 500 ml

> 500 ml

Gesamt

Tumorrest

makroskopisch tumorfrei

Häufigkeit

24

2

1

27

Anteil [%]

44,4

3,7

1,9

50

≤ 2 cm

Häufigkeit

2

3

5

10

Anteil [%]

3,7

5,6

9,3

18,5

> 2 cm

Häufigkeit

1

4

12

17

Anteil [%]

1,9

7,4

22,2

31,5

 

Gesamt

Häufigkeit

27

9

18

54

Anteil [%]

50

16,7

33,3

100

In Bezug auf verschiedene FIGO-Stadien zeigte sich, dass alle Patientinnen im Stadium FIGO I makroskopisch tumorfrei operiert werden konnten. Hingegen musste innerhalb des Kollektives mit Stadium FIGO III bei 93 % der Operierten ein Tumorrest belassen werden. Bei 44,8 % der Frauen handelte es sich um R2-Resektionen (> 2 cm). Hinsichtlich des Tumor­restes im Stadium FIGO IV wurde bei keiner Patientin eine makroskopische Tumorfreiheit erreicht (p < 0,001) (Tabelle 12). Im fortgeschrittenen Stadium ist die Chance auf vollständige Tumorreduktion somit gering.


[Seite 35↓]

Tabelle 12: Tumorrest und FIGO (p < 0,001)

  

Tumorrest

 
  

makroskopisch tumorfrei

≤ 1 cm

> 1 cm
≤ 2 cm

> 2 cm

Gesamt

FIGO I

Häufigkeit

30

0

0

0

30

Anteil [%]

100

0

0

0

100

FIGO II

Häufigkeit

1

0

1

0

2

Anteil [%]

50

0

50

0

100

FIGO III

Häufigkeit

2

5

9

13

29

Anteil [%]

6,9

17,2

31,0

44,8

100

FIGO IV

Häufigkeit

0

0

1

10

11

Anteil [%]

0

0

9,1

90,9

100

Gesamt

Häufigkeit

33

5

11

23

72

Anteil [%]

45,8

6,9

15,3

31,9

100

Aus Tabelle 13 ist weiterhin ersichtlich, dass Patientinnen mit verbliebenem Tumorrest häufiger schlecht differenzierte Tumore (G3) aufwiesen. Bei hoch- und mittelgradig differen­zierten Tumoren ist die Verteilung mit und ohne Tumorrest etwa ausgeglichen (p = 0,009).

Tabelle 13 Tumorrest und Grading (p = 0,009)

  

Grading

  
  

Grading 1-2

Grading 3

Gesamt

 

makroskopisch tumorfrei

Häufigkeit

27

2

29

Anteil [%]

40,3

3,0

43,3

Tumorrest

Häufigkeit

25

13

38

Anteil [%]

37,3

19,4

56,7

Gesamt

Häufigkeit

52

15

67

Anteil [%]

77,6

22,4

100

Die Zusammenhänge zwischen verbliebener Tumormasse und Allgemeinzustand werden im nächsten Kapitel beschrieben.


[Seite 36↓]

4.2.5  Allgemeinzustand

Am häufigsten lag ein Aktivitätsindex 2 nach ECOG vor. Keine der 49 Patientinnen, zu denen eine ECOG-Beurteilung vorlag, war 100 % krankheitsbedingt bettlägerig (ECOG 4).

Tabelle 14 stellt die Zusammenhänge zwischen Allgemeinzustand und FIGO-Stadien dar (p = 0,001).

Im Zweigruppenvergleich befanden sich Frauen mit normaler körperlicher Aktivität in weniger fortgeschrittenen Stadien (FIGO I oder II). Im Gegensatz hierzu waren Patientinnen im reduzierten Allgemeinzustand (ECOG 2 und 3) überwiegend in Stadien FIGO III und IV zu finden.

Tabelle 14: Allgemeinzustand nach ECOG und FIGO (p = 0,001)

  

Allgemeinzustand nach ECOG

 
  

ECOG 0

ECOG 1

ECOG 2

ECOG 3

Gesamt

FIGO I und II

Häufigkeit

7

9

6

1

23

Anteil [%]

30,4

39,1

26,1

4,3

100

FIGO III und IV

Häufigkeit

0

5

15

6

26

Anteil [%]

0

19,2

57,7

23,1

100

Gesamt

Häufigkeit

7

14

21

7

49

Anteil [%]

14,3

28,6

42,9

14,3

100


[Seite 37↓]

Bei der Gegenüberstellung verschiedener Altersgruppen fiel auf, dass alle Patientinnen über 52 Jahre sich häufiger in einem Allgemeinzustand ECOG 2 befanden als jüngere Patientinnen (p = 0,034) (Tabelle 15).

Tabelle 15: Allgemeinzustand nach ECOG und Alter (p = 0,034)

  

Allgemeinzustand nach ECOG

 
  

ECOG 0

ECOG 1

ECOG 2

ECOG 3

Gesamt

Alter

≤ 52

Jahre

Häufigkeit

2

6

1

0

9

Anteil [%]

22,2

66,7

11,1

0

100

Alter

> 52, ≤ 65

Jahre

Häufigkeit

4

5

15

3

27

Anteil [%]

14,8

18,5

55,6

11,1

100

Alter

> 65

Jahre

Häufigkeit

1

3

5

4

13

Anteil [%]

7,7

23,1

38,5

30,8

100

Gesamt

Häufigkeit

7

14

21

7

49

Anteil [%]

14,3

28,6

42,9

14,3

100

Bei Patientinnen mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0) bzw. leicht reduziertem Allgemein­zustand (ECOG 1) konnte eine makroskopische Tumorfreiheit signifikant häufiger erreicht werden. Hingegen wiesen die Frauen mit reduziertem Allgemeinzustand (ECOG 2 und 3) in höherem Maße verbliebene Tumorreste auf (p = 0,029) (Tabelle 16).


[Seite 38↓]

Tabelle 16: Allgemeinzustand nach ECOG und Tumorrest (p = 0,029)

  

Tumorrest

 
  

makr. tumorfrei

≤ 1 cm

> 1cm,

≤ 2 cm

> 2 cm

Gesamt

ECOG 0

Häufigkeit

7

0

0

0

7

Anteil [%]

100

0,0

0,0

0,0

100

ECOG 1

Häufigkeit

9

1

2

2

14

Anteil [%]

64,3

7,1

14,3

14,3

100

ECOG 2

Häufigkeit

6

3

3

8

20

Anteil [%]

30,0

15,0

15,0

40,0

100

ECOG 3

Häufigkeit

1

0

1

5

7

Anteil [%]

14,3

0,0

14,3

71,4

100

Gesamt

Häufigkeit

23

4

6

15

48

Anteil [%]

47,9

8,3

12,5

31,3

100


[Seite 39↓]

4.3  Therapie

4.3.1 Operative Therapie

Ein operativer Primäreingriff wurde bei allen 84 Patientinnen durchgeführt. Bei 15 Patientin­nen wurde eine Komplettierungsoperation vorgenommen. Eine Patientin wurde zweimal operiert. In 18 Fällen war eine Rezidivoperation erforderlich, davon 17-mal bei einem Erst­rezidiv und einmal - bei Verzicht auf eine Operation beim Erstrezidiv - bei einem Zweitrezidiv. Bei zwei Patientinnen wurde im Falle eines Zweitrezidives ein Zweitrezidiveingriff nach vorausgegangener Erstrezidivoperation vorgenommen. Bei neun Patientinnen wurde in insgesamt elf Fällen ein Palliativ­eingriff durchgeführt (Tabelle 17).

Tabelle 17: Verteilung der Operationen

Ort

Primär­eingriff

Komplet­tierungs­eingriff

Rezidiv­eingriff 1

Rezidiv­eingriff 2

Palliativ­eingriff

Häufig­keit

Anteil [%]

Häufig­keit

Anteil [%]

Häufig­keit

Anteil [%]

Häufig­keit

Anteil [%]

Häufig­keit

Anteil [%]

KHF1

81

96,4

15

93,8

14

77,8

1

50

10

90,9

extern

3

3,6

1

6,2

4

22,2

1

50

1

9,1

Gesamt

84

100

16

100

18

100

2

100

11

100

Primäreingriffe

Tabelle 18 gibt einen Überblick über die operativen Maßnahmen, die im Rahmen des Primär­eingriffes durchgeführt wurden.

Die tabellarische Darstellung zeigt, dass nicht bei allen Patientinnen eine Adnektomie beim Primäreingriff vorgenommen wurde (92,3 %). Bei einer 76-jährigen Patientin (FIGO III) mit hohem kardialen Risiko und Befall des gesamten kleinen Beckens wurde die Operation auf eine Tumorexstirpation beschränkt. In einem anderen Fall handelte es sich um eine 64-jährige Patientin (FIGO IV) in inoperablem Zustand und mit Kreislaufproblemen, bei der nur eine Omentektomie durchgeführt wurde. Bei einer 59-jährigen Patientin (FIGO III) wurde der operative Eingriff als Probelaparotomie mit Tumorexstirpation wegen hohen Narkoserisikos und eines inoperablen Situs beendet. Bei drei Patientinnen (zweimal FIGO III, einmal FIGO IV, zweimal nach vorausgegangener Chemotherapie) wurde eine Adnektomie im Rahmen der [Seite 40↓]Komplettierungsoperation innerhalb von einem bzw. vier Monaten nach dem Primäreingriff vorgenommen.

Tabelle 18: Häufigkeitsverteilung der operativen Prozeduren beim Primäreingriff (Mehrfachnennungen enthalten)

Operationsart

Anzahl

Anteil [%] (Basis: 84)

Hysterektomie

53

63,1

Adnektomie

78

92,3

Omentektomie

64

76,2

Pelvine Lymphknotenexstirpation

30

35,7

Dünndarmresektion

3

3,6

Dickdarmresektion

9

10,7

Anus praeter

7

8,3

Deperitonealisierung

1

1,2

Tumorexstirpation

6

7,1

Tumordebulking

14

16,7

Appendektomie

30

35,7

Partielle Kolpektomie (bei simultanem Zervixkarzinom)

1

1,2

Explorative Laparotomie/Laparoskopie

3

3,6

Bei Primäreingriffen gehörte eine Omentektomie (76,2 %) und Hysterektomie (63,1 %) neben einer Adnektomie (92,3 %) zu den am häufigsten durchgeführten Maßnahmen. Die Resektion des Dickdarmes wurde bei 10,7 % nötig. Eine Anus praeter-Anlage ist in 8,3 % der Fälle erfolgt. Seltener wurden Dünndarmresektionen durchgeführt (3,6 %). In sieben Fällen wurde eine Darmresektion vorgenommen, in drei Fällen sogar zweimal. Insgesamt erfolgte bei zehn Patientinnen (11,9 %) während des Primäreingriffes eine Darmresektion. Bei 16,7 % erfolgte ein Tumordebulking.

Bei 35,7 % der Patientinnen wurde eine pelvine Lymphonodektomie vorgenommen, wobei mindestens zwei Lymphknoten, maximal 28 Lymphknoten, durchschnittlich 9,6 und im Median sieben Lymphknoten entfernt wurden. Betrachtet man die verschiedenen FIGO-[Seite 41↓]Stadien, wird ersichtlich, dass in weniger fortgeschrittenen Stadien häufiger pelvine Lymph­knoten exstirpiert wurden. Im Stadium FIGO III und IV wurde bei fast 80 % der Patientinnen keine Lymphonodektomie durchgeführt (p = 0,009) (Tabelle 19).

Tabelle 19: Anzahl entfernter pelviner Lymphknoten und FIGO-Stadien (p = 0,009)

  

Anzahl entfernter Lymphknoten

 
  

keine

≤ 9

> 9

Gesamt

FIGO I und II

Häufigkeit

19

13

8

40

Anteil [%]

47,5

32,5

20

100

FIGO III und IV

Häufigkeit

35

5

4

44

Anteil [%]

79,5

11,4

9,1

100

Gesamt

Häufigkeit

54

18

12

84

Anteil [%]

64,3

21,4

14,3

100

Bei 31 % der primär operierten Patientinnen (n = 26) wurde eine Standardoperation mit Adnektomie, Hysterektomie, Omentektomie, pelviner Lymphknotenexstirpation mit oder ohne Appendektomie durchgeführt. Am häufigsten erfolgte der Standardeingriff im Stadium FIGO I (Abbildung 11).

Abbildung 11: Standardeingriffe unterteilt nach FIGO

Bei 22,6 % des gesamten Patientengutes (n = 19) wurde lediglich eine Adnektomie, Hysterek­tomie und Omentektomie vorgenommen (Abbildung 12).


[Seite 42↓]

Abbildung 12: Adnektomie, Hysterektomie und Omentektomie unterteilt nach FIGO

Tabelle 20: Standardoperationen mit und ohne Lymphonodektomie
unterteilt nach FIGO

FIGO

Gesamt anzahl je FIGO

Standardoperationen

mit Lymphonodek­tomie

Standardoperationen ohne Lymphonodek­tomie

Gesamt

Häufigkeit

Anteil [%]

Häufigkeit

Anteil [%]

Häufigkeit

Anteil [%]

I

33

14

42,4

6

18,2

20

60,6

II

7

4

57,1

1

14,3

5

71,4

III

31

5

16,1

10

32,3

15

48,4

IV

13

3

23,1

2

15,4

5

38,5

Die Häufigkeit der Standardoperationen mit und ohne Lymphonodektomie in Abhängigkeit von den FIGO-Stadien wird in Tabelle 20 deutlich. Der prozentuale Anteil bezieht sich jeweils auf die Anzahl der Fälle je FIGO-Stadium.

9,5 % der Patientinnen (n = 8) wurden vor der Tumoroperation aus anderen Gründen hysterek­tomiert. Eine der Patientinnen befand sich zum Zeitpunkt der Primärdiagnose im Stadium FIGO III. Bei ihr wurde eine Adnektomie und Tumordebulking vorgenommen. Alle anderen wiesen ein Stadium FIGO I auf. Zwei Patientinnen aus dieser Gruppe wurden im Rahmen der Tumoroperation adnektomiert. Bei zwei weiteren erfolgte zusätzlich eine Omentektomie. Bei den restlichen Patientinnen nach Hysterektomie wurde eine Operation in einem größerem Umfang mit Adnektomie, Omentektomie, pelviner Lymphknotenexstirpation und ggf. Appen­dektomie durchgeführt.


[Seite 43↓]

Postoperativer Tumorrest

Bei 33 von 72 Patientinnen mit Angaben zum Tumorrest konnte eine R0-Resektion erreicht werden (45,8 %).

Ein maximales Tumordebulking mit kurativer Zielsetzung bzw. eine Standardoperation mit Einbeziehung von Adnektomie, Hysterektomie, Netzresektion, pelviner Lymphonodektomie und ggf. Appendektomie konnten nicht immer erzielt werden. Häufige Ursachen dafür waren ein hohes Alter der Patientin und damit verbundener reduzierter Allgemeinzustand oder ein fortgeschrittenes Tumorstadium mit inoperablem Befund. Diese Prädilektionsstellen waren der Oberbauch (Leber und subphrenischer Bereich), der Darm inklusive Mesenterium, das Retroperitoneum bis in die Nierengegend oder der Douglassche Raum. Bei kardialen Problemen bzw. erhöhtem Narkoserisiko wurde eine chirurgische Intervention ebenfalls nur in einem kleineren Umfang vorgenommen. Die internistischen Probleme traten zunehmend mit fortgeschrittenem Alter auf.

In fünf Fällen ergab die Schnellschnittuntersuchung lediglich einen Borderlinetumor. Daher erfolgte keine Omentektomie und komplette Lymphonodektomie. Bei einer anderen Patientin konnte der Verdacht auf Pankreaskopfkarzinom auch beim Schnellschnitt nicht ausgeräumt werden. Bei dieser Patientin wurde eine Adnektomie, Omentektomie sowie ein Versuch des Tumordebulking vorgenommen. Bei einer weiteren Patientin, deren introperativer Situs einer Endometriose entsprach, konnte im Schnellschnitt keine Diagnose gestellt werden. Deswegen wurde eine Operation im reduzierten Umfang durchgeführt. Ein inkompletter Primäreingriff wurde ebenfalls bei einer Patientin wegen Ileus bei eitriger Peritonitis nach Perforation einer Ovarialzyste durchgeführt. Es erfolgte eine Adnektomie, Dickdarmresetion und Anlage eines Anus praeters. In allen genannten Fällen ergab der endgültige histologische Befund ein Ovarialkarzinom.

Zwei Patientinnen hatten präoperativ die Anlage eines Anus praeters abgelehnt. Der Versuch einer R0-Resektion konnte daher nicht angestrebt werden. Andere Gründe für einen inkompletten Primäreingriff oder für verbliebene Tumormasse waren erhöhte allgemeine Blutungsneigung, Gerinnungsstörungen oder erheblicher Blutverlust mit Ablehnung der Bluttransfusion aus Glaubensgründen.


[Seite 44↓]

Tabelle 21: Gründe für unvollständige Tumorentfernung

#

Ursache

1

Hohes Alter bei reduziertem Allgemeinzustand

2

Fortgeschrittenes Tumorstadium mit nicht operablen Lokalisationen

3

Kardiale Probleme/erhöhtes Narkoserisiko

4

Borderline Tumor/anderer Tumor laut Schnellschnittuntersuchung

5

Eingriff bei akutem Abdomen

6

Erhöhte allgemeine Blutungsneigung/ Gerinnungsstörungen

7

Ablehnung eines Anus praeters

8

Ablehnung von Bluttransfusionen

Harnstauung

Bei einer der Patientinnen mit beidseitiger Hydronephrose wurde präoperativ eine einseitige perkutane Nephrostomie gelegt. Die andere Niere wurde wegen eines nur geringen Funktionsanteils nicht abgeleitet. Als Ursache für die Harnstauung kam das Ovarialkarzinom in Betracht. Bei einer anderer Patientin mit stummer Niere aufgrund tumoröser Beteiligung des Ureters wurde auf eine Nephrektomie wegen erhöhten Operationsrisikos und ungünstiger anatomischer Lage verzichtet. Harnstauungsnieren infolge eines Abflusshindernisses durch Tumorkompression wurden bei vier weiteren Patientinnen beobachtet. Weitere zwei Patientinnen befanden sich im Stadium der kompensierten Retention bei Niereninsuffizienz. Zwei Patientinnen hatten eine Schrumpfniere unklarer Genese.

Komplettierungsoperation

Nach inkomplettem Ersteingriff wurde bei 15 Patientinnen eine Komplettierungsoperation oder ein sekundäres Debulking vorgenommen, bei einer Patientin sogar zweimal. In der folgenden Zusammenstellung wurden die Komplettierungseingriffe vor der geplanten Chemo­therapie, die Interventionseingrifffe nach vorausgegangener Chemotherapie (drei bis sechs Zyklen) sowie sekundäres Debulking bei Tumorpersistenz oder Progress zusammengefasst (Tabelle 22). In Tabelle 22 gibt „Tumorrest 1“ die Tumorgröße nach dem Primäreingriff, „Tumorrest 2“ die nach der Komplettierungsoperation an. Bis auf eine Patientin mit Stadium FIGO I befanden sich die Patientinnen in einem fortgeschrittenen Stadium (FIGO III oder IV). Die meisten Patientinnen waren in der Altersgruppe zwischen 52 und 65 Jahre. Drei der Patientinnen waren unter 52 Jahre alt und zwei über 65. In zehn Fällen war nach voraus­gegangener Chemotherapie mindestens eine Partialremission des Tumors klinisch nachweis­bar, davon lag in fünf Fällen eine klinische Komplettremission vor. Diese Gruppe mit mindes­[Seite 45↓]tens einer Partialremission profitierte von einem Zweiteingriff in sieben Fällen, in denen eine makroskopische Tumorfreiheit erzielt werden konnte. Eine Patientin wurde bereits beim Ersteingriff im Stadium FIGO I makroskopisch tumorfrei operiert. Im Rahmen der Komplettie­rungsoperation erhielt diese Patientin eine Omentektomie und pelvine Lymphonodektomie. In vier Fällen wurde das Tumordebulking bei Progredienz und in einem Fall bei „stable disease“ vorgenommen. In diesen fünf Fällen war keine nennenswerte Tumorreduktion möglich.

Am häufigsten wurden im Rahmen des Komplettierungseingriffes eine Hysterektomie und eine pelvine Lymphonodektomie (jeweils siebenmal) durchgeführt. Mit absteigender Häufig­keit erfolgte eine Adnektomie (fünfmal), Omentektomie (dreimal) und Appendektomie (zweimal). Andere Maßnahmen wurden höchstens einmal angewandt. Bei einer der Patientin­nen wurde eine Nephrektomie vorgenommen, die als Folge der Durchtrennung des Harn­leiters notwendig wurde. Beim Versuch der Rekonstruktion des Harnleiterdefektes kam es zu einer lebensbedrohlichen Blutung.


[Seite 46↓]

Tabelle 22: Zusammenstellung der Prozeduren bei Primär- und bei Komplettierungseingriff

#

Alter [a]

FIGO

Art des Primäreingriffes

Tumorrest 1 [cm]

Zeitintervall [Monat]2

Chemotherapie

Art der Kom­plettierungs­operation

Tumorrest 2 [cm]

1

56

III

Omentektomie

Dickdarmresektion

Anus praeter

> 2

1

keine

Adnektomie

> 2

2

57

III

Adnektomie

Omentektomie

Dünndarmresektion

Dickdarmresektion

Appendektomie

≤ 1

7

ja

Hysterektomie

makr. 0

3

64

III

Adnektomie

Tumordebulking

≤ 2

9

ja

Hysterektomie

Omentektomie

pelv. Lymphonodektomie

Tumorexstirpation

Appendektomie

≤ 2

4

53

III

Hysterektomie

Adnektomie

Omentektomie

Appendektomie

≤ 1

6

ja

pelv. Lymphonodektomie

paraort. Lymphonodektomie

Nephrektomie

makr. 0

5

49

III

Explorative Lap.

Omentektomie

> 2

4

ja

Hysterektomie

Adnektomie

> 2

     

9

ja

Tumorexstirpation

makr. 0

6

61

III

Hysterektomie

Adnektomie

Omentektomie

Dickdarmresektion

Anus praeter

≤ 2

10

ja

Appendektomie

Rückverlegung des Anus praeters

makr. 0

7

51

IV

Adnektomie

Dickdarmresektion

Anus praeter

unbe­kannt

8

ja

Hysterektomie

Omentektomie

pelv. Lymphonodektomie

makr. 0


[Seite 47↓]

Fortsetzung Tabelle 22: Zusammenstellung der Prozeduren bei Primär- und bei Komplettierungseingriff

#

Alter [a]

FIGO

Art des Primäreingriffes

Tumorrest 1 [cm]

Zeitintervall [Monat]

Chemotherapie

Art der Kom­plettierungs­operation

Tumorrest 2 [cm]

8

61

III

Hysterektomie

Adnektomie

Omentektomie

Appendektomie

≤ 2

7

ja

pelv. Lymphonodektomie

≤ 1

9

58

III

Adnektomie einseitig

Omentektomie

> 2

7

ja

Hysterektomie

Adnektomie einseitig

Tumordebulking

makr. 0

10

45

I

Hysterektomie

Adnektomie

makr. 0

7

ja

Omentektomie

pelv. Lymphonodektomie

makr.0

11

62

IV

Adnektomie einseitig

Omentektomie

Dündarmresektion

Dickdarmresektion

Anus praeter

≤ 2

5

ja

Hysterektomie

Adnektomie einseitig

pelv. Lymphonodektomie

makr. 0

12

66

IV

Explorative Lap.

> 2

4

ja

Hysterektomie

Adnektomie

pelv. Lymphonodektomie

makr. 0

13

77

III

Adnektomie

Omentektomie

≤ 2

19

ja

Tumorexstirpation

Tumordebulking

≤ 2

14

61

III

Hysterektomie

Adnektomie

Omentektomie

Anus praeter

Deperitonealisierung

Tumordebulking

> 2

7

ja

Tumorexstirpation

unbe­kannt

15

60

IV

Hysterektomie

Adnektomie

Omentektomie

Tumorexstirpation

unbe­kannt

5

ja

Tumorexstirpation

Kolpotomie

unbe­kannt


[Seite 48↓]

Palliative Eingriffe

Zur Beseitigung bestehender Symptome ohne das Ovarialkarzinom heilen zu können, wurden palliative Eingriffe durchgeführt. Sie waren bei neun Patientinnen erforderlich (Tabelle 23), wobei eine Patientin innerhalb von fünf Wochen dreimal palliativ operiert wurde. Am häufigsten kam es in der palliativen Situation zur Ausbildung eines Ileus, der eine Darm­entlastung erforderlich machte.

Tabelle 23: Indikation und Art der palliativen Operationen

#

Palliativeingriff

Indikation

1

Explorative Laparotomie

V. a. Inkarzerierung einer Narbenhernie bei beg. Ileus, inoperabler Befund

2

Explorative Laparotomie, Adhäsiolyse, A. hepatica-Portanlage, Cholezystektomie

Lebermetastasierung, Cholezystolithiasis

3

Laparoskopische Adhäsiolyse

Subileus, Koprostase

4

Anlage eines Anus praeters

Dünndarmileus

5

Anlage eines Anus praeters

Dünndarmileus

5

Ileoascendostomie, Enteroanastomose

Dünndarmileus

5

Anlage eines Anus praeters

Dünndarmileus, Anastomosen­insuffizienz, Peritonitis

6

Thorakoskopie, Pleurodese, Adhäsiolyse

maligner Pleuraerguss bei Pleura­karzinose

7

Anlage eines Anus praeters

Dickdarmileus

8

Ileotransversostomie

Dünndarmileus

9

Jejunoascendostomie

Dünndarmileus

Intra- und postoperative Komplikationen

Bei 69 % der Patientinnen traten keine Komplikationen auf. In 26 Fällen (31 %) waren Kompli­kationen zu verzeichnen wobei in Früh- und Spätkomplikationen unterschieden wurde. Als Frühkomplikationen galten alle während des Primäreingriffs und bis zu 31 Tage postoperativ aufgetreten Komplikationen, als Spätkomplikationen alle in einem späteren Zeitraum bis zu acht Monate. Vier von 26 Patientinnen hatten zwei Komplikationen. Die häufigsten Früh­komplikationen waren IIeus (7,1 %) sowie Embolie und Tod (jeweils 4,8 %). Als „erheblicher [Seite 49↓]Blutverlust“ wurde ein Blutverlust > 1500 ml bezeichnet. Zu den häufigsten Spätkomplikatio­nen zählten Lymphozelen (11,9 %) (Abbildung 13).

Abbildung 13:Intra- und postoperative Früh- und Spätkomplikationen

Vier der 84 operierten Patientinnen verstarben innerhalb der ersten 31 postoperativen Tage. Dies entspricht einer perioperativen Mortalität von 4,8 %. Bei der ersten Patientin kam es zu einer rezidivierenden, foudroyanten Lungenembolie, die zum Tod am 16. postoperativen Tag führte. Eine zweite Patientin verstarb am dritten postoperativen Tag infolge eines akuten Links-/Rechtsherzversagens aufgrund einer bekannten chronisch-ischämischen Herzkrank­heit. Die dritte Patientin verstarb innerhalb von elf Tagen nach dem Eingriff aufgrund eines ausgedehnten Tumorbefalls des gesamten Abdomens. Der postoperative Tumorrest war > 2 cm. Die letzte Patientin entwickelte pektanginöse Beschwerden ohne eindeutige Hinweise auf einen Myocardinfarkt mit konsekutivem Tod am siebten Tag nach der Operation.

4.3.2 Chemotherapie

Von den 84 primär operierten Patientinnen wurden 71 (84,5 %) chemotherapeutisch nach­behandelt (adjuvante First-line-Chemotherapie). Die Patientinnen erhielten vorwiegend platinhaltige Kombinationstherapien (78,9 %, n = 55), in einem Fall eine Carboplatinmono­therapie. Am häufigsten wurde eine Kombinationstherapie mit Cislatin/Cyclophosphamid und mit Carboplatin/Cyclophosphamid angeschlossen. Die heutige „Standardtherapie“ mit Carboplatin/Paclitaxel wurde seltener durchgeführt. In 15 Fällen (21,1 %) wurde eine nicht platinhaltige Monotherapie eingesetzt, wobei in 13 Fällen Treosulfan appliziert wurde. Betrachtet man alle chemotherapeutischen Behandlungen inklusive Progress und Rezidiv, wurden die Patientinnen mit bis zu sieben verschiedenen Chemotherapien (Regime) [Seite 50↓]behandelt, im Mittel mit 1,8. Die Anzahl der Zyklen betrug durchschnittlich 9,1, der Median lag bei sechs Zyklen, die minimale bzw. maximale Zyklenzahl betrug eins bzw. 43.Tabelle 24 zeigt die Art der Chemotherapie bei Ersterkrankung.

Tabelle 24: First-line-Chemotherapie

  

First-line-Chemotherapie

Art der Chemotherapie

Häufigkeit

Anteil [%]

(Basis 71)

platin­haltig

Carboplatin/Cyclophosphamid

Carboplatin/Paclitaxel

Cisplatin/Cyclophosphamid

Carboplatin/Etoposid

Cisplatin/Paclitaxel

Cisplatin/Treosulfan

Carboplatin Monotherapie

15

9

21

2

1

7

1

21,1

12,7

29,6

2,8

1,4

9,9

1,4

Gesamt

56

78,9

nicht platin­haltig

Gemcitabine

Treosulfan

Paclitaxel (Monotherapie weekly)

1

13

1

1,4

18,3

1,4

Gesamt

15

21,1

Tabelle 25: Chemotherapiearten und Altersgruppen

   

First-line-Chemotherapie

   

platinhaltig

nicht platinhaltig

Gesamt

Alter bei Erst­diagnose

≤ 52 Jahre

Häufigkeit

12

0

12

Anteil [%]

100

0

100

> 52, ≤ 65 Jahre

Häufigkeit

33

5

38

Anteil [%]

86,8

13,2

100

> 65 Jahre

Häufigkeit

11

10

21

Anteil [%]

52,4

47,6

100

 

Gesamt

Häufigkeit

56

15

71

Anteil [%]

78,9

21,1

100


[Seite 51↓]

Die Verteilung der Chemotherapiearten über die Altersgruppen in Tabelle 25 zeigt eine häufigere Anwendung von nicht platinhaltigen Chemotherapien bei fortgeschrittenem Alter.

Eine Patientin im Stadium FIGO I (pT1c, G1) stimmte der adjuvanten Chemotherapie erst drei Monate nach dem Eingriff zu. 15,5 % des gesamten Patientengutes (13 Patientinnen) erhielten keine Chemotherapie. In vier Fällen war die Nachbehandlung nicht indiziert, da die Patientinnen sich im Stadium FIGO I (pT1a1, einmal G1, zweimal G2) befanden und demnach die Tumorkapsel intakt war. Bei einer der Patientinnen wurde auf eine adjuvante Chemo­therapie aufgrund einer Leberzirrhose durch Alkoholabusus verzichtet (Stadium FIGO I, pT1c, G2). Drei Patientinnen sind perioperativ verstorben. Bei einer Patientin wurde die Chemo­therapie aufgrund des zunächst diagnostizierten Borderlinetumors nicht appliziert. Das Ovarialkarzinom wurde erst drei Jahre später beim aufgetretenen Rezidiv erkannt. Bei zwei weiteren Patientinnen wurde die Chemotherapie aufgrund des fortgeschrittenen Befundes und des verbliebenen Tumorrestes, des hohen Alters und des reduzierten Allgemeinzustandes nicht eingesetzt. In beiden Fällen bestanden kardiale Probleme, eine der Patientinnen hatte zusätzlich eine TIA in der Anamnese. Zwei weitere Patientinnen im Alter von 57 und 59 Jahren mit urologischen Begleiterkrankungen erhielten ebenfalls keine systemische Chemotherapie. Sie wiesen einen reduzierten Allgemeinzustand auf und hatten große verbliebene Tumor­massen. In zwei Fällen verstarben die Patientinnen bereits nach dem ersten Zyklus ihrer Chemotherapie. In acht Fällen kam es zum Therapieabbruch: dreimal nach dem ersten Zyklus, zweimal nach drei bzw. fünf Zyklen und einmal nach vier Zyklen. Die Therapie wurde aus folgenden Gründen vorzeitig beendet: auf Wunsch der Patientin, wegen Progredienz oder einer deutlichen Verschlechterung des Allgemeinzustandes (einmal mit ausgeprägter Myelodepression, einmal mit Ausbildung eines beginnenden Hirnödems im Sinne einer allergischen Reaktion).

Nach der First-line-Chemotherapie wurde in 47 Fällen eine komplette und in sieben Fällen eine Partialremission dokumentiert. Die Ansprechrate bezüglich einer Komplettremission bei platinhaltiger Chemotherapie lag mit 71,4 % höher als bei nicht platinhaltiger Chemotherapie (46,7 %).

Der Unterschied der Überlebenszeiten zwischen der Behandlung mit platinhaltigen und nicht platinhaltigen Substanzen erwies sich als nicht signifikant (p = 0,38).

Eine Komplettremission ohne Chemotherapie trat bei vier Patientinnen auf. In 16 Fällen (21,4 % aller Patientinnen) kam es zu einer Progredienz. Hierbei trat der Progress unter der laufenden First-line-Chemotherapie bei neun Patientinnen auf, bei drei Patientinnen kam es zu einem Progress nach einem Therapieabbruch und bei vier Frauen wurde eine Progression ohne Chemotherapie dokumentiert. Eine spätere Progredienz nach „stable disease“ oder nach Partialremission wurde nicht berücksichtigt. Bei einer Patientin konnte der Therapie­[Seite 52↓]erfolg wegen perioperativen Todes (Lungenembolie) und bei zwei aufgrund des fehlenden Follow-up nicht beurteilt werden.

Nebenwirkungen

Unter First-line-Therapien wurden toxische Nebenwirkungen dokumentiert, wobei diese in den Patientenakten nicht weiter nach Toxizitätsgrad unterschieden wurden. Bei Platinverbindun­gen wurde in vier Fällen eine Myelotoxizität beobachtet, hierbei kam es bei zwei Patientinnen zu einer Myelodepression. Unter Platinderivaten kam es außerdem in einem Fall zur Ausbil­dung eines beginnenden Hirnödems. Ototoxizität wurde nach einer Platintherapie zweimal registriert; zwei Patientinnen klagten über Unverträglichkeit mit rezidivierender Emesis. Neurotoxizität wurde insgesamt fünfmal beschrieben: jeweils zweimal unter Taxanen und unter Platinverbindungen sowie einmal unter Treosulfan. Eine allergische Reaktion vom Soforttyp auf Paclitaxel war einmal zu verzeichnen. Zu einem späteren Zeitpunkt bei Second- oder Third-line-Chemotherapien wurden ebenfalls Nebenwirkungen beobachtet. Bei zwei Frauen kam es zur Ausbildung einer Platinallergie, wobei eine der Patientinnen schon zuvor allergisch auf Paclitaxel reagiert hatte. Während bei einer Patientin unter einer Kombinations­therapie mit Cisplatin/Paclitaxel eine Neurotoxitität auftrat, zeigte die andere Patientin unter Paclitaxel Monotherapie Gesichts- und Palmarerythem.

4.3.3 Andere Therapieformen

Hormontherapien kamen bei den Patientinnen dieser Studie selten zum Einsatz. Es wurden hoch dosierte Gestagene (Medroxyprogesteronacetat in Dosierung von 500 mg täglich in fünf Fällen), Antiöstrogene (Tamoxifen einmal) und einmal Testosteron palliativ angewandt. Bei vier Patientinnen kam eine Hormontherapie bei Status progressus sowohl bei primärem als auch bei sekundärem Karzinom nach zytostatischer Vorbehandlung zur Anwendung. In drei Fällen wurde primär eine Hormontherapie ohne Chemotherapie eingesetzt. Es handelte sich um Frauen in reduziertem Allgemeinzustand, mit fortgeschrittenem Befund und erheblichem Tumorrest (> 2 cm).

Als palliative Maßnahme bei Progression oder in der Rezidivsituation wurde eine Strahlen­therapie in diesem Kollektiv seltener durchgeführt. Bestrahlt wurden inguinale Lymph­knotenmetastasen (zweimal) und Bauchdeckenmetastasen (einmal). Im Falle von Skelett­metastasen wurde der Beckenbereich bei Befall von Os ischium und Os sacrum (einmal) oder die HWS (einmal) bestrahlt.


[Seite 53↓]

4.4  Pathologie

4.4.1 Tumorhistologie

In dem Kollektiv dieser Arbeit waren serös-papilläre Karzinome mit 60,7 % und muzinöse Karzinome mit 29,8 % deutlich häufiger vorzufinden als Karzinome sonstiger histologischer Typen (9,5 %) (Abbildung 14). Unter „sonstigen histologischen Typen“ wurden endometrioide, klarzellige, undifferenzierte Karzinome sowie Tumore mit zwei Komponenten zusammen­gefasst.

Abbildung 14: Tumorhistologie

Der Zusammenhang zwischen histologischem Tumortyp und Grading hat sich als nicht signifikant erwiesen (p = 0,19). Sowohl muzinöse als auch seröse Karzinome haben sich überwiegend durch hoch differenziertes bis mäßig differenziertes Grading ausgezeichnet.

In der Regel wurde eine Schnellschnittuntersuchung durchgeführt. In vier Fällen wurde dabei ein Borderline Tumor und in einem Fall ein gutartiges seröses Kystom diagnostiziert. Erst der endgültige Befund hat dann den Hinweis auf ein Ovarialkarzinom erbracht. Die definitive Histologie ergab zwei serös-papilläre Karzinome und ein muzinöses Karzinom. In einem Fall wurde die histologische Diagnose drei Jahre später beim Auftreten eines Scheidenstumpf­rezidives korrigiert. Hierbei handelte es sich schließlich ebenfalls um ein serös-papilläres Karzinom. Auch das gutartige Kystom wurde in abschließender Beurteilung als seröses Karzinom gedeutet. Bei einer Patientin mit dem intraoperativen Situs einer Endometriose konnte keine sichere Diagnose per Schnellschnitt gestellt werden. Abschließend wurde ein klarzelliges-mesonephroides Karzinom diagnostiziert. Bei zwei Frauen musste die im Schnell­schnitt geäußerte Vermutung eines Primärtumors im Gastrointestinaltrakt revidiert werden. Die endgültige Histologie ergab in einem Fall ein muzinöses in einem anderen Fall ein serös-papilläres Ovarialkarzinom.


[Seite 54↓]

4.4.2  Tumorgrading

Angaben zum Tumorgrading waren bei 76 Patientinnen vorhanden. Bzgl. des Differenzie­rungsgrades des Tumors ergaben sich zum Zeitpunkt der Operation in fünf Fällen hoch differenzierte (G1, 6,6 %), in 51 Fällen mäßig differenzierte (G2, 67,1 %) und in 20 Fällen gering differenzierte (G3, 26,3 %) Tumore (Abbildung 15). Die Übergangsfälle G1 bis G2 sowie G2 bis G3 wurden zusammengefasst und als mäßig oder gering differenzierte Tumore eingestuft, d.h. in das jeweils schlechtere Grading.

Abbildung 15: Differenzierungsgrad der Tumore

Auf den Zusammenhang zwischen Tumorrest und Grading wurde im Kapitel 4.2.4 eingegan­gen.

Zwischen Tumorgrading und FIGO-Stadium ergab sich keine signifikante Abhängigkeit (p = 0,19).

4.4.3 Hormonrezeptoren

Bei 44 % des gesamten Patientengutes wurden Hormonrezeptoren bestimmt. Davon ließen sich bei 29,7 % der Patientinnen Östrogen- und Gestagenrezeptoren nachweisen, bei 18,8 % wurden lediglich Gestagenrezeptoren positiv getestet. Überwiegend konnten aber keine Hormonrezeptoren festgestellt werden (51,4 %).

Patientinnen mit positiven Östrogen- und Progesteronrezeptoren oder nur mit Progesteron­rezeptoren wiesen eine 1,5-mal längere mediane Überlebensdauer auf als das Kollektiv mit negativem Rezeptornachweis, der Einfluss des Steroidhormonrezeptorstatus auf das Gesamt­überleben ist jedoch nicht signifikant (p = 0,22).


[Seite 55↓]

Abbildung 16: Steroidhormonrezeptorstatus und Gesamtüberleben (p = 0,22)

4.5 Second-look-Operation

Zum histopathologischen Nachweis der klinischen Komplettremission nach Chemotherapie ist in 33 Fällen (39,3 % des Gesamtkollektives) eine Second-look-Operation im Anschluss an die Primärbehandlung in Form einer Laparoskopie oder einer Laparotomie erfolgt. Das durch­schnittliche Alter des Patientinnenkollektives betrug 56 Jahre, der Median lag bei 57 Jahren. Die jüngste Patientin war 28 Jahre und die älteste 71 Jahre alt. Das Intervall zwischen dem Ende der adjuvanten Chemotherapie und der Second-look-Operation betrug durchschnittlich 2,7 Monate, im Median 1,6 Monate. Der kürzeste Abstand betrug 0,2 und der längste 22,8 Monate. In einem Fall wurde ohne Chemotherapie ein Second-look-Eingriff 5,9 Monate nach dem Primäreingriff vorgenommen. Bei dieser Patientin (FIGO I) wurde eine adjuvante Nachbe­handlung bei intakter Kapsel nicht indiziert. In allen Fällen wurde nach dem Second-look-Eingriff bei makroskopisch gesichertem Tumorrest oder positiven PEs3 eine Chemotherapie durchgeführt, auch wenn stark regressiv veränderte bzw. keine vitalen Tumorzellen nach­weisbar waren. Bei fünf Patientinnen wurde die Chemotherapie um zwei bis vier Zyklen verlängert, bei zwei Patientinnen von Cisplatin/Cyclophosphamid auf Cisplatin/Paclitaxel oder von Cisplatin/Treosulfan auf Treosulfan Monotherapie gewechselt.


[Seite 56↓]

In Bezug auf den Tumorrest wurden fünf Gruppen gebildet:

  1. Ohne Tumornachweis und mit negativen PEs
  2. Mit makroskopischer Tumorfreiheit aber mit positiven PEs
  3. Mit Tumorrest ≤ 1 cm
  4. Mit Tumorrest > 1 und ≤ 2 cm
  5. Mit Tumorrest > 2 cm

Die tabellarische Darstellung der Ergebnisse bei Second-look-Verfahren zeigt das deutliche Überwiegen des Kollektives mit histologisch nachgewiesener Tumorfreiheit (Gruppe A) gegenüber Frauen der anderen Gruppen (Tabelle 26). Das bedeutet, dass die Frage nach einer histopathologischen Vollremission in 78,8 % positiv beantwortet werden konnte. Bei 9,1 % der Fälle mit makroskopischer Tumorfreiheit ließen sich histologisch trotzdem Tumorzellen nachweisen. Insgesamt 21,2 % des Kollektives hatten einen durch Second-look-Operation gesicherten Tumornachweis.

Tabelle 26: Tumorrest und Second-look-Operation

  

Gruppe A

Gruppe B

Gruppe C

Gruppe D

Gruppe E

  

TM frei,

PE neg.

TM frei,

PE pos.

TM Rest

≤ 1 cm

TM Rest

> 1 cm,

≤ 2 cm

TM Rest

> 2 cm

Second-look-Ergebnisse

Häufigkeit

26

3

1

2

1

Anteil [%] (Basis 33)

78,8

9,1

3,0

6,1

3,0

 

Gesamt

33

Bei der Gegenüberstellung der medianen Überlebenszeiten der Patientinnen mit nachgewie­sener Tumorfreiheit und bestätigtem Tumorrest durch das Second-look-Verfahren stellten sich signifikante Unterschiede heraus (p = 0,0038). Die Gruppe mit histologisch gesicherter Tumorfreiheit lebte durchschnittlich 90,3 Monate, der Median konnte nicht erreicht werden. Im Kollektiv mit Tumorrest oder positiven PEs betrug die durchschnittliche Überlebenszeit 46,7 Monate, der Median lag bei 23,7 Monate (Abbildung 17).


[Seite 57↓]

Abbildung 17: Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom Ergebnis
der Second-look-Operation (p = 0,0038)

Bei zehn Patientinnen wurde im Rahmen des Second-look-Verfahrens eine Komplettierungs­operation durchgeführt. In vier Fällen handelte es sich um histologisch gesicherte Tumor­freiheit (Gruppe A): Im ersten Fall wurde eine Hysterektomie, im zweiten eine Hysterektomie, eine Netzresektion und eine pelvine Lymphonodektomie, im dritten eine Netzresektion und eine pelvine Lymphonodektomie und im vierten Fall eine pelvine und eine paraaortale Lymphonodektomie sowie eine Nephrektomie vorgenommen. Die Nephrektomie resultierte aus der Rekonstruktion des Harnleiters, dessen iatrogene Durchtrennung zu einer lebens­bedrohlichen Blutung führte. In Gruppe B mit histologisch positivem Tumornachweis wurde bei einer Patientin eine Appendektomie und Rückverlegung des Anus praeters durchgeführt. Bei einer anderen Patientin ist eine Adnektomie, Hysterektomie und pelvine Lymphono­dektomie erfolgt. Im Kollektiv mit Tumorrest ≤ 1 cm (Gruppe C) wurde in einem Fall eine pelvine Lymphonodektomie durchgeführt. In Gruppe D mit nachgewiesenem Tumorrest > 1 cm und ≤ 2 cm wurde in einem Fall eine Hysterektomie, Omentektomie, pelvine Lymphknotenexstirpation, Tumorexstirpation sowie eine Appendektomie vorgenommen. In einem anderen Fall ist eine Hysterektomie, Adnektomie sowie ein Tumordebulking erfolgt. Bei einer Patientin mit Tumorrest > 2 cm (Gruppe E) wurde eine Hysterektomie, Adnektomie und pelvine Lymphonodektomie durchgeführt. In einem Fall wurde ein Second-look-Eingriff zusätzlich für die Rückverlegung des Anus praeters genutzt.

Bis auf eine Bauchdeckenphlegmone nach der Second-look-Operation traten keine Komplika­tionen auf.


[Seite 58↓]

4.6  Rezidiv

In 23 Fällen kam es zu einem Erstrezidiv (35,9 % aller Patientinnen, die keinen Progress erlitten haben und nicht perioperativ verstorben sind, bzw. 27,4 % des Gesamtkollektives). Das kürzeste rezidivfreie Intervall betrug drei Monate, das längste 51,4 Monate. Durch­schnittlich betrug das Zeitintervall bis zum Auftreten eines Rezidives 15,1 Monate. Der Median lag bei 11,5 Monaten.

Es wurden drei Rezidivklassen unterschieden: Frührezidive mit einem rezidivfreien Intervall bis zu sechs Monaten nach Beendigung der Primärtherapie, intermediäre Rezidive zwischen sechs und zwölf Monaten und Spätrezidive mit Manifestation nach über zwölf Monaten. Zu einem Frührezidiv kam es in vier Fällen (4,8 % des Gesamtkollektives). Ein intermediäres Rezidiv trat bei acht Frauen (9,5 %) auf. Ein Spätrezidiv war bei elf Patientinnen (13,0 %) zu verzeichnen.

Abbildung 18: Rezidivklassen innerhalb der 23 Rezidivfälle

Fünf Patientinnen haben ein Zweitrezidiv und eine Patientin später ein Drittrezidiv entwickelt. Durchschnittlich kam es zu einem Zweitrezidiv nach 10,9, im Median nach 7,2 Monaten. In Abbildung 19 sind die rezidivfreien Intervalle zwischen Abschluss der Primärtherapie und Auftreten des Erstrezidives, zwischen Abschluss der Second-line- bzw. Third-line-Therapie und dem Auftreten des Zweit- bzw. Drittrezidives aufgetragen. Zeiten während der Therapien sind bei der Darstellung nicht berücksichtigt.


[Seite 59↓]

Abbildung 19: Rezidivfreie Intervalle

Betrachtet man die verschiedenen FIGO-Stadien, wird deutlich, dass bei Stadium FIGO III ein hohes Risiko für die Entwicklung eines späteren Rezidives (60,9 % aller Rezidive) besteht (Abbildung 20). Bezogen auf die Patientinnenanzahl je FIGO-Stadium ergaben sich die Rezidivwahrscheinlichkeiten innerhalb der FIGO-Klasse I, II, III bzw. IV von 15,2 %, 14,3 %, 45,2 % bzw. 23,1 %.

Abbildung 20: Anzahl Erst-, Zweit- und Drittrezidive in Abhängigkeit von FIGO

Im Falle eines Erstrezidives war ein Lokalrezidiv im kleinen Becken häufiger vorzufinden als ein Rezidiv im Oberbauch. In einem Fall trat ein maligner Pleuraerguss auf. Hingegen wurde bei Zweitrezidiven die Lokalisation im kleinen Becken etwas seltener beobachtet (Abbildung 21). Beim einzigen Fall eines Drittrezidives handelte es sich um eine pulmonale Metastasie­rung.


[Seite 60↓]

Abbildung 21: Anzahl der Erst- und Zweitrezidive im Oberbauch und kleinen Becken

Das Balkendiagramm in Abbildung 22 gibt einen Überblick über die Häufigkeitsverteilung der Metastasenarten bei Rezidiven. Überwiegend konnte beim Erstrezidiv eine diffuse Peritoneal­karzinose beobachtet werden (34,8 % der 23 Fälle). Des Weiteren ließ sich häufig ein Leber­befall (Leberparenchym) feststellen (26 %). Insgesamt wiesen 13 Patientinnen (56,5 %) eine Metastasierung beim Erstrezidiv auf. Bei fünf Patientinnen kam es zur multiplen Metastasie­rung. Folgende Kombinationen verschiedener Metastasen lagen vor: dreimal Leber und diffuse Peritonealkarzinose; einmal Leber, diffuse Peritonealkarzinose und maligner Pleura­erguss; einmal diffuse Peritonealkarzinose und Bauchdecke.

Abbildung 22: Metastasen bei Erst-, Zweit- und Drittrezidiv
(Mehrfachnennungen enthalten)

Wurde ein Rezidiv diagnostiziert, fand in der Regel eine chemotherapeutische Behandlung oder eine Kombination aus Chemotherapie und Operation statt. Bei vorausgegangener platin­haltiger Chemotherapie wurde in diesen Fällen überwiegend eine nicht platinhaltige Chemo­therapie eingesetzt (60,9 %). Eine erneute platinhaltige Chemotherapie wurde in der Regel bei Spätrezidiven appliziert (45 % bzw. fünf Fälle). In drei Fällen fand keine Zytostatika­gabe statt. Entweder ließ es der reduzierte Allgemeinzustand nicht zu oder die Patientin entschied sich [Seite 61↓]für eine Hormontherapie (MPA) und Misteltherapie. In einem Fall wurde bei Beckenwandbefall im Bereich Os ischium und Os sacrum eine Radiatio durchgeführt (Tabelle 27).

Tabelle 27: Chemotherapie bei Rezidiven

 

Rezidiv

   

Erstes

(Basis 23)

Zweites

(Basis 5)

Drittes

(Basis 1)

Chemotherapie

platinhaltig

Häufigkeit

6

-

-

Anteil [%]

26,1

-

-

nicht platinhaltig

Häufigkeit

14

5

1

Anteil [%]

60,9

100

100

keine

Häufigkeit

3

-

-

Anteil [%]

13,0

-

-

 

Gesamt

Häufigkeit

23

5

1

Anteil [%]

100

100

100

Bei etwa der Hälfte der Erstrezidive (47,8 % von 23) erfolgte eine Rezidivoperation. Die tabellarische Darstellung zeigt die Häufigkeitsverteilung der operativen Prozeduren bei diesen Rezidiveingriffen. Zum Teil gab es mehrere Prozeduren während eines Rezidiveingriffes, wodurch sich 31 Prozeduren bei elf Patientinnen erklären lassen.

Tabelle 28: Häufigkeitsverteilung der operativen Prozeduren bei Rezidiveingriffen

Operationsart

Häufigkeit

Anteil [%] (Basis: 23)

Tumorexstirpation

5

21,7

Tumordebulking

5

21,7

Bauchdeckenmetastasenentfernung

2

8,7

Zwerchfellmetastasenentfernung

1

4,3

Hysterektomie

1

4,3

Omentektomie

1

4,3

Dünndarmteilresektion

1

4,3

Dickdarmteilresektion

4

17,4


[Seite 62↓]

Fortsetzung Tabelle 28: Häufigkeitsverteilung der operativen Prozeduren bei Rezidiveingriffen

Operationsart

Häufigkeit

Anteil [%] (Basis: 23)

Anus praeter

2

8,7

pelvine Lymphonodektomie

2

8,7

paraaortale Lymphonodektomie

2

8,7

Deperitonealisierung

1

4,3

Rückverlegung Anus praeter

1

4,3

hintere Eviszeration

1

4,3

Scheidenmanschette

1

4,3

Parametrienentfernung

1

4,3

Gleichhäufig wurden die Patientinnen entweder nicht operiert oder der Eingriff als diagnos­tische Laparoskopie oder Laparotomie beendet (jeweils 26 %). Wie in der Überlebenskurve nach Kaplan-Meier erkennbar ist profitieren Patientinnen von Rezidiveingriffen und leben im Median etwa doppelt so lange wie Patientinnen, die nicht operiert wurden (43 Monate vs. 21 Monate) (Abbildung 23). Das Kollektiv ohne Rezidiveingriffe und mit ausschließlich diagnos­tischen/explorativen Eingriffen wurde in einer Gruppe zusammengefasst (p = 0,0044).

Abbildung 23: Gesamtüberleben in Abhängigkeit vom Rezidiveingriff (p = 0,0044)


[Seite 63↓]

Bei 78,2 % der insgesamt 23 Patientinnen wurde primär ein serös-papilläres Karzinom diagnostiziert. Seltener wurden Rezidive nach ursprünglich muzinösem (17,4 % des Rezidiv­kollektives) und sonstigem (4,3 % der Fälle) Tumortyp beobachtet. Im Hinblick auf das Grading lagen primäre Tumore mit einer mittelmäßigen (G2) oder schlechten Differenzierung (G3) des Zellbildes vor.

Tabelle 29: Rezidivwahrscheinlichkeit in Abhängigkeit vom postoperativen Tumorrest

   

Rezidiv

Tod an OvCa ohne Rezidiv4

rezidivfrei

Gesamt

Tumorrest

makroskopisch tumorfrei

Häufigkeit

4

0

29

33

Anteil [%]

12,1

0,0

87,9

100

≤ 2 cm

Häufigkeit

6

5

5

16

Anteil [%]

37,5

31,3

31,3

100

> 2 cm

Häufigkeit

8

13

2

23

Anteil [%]

34,8

56,5

8,7

100

 

Gesamt

Häufigkeit

18

18

36

72

 

Anteil [%]

25,0

25,0

50,0

100

Insgesamt betrachtet kam es bei Patientinnen mit makroskopischer Tumorfreiheit nach dem Primäreingriff nur sehr selten zu einem Rezidiv (12,1 %) und in keinem Fall zu einem Progress bzw. einem perioperativen Tod. Bei verbliebenem Tumorrest von ≤ 2 cm ist eine hohe Rezidiv­rate von etwa einem Drittel zu verzeichnen. Mit Zunahme des Tumorrestes (> 2 cm) steigt die Anzahl der Progress- und perioperativen Todesfälle stark an, da die Effektivität der Chemo­therapie bei großen Tumorresten gering ist (Tabelle 29).


[Seite 64↓]

4.7  Tumormarker CA-125

Die Bestimmung des Tumormarkers CA-125 wurde präoperativ bei 61,9 % der Patientinnen durchgeführt (Tabelle 30).

Tabelle 30: Werte des Tumormarkers CA-125 präoperativ

Tumormarker

CA-125 [U/ml]

Häufigkeit

Anteil [%] (Basis: 52)

≤ 35

8

15,4

> 35 und ≤ 500

28

53,8

> 500

16

30,8

Gesamt

52

100

Der minimale Wert des Tumormarkers betrug 7,7 U/ml, der maximale 9635 U/ml, der durchschnittliche 868,3 U/ml und der Median 276 U/ml. Der Normwert liegt bei ≤ 35 U/ml.

Postoperativ wurde vor Beginn der Chemotherapie bei nicht vorhandenem präoperativem Wert der Tumormarker bei 31 % des Gesamtpatientengutes bestimmt. Zur Beurteilung des Therapieerfolges werden die präoperativen Werte und ihr weiterer Verlauf berücksichtigt. Leider lagen nur in 28 Fällen Angaben zum Tumormarker CA-125 nach drei oder - falls kein Wert nach drei Zyklen dokumentiert wurde - nach sechs Zyklen der Chemotherapie vor. Hiervon lagen bei 22 Patientinnen präoperativ erhöhte Werte vor, von denen 21 aufgrund der Abnahme des Wertes nach der Chemotherapie um mehr als 50 % eine Remission aufwiesen. Ein Progress mit Erhöhung des Wertes um mehr als 25 % trat bei keiner Patientin auf. Eine „stable disease“ mit Erhöhung von maximal 25 % oder Abnahme um weniger als 50 % ergab sich lediglich bei einer Patientin. Bei sechs Patientinnen ist der Tumormarker sowohl präope­rativ als auch nach der Chemotherapie innerhalb des Normbereichs geblieben.

Der Einfluss des präoperativen CA-125 Wertes auf das Gesamtüberleben wurde untersucht. Um einen signifikanten Unterschied der Überlebenszeiten feststellen zu können, wurden verschiedene Wertgrenzen analysiert (größer und kleiner 500 U/ml, größer und kleiner 250 U/ml, größer und kleiner 100 U/ml). Es stellte sich heraus, dass eine signifikante Grenze bei 100 U/ml liegt (p = 0,026). Patientinnen mit Werten im Normbereich haben sich durch eine Fünfjahresüberlebensrate von 100 % ausgezeichnet. Wiesen die Patientinnen präoperativ Werte von 35 bis 100 U/ml auf, überlebten 67 % fünf Jahre (mittlere Überlebensrate 71,6 Monate, der Median wurde nicht erreicht). Bei höheren Werten des Tumormarkers von > 100 U/ml überlebten etwa 40 % die ersten fünf Jahre (mittleres Überleben 58,5 Monate, medianes Überleben 49,5 Monate) (Abbildung 24).


[Seite 65↓]

Abbildung 24: Wert des präoperativen Tumormarkers CA-125 [U/ml] und Gesamtüberleben (p = 0,026)

Der Zusammenhang zwischen dem präoperativen Wert des Tumormarkers CA-125 und dem Auftreten von Aszites wurde untersucht. Ein erhöhter Tumormarker korreliert häufig mit dem Auftreten von Aszites (p = 0,024).

Tabelle 31: Tumormarker CA-125 präoperativ und Aszites (p = 0,024)

   

Aszites

 
   

nein

ja

Gesamt

Tumormarker CA-125 präoperativ

≤ 35

[U/ml]

Häufigkeit

6

2

8

Anteil [%]

75

25

100

> 35, ≤ 500 [U/ml]

Häufigkeit

6

18

24

Anteil [%]

25

75

100

> 500

[U/ml]

Häufigkeit

4

12

16

Anteil [%]

25

75

100

 

Gesamt

Häufigkeit

16

32

48

Anteil [%]

33,3

66,7

100


[Seite 66↓]

In der Gegenüberstellung von serösen, muzinösen und Tumoren anderer Histologie ließ sich kein signifikanter Unterschied in Bezug auf den präoperativen CA-125-Wert feststellen (p = 0,32).

4.8 Weitere Malignome

16 Patientinnen hatten anamnestisch weitere Malignome (Zweit-, Dritt-, Viertkarzinome). Im Patientinnenkollektiv mit weiteren Malignomen wurden am häufigsten Mammakarzinome (31,3 %) und Colonkarzinome (25,0 %) diagnostiziert. Vier Patientinnen erkrankten zunächst an einem Mammakarzinom, dann an einem Ovarialkarzinom. Die jüngste Patientin erkrankte im Alter von 37 Jahren an einem Mammakarzinom und 23 Jahre später im Alter von 60 Jahren an einem Ovarialkarzinom. Die älteste Patientin war zum Zeitpunkt der Diagnose des Mammakarzinoms 58 Jahre alt und 14 Jahre später wurde bei ihr im Alter von 72 ein Ovarial­karzinom festgestellt. Bei einer der an einem Mammakarzinom erkrankten Patientinnen wurde zusätzlich ein Corpus- und Bronchialkarzinom festgestellt. Genetische Untersuchungen zu BRCA1-Gen/BRCA2-Gen-Mutationen lagen nicht vor. Andere Karzinome wurden selten beobachtet: Bronchial- oder Blasenkarzinom in jeweils zwei Fällen, Zervix-, Appendix-,
Magen-, Pankreaskopf-, Anuskarzinom sowie Hautkrebs je einmal. Neben der bereits erwähnten Patientin mit vier verschiedenen Malignomen lagen bei zwei Patientinnen folgende Malignom­kombinationen zusätzlich zum Ovarialkarzinom vor: Colonkarzinom und Magen­karzinom sowie Colonkarzinom und Lungenkarzinom. Nach fünf Jahren Beobachtungszeit lebten noch 68 % der 16 Patientinnen. Dieser Wert blieb bis zum Ende des Beobachtungs­zeitraums nach 104 Monaten konstant. Sechs der 16 Patientinnen sind nicht an ihrem Ovarialkarzinom gestorben, wurden deshalb auch gemäß der Kaplan-Meier-Methode bei der Betrachtung zensiert.

Tabelle 32: Weitere Malignome (Mehrfachnennungen enthalten)

Weitere Malignome

Häufigkeit

Anteil an weiteren Malignomen [%]

(Basis: 16)

Anteil an allen Patientinnen [%]

(Basis: 84)

Mamma

5

31,3

6,0

Corpus uteri

1

6,3

1,2

Colon

4

25,0

4,8

Zervix uteri

1

6,3

1,2

sonstige

9

56,3

10,7

Fälle gesamt

16

  


[Seite 67↓]

4.9  Einfluss verschiedener Risikofaktoren auf das Gesamtüberleben

In diesem Kapitel wird der Einfluss verschiedener Risikofaktoren auf das Gesamtüberleben analysiert. Das durchschnittliche Überleben aller Patientinnen betrug 73 Monate bis zum Abschluss des Follow-up (Abbildung 25). Der Median wurde bei 120 Monaten nicht erreicht. Die kumulierte Fünfjahresüberlebensrate lag für das Gesamtkollektiv bei 53 %.

Abbildung 25: Gesamtüberleben aller Patientinnen nach Kaplan-Meier

Die mediane Beobachtungszeit lag bei 49,8 Monaten (Durchschnitt 48,2 Monate), maximal wurde eine Patientin 120 Monate nachbeobachtet (Abbildung 26). Am Ende des Nach­beobachtungszeitraums (Juli 2002) lebten noch 44,0 % der Frauen. 44,0 % sind am Ovarial­karzinom verstorben. 8,3 % sind aus anderen Gründen gestorben. Die Ursache war hier überwiegend ein Zweitmalignom (je ein metastasierendes Magen- und Colonkarzinom, Pankreaskopfkarzinom, metastasierendes Colonkarzinom, metastasierendes Bronchial­karzinom und metastasierendes Bronchial- und Colonkarzinom); in zwei Fällen lag eine internistische Ursache zugrunde (Aspirationspneumonie sowie akuter Myokardinfarkt bzw. Lungenembolie). Bei 3,6 % war der Status ungeklärt.


[Seite 68↓]

Abbildung 26: Nachbeobachtungszeitraum

4.9.1 FIGO

Für die Abschätzung der Prognose der Patientinnen ist die Tumorausbreitung bei Erst­diagnose relevant. Bei der Gegenüberstellung der medianen Überlebenszeiten in Abhängigkeit von den FIGO-Stadien stellten sich signifikante Unterschiede heraus (p < 0,0001). In den Stadien FIGO I und II wurde der Median bei 100 Monaten nicht erreicht. Das mediane Überleben war bei Patientinnen mit Stadium FIGO III mit 23,7 Monaten erwartungsgemäß höher als bei Patientinnen mit Stadium FIGO IV mit 11,2 Monaten. Wie aus der Kaplan-Meier-Kurve in Abbildung 27 zu entnehmen ist, haben Patientinnen mit Ovarialkarzinom im Stadium FIGO I eine kumulierte Fünfjahresüberlebensrate von 93 %, im Stadium FIGO II von 83 %, bei FIGO III noch 20 % und bei FIGO IV lediglich 11 %.


[Seite 69↓]

Abbildung 27: FIGO-Stadien und Gesamtüberleben (p < 0,0001)

4.9.2 Verbliebene postoperative Tumormasse

Der Zusammenhang zwischen postoperativem Tumorrest und Gesamtüberlebensrate wurde untersucht. Patientinnen, die tumorfrei operiert werden konnten, lebten signifikant deutlich länger als Patientinnen, bei denen ein Tumorrest verblieb (p < 0,0001). Bei der Größe des verbliebenen Tumorrestes ergaben sich signifikante Unterschiede. Patientinnen mit einem Tumorrest < 1 cm wiesen eine mittlere Überlebensrate von 74,2 Monate auf. Das mediane Überleben konnte bei 60 Monaten nicht erreicht werden. Beim Kollektiv mit einem Tumorrest zwischen 1 und 2 cm lag die durchschnittliche Überlebensdauer bei 47,6 Monaten und der Median bei 28,1 Monaten. Hieraus folgt, dass die möglichst vollständige Tumorentfernung eine besondere prognostische Relevanz hat. Ist ein verbleibender Tumorrest unvermeidbar, ist eine Größe von < 1 cm anzustreben (Abbildung 28). Abbildung 29 zeigt die kumulierten Überlebensraten in Abhängigkeit von der folgenden Aufteilung des verbliebenen Resttumors: kein Resttumor, ≤ 2 cm und > 2 cm (p < 0,0001).


[Seite 70↓]

Abbildung 28: Postoperativer Tumorrest und Gesamtüberleben (p < 0,0001)

Abbildung 29: Postoperativer Tumorrest und Gesamtüberleben (p < 0,0001)


[Seite 71↓]

4.9.3  Alter

Zur Analyse des Einflusses des Alters bei Erstdiagnose auf die Gesamtüberlebensrate wurden drei Altersgruppen miteinander verglichen: eine Gruppe bis 52 Jahre (Altersgruppe 1), eine zwischen 52 und 65 Jahre (Altersgruppe 2) und eine über 65 Jahre (Altersgruppe 3).

Das Alter bei der Primärdiagnose hat sich als statistisch signifikanter Prognosefaktor erwiesen (p = 0,021). Jüngere Frauen (≤ 52 Jahre) hatten eine günstigere Prognose und lebten deutlich länger. Die mittlere Überlebenszeit betrug in dieser Gruppe 98,5 Monate, der Median konnte in diesem Fall bei 60 Monaten nicht ermittelt werden. Altersgruppe 2 lebte im Median 61,2 Monate, im Mittel 70,2 Monate. Ein höheres Erkrankungsalter (> 65 Jahre) korrelierte mit einer geringeren Überlebenswahrscheinlichkeit. Die durchschnittliche Überlebenszeit war auf 58,2 Monate reduziert, der Median betrug 40,0 Monate.

Abbildung 30: Erkrankungsalter [Jahre] und Gesamtüberleben (p = 0,021)

4.9.4 Aszites

Der Zusammenhang zwischen der Aszitesmenge bei der Operation und der Überlebenszeit wurde analysiert. Patientinnen ohne Aszites lebten signifikant am längsten, durchschnittlich 104,0 Monate. Der Median konnte in dieser Gruppe bei 120 Monaten nicht erreicht werden. Relevant für eine günstigere Prognose war eine Aszitesmenge ≤ 500 ml (p < 0,0001). Hier war die mediane Überlebensdauer mit 47,5 Monaten 3,5-mal länger als in der Gruppe mit einer Aszitesmenge von > 500 ml mit medianem Überleben von 13,6 Monaten. Die Prognose ist umso ungünstiger, je größer die Aszitesmenge intraoperativ ist.


[Seite 72↓]

Abbildung 31: Aszitesmenge und Gesamtüberleben (p < 0,0001)

4.9.5 Darmbefall

Der Einfluss des Darmbefalls auf das Gesamtüberleben wird in Abbildung 32 deutlich (p < 0,0001). Frauen mit Darmbefall lebten signifikant kürzer (im Median 22,9 Monate) als Frauen ohne Darmbefall (der Median konnte nicht erreicht werden).

Abbildung 32: Darmbefall und Gesamtüberleben (p < 0,0001)


[Seite 73↓]

Bei der Gegenüberstellung der medianen Überlebenszeiten bei Darmbefall in Abhängigkeit von Darmresektionen bzw. ohne Darmoperationen zeigte sich kein signifikanter Unterschied (p = 0,5). Von 26 Patientinnen mit Darmbefall wurde nur in neun Fällen eine Darmresektion vorgenommen.

4.9.6 Histologischer Tumortyp

Im Dreigruppenvergleich von serösen, muzinösen und Tumoren anderer Histologie ließ sich kein signifikanter Unterschied bezüglich des Gesamtüberlebens feststellen (p = 0,49). Wie in der Überlebenskurve dennoch ersichtlich haben die Patientinnen dieser Untersuchung mit muzinösen Tumoren eine bessere Prognose (66 % Fünfjahresüberlebensrate) als Patientinnen mit serösen Tumoren (46 % Fünfjahresüberlebensrate).

Abbildung 33: Histologischer Tumortyp und Gesamtüberleben (p = 0,49)


[Seite 74↓]

4.9.7  Grading

Bei der Gegenüberstellung der medianen Überlebenszeiten je Grading-Klassifikation stellten sich signifikante Unterschiede heraus (p < 0,0001). Der Median bei den Patientinnen mit hochdifferenzierten Tumoren (G1) sowie mit mittelgradig differenzierten Tumoren (G2) wurde bei 100 Monaten nicht erreicht. Hingegen lag die mediane Überlebenszeit für schlecht differenzierte Tumore (G3) bei 22,4 Monaten. Somit hat auch die Grading-Klassifikation eine prognostische Bedeutung.

Abbildung 34: Grading und Gesamtüberleben (p < 0,0001)


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4.9.8  Allgemeinzustand

Um eine mögliche Abhängigkeit der Überlebensrate vom Allgemeinzustand zu ermitteln, wurde das mediane Überleben der Patientinnen unterschiedlicher ECOG-Klassen verglichen. Im Kollektiv mit Allgemeinzustand nach ECOG 0 und 1 konnte der Median bei 70 Monaten nicht erreicht werden. Bei schlechterem Allgemeinzustand (ECOG 2, 3) traten signifikante Unterschiede hervor (p = 0,0006). Die Patientinnen im Stadium 2 nach ECOG lebten median 52,5 Monate. Im Vergleich dazu war die mediane Überlebenszeit im Stadium 3 nach ECOG 2,3-mal kürzer und betrug 22,9 Monate. Der Allgemeinzustand hat somit eine wichtige prognostische Funktion. Ein reduzierter Allgemeinzustand korreliert mit einer geringeren Überlebenswahrscheinlichkeit.

Abbildung 35: Allgemeinzustand nach ECOG und Gesamtüberleben (p = 0,0006)


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4.9.9  Lymphonodektomie

Vergleicht man die Überlebenszeiten der Patientinnen mit Standardeingriffen inklusive pelviner Lymphonodektomie und ohne Lymphonodektomie wird deutlich, dass die Lebens­erwartung nach durchgeführter Lymphonodektomie deutlich besser war als ohne (Abbildung 36). 75 % der Patientinnen mit durchgeführter Lymphknotenexstirpation lebten noch nach fünf Jahren im Gegensatz zu lediglich 41 % der Patientinnen ohne Lymphonodektomie (p = 0,014). Der Zusammenhang zwischen FIGO-Stadium und Lymphknotenentfernung wurde im Kapitel 4.3.1 beschrieben.

Abbildung 36: Lymphonodektomie und Gesamtüberleben (p = 0,014)

Ein Vergleich der Überlebenszeiten von Patientinnen mit und ohne Lymphknotenbefall sowie mit unbekanntem Status konnte aufgrund von nur drei Fällen mit positivem Befund nicht erfolgen.


[Seite 77↓]

4.9.10  Rezidiv

Am Ende des Beobachtungszeitraums (Juli 2002) lebten von 23 Patientinnen mit Rezidiv noch fünf Frauen (21,7 %), 17 bzw. 73,9 % waren an der Tumorerkrankung und eine bzw. 4,3 % aus anderen Gründen verstorben.

Die kumulierte Überlebensrate nach Auftreten des ersten Rezidives betrug 19,2 % nach fünf Jahren. Die Überlebenskurven zeigen ein medianes Überleben von 28 Monaten nach einem Erstrezidiv. Im Mittel lebten die Frauen 36 Monate (Abbildung 37).

Abbildung 37: Gesamtüberleben nach Auftreten des ersten Rezidives

Innerhalb der ersten 54 Monate nach Diagnosestellung erkrankten 35,9 % der Patientinnen an einem Rezidiv. Hierbei wurden 16 Patientinnen, die einen primären Progress erlitten haben, und vier Patientinnen, die perioperativ verstorben sind, nicht berücksichtigt (Abbildung 38). Bei den übrigen 64,1 % der Patientinnen traten bis zum Ende der Beobachtungsphase keine Rezidive auf.


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Abbildung 38: Rezidivfreies Überleben bis zum Auftreten des ersten Rezidives

4.9.11 Multivariate Analyse

Die univariaten Kaplan-Meier-Überlebenskurven zeigen statistisch signifikante Zusammen­hänge bei den folgenden zehn Variablen:


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Die multivariate Ergänzung zur Kaplan-Meier-Analyse ist die Cox-Regression ([Cox`72]). Sie gibt die Möglichkeit aus einer Anzahl von Covariaten - wie die unabhängigen Variablen hier genannt werden - durch schrittweise Auswahl die wichtigsten Variablen zu finden. Dabei werden bei jedem Schritt alle noch nicht ausgewählten Covariaten neu bewertet und dieje­nige mit dem stärksten Zusammenhang mit dem Überleben wird zum Modell hinzugefügt. Wenn die Bewertung für keine der verbliebenen Covariaten mehr einen statistisch signifikan­ten Zusammenhang zeigt, endet die Auswahl. Dies geschah hier bereits nach dem dritten Schritt. Nach der Auswahl von FIGO-Stadien, Alter bei Erstdiagnose und Grading war für keine der verbliebenen sieben Covariaten mehr ein statistisch signifikanter Zusammenhang festzustellen. Dies deutet auf Korrelationen zwischen den Covariaten hin.

Tabelle 33: Qualitatives Ergebnis der Faktorenanalyse; die Bedeutung der Faktoren nimmt von links nach rechts ab

Faktor 1

Faktor 2

Faktor 3

Faktor 4

FIGO-Stadium

Alter bei Erstdiagnose

Grading

Tumormarker CA-125 präoperativ

Darmbefall

Second-Look: Tumorrest und PE

  

verbliebener Tumorrest

Allgemeinzustand

Allgemeinzustand

 

Aszites

   

pelvine Lk entfernt (-)

pelvine Lk entfernt (-)

 

pelvine Lk entfernt (+)

Zur weiteren Kontrolle der Korrelationen zwischen den Covariaten wurde eine Faktoren­analyse durchgeführt (Hauptkomponentenextraktion, Rotationsmethode: Varimax mit Kaiser-Normalisierung, erklärte Gesamtvarianz 75 %). Sie ergab eine Aufgliederung der Covariaten in vier Faktoren gemäß Tabelle 33.

Die Covariaten innerhalb einer Spalte korrelieren insgesamt stärker miteinander als die in verschiedenen Spalten. Ein Sonderfall ist die Variable „pelvine Lymphknoten entfernt“. Sie korreliert bei drei Faktoren negativ oder positiv. Hohe FIGO-Stadien bzw. hohes Alter bei Erstdiagnose korrelieren mit einer Belassung der Lymphknoten, hohe Werte des Tumor­markers CA-125 mit deren Entfernung. Auch der Allgemeinzustand ist eine komplexe Variable und korreliert sowohl mit dem Alter bei Erstdiagnose als auch mit dem Grading. Die drei Covariaten, die bei der Cox-Regression ausgewählt wurden (FIGO-Stadium, Alter bei Erst­diagnose und Grading) sind von der Faktorenanalyse auf drei verschiedene Faktoren verteilt worden. Sie korrelieren untereinander also wesentlich weniger als mit den anderen Covaria­ten ihrer Spalte. Die Faktorenanalyse macht also plausibel, dass bei der schrittweisen Cox-[Seite 80↓]Regression nur die jeweils wichtigste Variable aus den drei wichtigeren Faktoren ausgewählt wurde.

Der prädiktive Wert der verschiedenen unabhängigen Prognosefaktoren wurde errechnet. Danach hatte das FIGO-Stadium (p < 0,001) den stärksten Einfluss auf das Gesamtüberleben. Der zweitstärkste davon unabhängige Parameter war das Alter bei Erstdiagnose (p < 0,001) und als dritter unabhängiger Prognosefaktor hat sich das Grading (p = 0,001) erwiesen (Tabelle 34).

Tabelle 34: Bedeutendste unabhängige Prognosefaktoren in Bezug auf das Gesamtüber­leben mit Signifikanz, relativem Risiko und Konfidenzintervall

Unabhängiger Prognosefaktor

Signifikanz

Relatives Risiko

95 %-Konfidenzinter­vall für relatives Risiko

Untere Grenze

Obere Grenze

FIGO-Stadium

p < 0,001

4,312

2,694

6,901

Alter

p < 0,001

3,005

1,623

5,564

Grading

p = 0,001

1,762

1,254

2,477


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Tabelle 35: Drei unabhängige Prognosefaktoren mit Signifikanz,
relativem Risiko und Konfidenzintervall

Unabhängiger Prognosefaktor

Signifikanz

Relatives Risiko

95 %-Konfidenzintervall für relatives Risiko

bezogen auf 1. Kategorie

Untere Grenze

Obere Grenze

FIGO-Stadium

0,000

   

FIGO I

 

1,0

  

FIGO II

0,380

3,733

0,197

70,840

FIGO III

0,000

58,944

6,383

544,363

FIGO IV

0,000

183,886

17,512

1930,917

Alter

0,004

   

≤ 52 Jahre

 

1,0

  

> 52, ≤ 65 Jahre

0,149

4,493

0,584

34,596

> 65 Jahre

0,017

12,314

1,568

96,717

Grading

0,002

   

1-2

 

1,0

  

3

0,002

3,132

1,497

6,552

unbekannt

0,021

14,904

1,503

147,836

In Tabelle 35 ist in Spalte zwei neben dem Namen des Prognosefaktors (FIGO-Stadium, Alter bei Erstdiagnose, Grading) die Irrtumswahrscheinlichkeit p für das Ablehnen der Nullhypo­these „der gesamte Prognosefaktor hat keinen Einfluss auf das Überleben“ angegeben. Die erste Kategorie jedes Prognosefaktors ist die Bezugsgröße für diesen Faktor wofür in Spalte drei eine eins steht. Für die weiteren Kategorien jedes Prognosefaktors (FIGO-Stadium II, III, IV, Alter 52 bis 65, Alter über 65, Grading 3 und Grading unbekannt) sind in Spalte zwei die Irrtumswahrscheinlichkeit p für das Ablehnen der Nullhypothese „diese Kategorie hat kein höheres Sterberisiko als die erste Kategorie“, in Spalte drei das Sterberisiko relativ zur ersten Kategorie und in Spalte vier das 95 %-Konfidenzintervall für das relative Sterberisiko angege­ben. Wegen der kleinen Fallzahl sind diese Konfidenzintervalle sehr breit. Die Aussagen der weiteren Kategorien unterscheiden sich signifikant von der ersten Kategorie, wenn das Konfidenzintervall den Wert eins nicht einschließt. Es zeigen sich demnach keine signifikant [Seite 82↓]unterschiedlichen Aussagen zwischen FIGO-Stadium I und II sowie zwischen Altersgruppe 1 und 2. Alle anderen Kategorien weisen signifikant unterschiedliche Aussagen auf.

In dieser Arbeit stellen die Cox-Regressionskurven kumulierte Überlebensraten in Abhängig­keit von den drei unabhängigen Prognosefaktoren dar. In den Graphiken werden alle FIGO-Stadien von I bis IV für die drei Altersgruppen bis 52 Jahre (Altersgruppe 1), zwischen 52 und 65 Jahre (Altersgruppe 2) und über 65 Jahre (Altersgruppe 3) sowie für die beiden Grading-Gruppen Grading 1 bis 2 und Grading 3 dargestellt.

Anhand der multivariaten Analyse können folgende Prognoseregeln abgeleitet werden: Mit zunehmendem Alter (> 65 Jahre) und simultan fortgeschrittenem FIGO-Stadium (FIGO III und IV) sowie Grading 3 ist mit schlechter Prognose hinsichtlich des Gesamtüberlebens zu rechnen. Nach lediglich zehn Monaten lebt nahezu keine Patientin mehr. Die Patientinnen mit Stadien FIGO I und II sowie Grading 1 bis 2 weisen in allen Altersgruppen eine vergleichbar gute Prognose auf. Dies gilt ebenfalls für Stadien FIGO I und II, Grading 3 und die Alters­gruppen 1 und 2. Die folgenden Abbildungen stellen verschiedene FIGO-Stadien in Abhängig­keit von verschiedenen Altersgruppen und unterschiedlichen Differenzierungsgraden des Tumors dar. Sie ermöglichen dem behandelnden Arzt die einfach anwendbare Ableitung einer Prognose bei Kenntnis der drei Prognosefaktoren FIGO-Stadium, Alter bei Erstdiagnose und Grading.

Abbildung 39: Alle FIGO-Stadien, Alter bis 52 Jahre, Grading 1 bis 2 und
prognostiziertes Gesamtüberleben


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Abbildung 40: Alle FIGO-Stadien, Alter 52 bis 65 Jahre, Grading 1 bis 2 und
prognostiziertes Gesamtüberleben

Abbildung 41: Alle FIGO-Stadien, Alter über 65 Jahre, Grading 1 bis 2 und
prognostiziertes Gesamtüberleben


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Abbildung 42: Alle FIGO-Stadien, Alter bis 52 Jahre, Grading 3 und
prognostiziertes Gesamtüberleben

Abbildung 43: Alle FIGO-Stadien, Alter 52 bis 65 Jahre, Grading 3 und
prognostiziertes Gesamtüberleben


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Abbildung 44: Alle FIGO-Stadien, Alter über 65 Jahre, Grading 3 und
prognostiziertes Gesamtüberleben


Fußnoten und Endnoten

1 Krankenhaus im Friedrichshain

2 Primär- bis Komplettierungseingriff

3 PEs – diagnostische Probeentnahme, Biopsie

4 Zusammenfassung der Progress- und perioperativen Todesfälle



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20.05.2005