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5  Diskussion

In diesem Kapitel werden zunächst die verschiedenen Prognosefaktoren wie FIGO-Stadium, postoperativer Tumorrest, Aszites, Alter und Allgemeinzustand anhand der Ergebnisse dieser Arbeit und der Literatur diskutiert. Manche davon sind als relevante Faktoren anerkannt und werden in dieser Studie bestätigt. Andere werden gegenwärtig im Rahmen verschiedener Studien genauer erforscht wie z.B. Aszitesmenge und der Einfluss neoadjuvanter Chemo­therapie. Im weiteren Verlauf dieses Kapitels wird auf die Therapie des Ovarialkarzinoms eingegangen. Die angewandten Methoden werden bewertet und mit aktuellen Therapie­empfehlungen verglichen. Anschließend wird das Ovarialkarzinomrezidiv thematisiert. Die Ergebnisse zum Second-look-Verfahren werden ebenfalls mit Literaturstellen verglichen und bewertet. Abschließend wird der präoperative Wert des Tumormarkers CA-125 berücksichtigt und der Einfluss der Hormonrezeptoren diskutiert.

5.1 FIGO-Stadien

Die vorliegende Studie ergab, dass das FIGO-Stadium ein unabhängiger Prognosefaktor ist. Die kumulierte Fünfjahresüberlebensrate lag in dieser Studie für das Gesamtkollektiv bei 53 %. Dies zeigt ein ähnlich gutes Gesamtüberleben wie in der Literatur von 48,4 % ([du Bois`01]). [Pecorelli`01] berichtet von einer Fünfjahresüberlebensrate von unter 30 %. Für das vorliegende Kollektiv ergab sich in Abhängigkeit von den FIGO-Stadien folgendes Fünfjahresgesamtüberleben: FIGO I: 93 %, FIGO II: 83 %, FIGO III: 20 % und FIGO IV: 11 %. Zu ähnlichen Ergebnissen kam [Schmalfeld`01]. Bei [Allen`99] lag folgende Verteilung von Fünfjahresüberlebenszeiten vor: FIGO I: 75 %, FIGO II: 55 %, FIGO III: 24 %, FIGO IV: 21 %.

Interessanterweise lagen in der vorliegenden Studie bei der Primärdiagnose etwa gleich viele Fälle mit FIGO-Stadium I (39,3 %) und III (36,9 %) vor. Im Gegensatz hierzu befinden sich bei [Schmidt-Matthiesen`02] zum Zeitpunkt der Erstdiagnose 40 bis 50 % der Patientinnen im Stadium FIGO III und nur ein geringer Anteil im Stadium FIGO I. Auch [Kreienberg`98] berichtet, dass 70 % der Patientinnen ein fortgeschrittenes Stadium (FIGO III und IV) bei der Diagnosestellung aufweisen. Lediglich 30 % der Erkrankten werden im frühen Stadium diagnostiziert.

Die Verteilung der FIGO-Stadien zu Gunsten des Stadiums FIGO I in dieser Arbeit lässt sich damit erklären, dass bei diesen Patientinnen nicht immer ein komplettes Staging durch­geführt wurde. Es lässt sich feststellen, dass ohne durchgeführte pelvine und paraaortale Lymphonodektomie keine Aussage zum Befall der Lymphknoten vorlag. Damit fehlte die Aussage bei 57,6 % des Patientenkollektives im Stadium FIGO I bezüglich des pelvinen und bei 100 % bezüglich des paraaortalen Lymphknotenbefalls. Möglicherweise wurden manche Patientinnen deshalb unterklassifiziert und nicht die tatsächliche Verteilung der FIGO-Stadien abgebildet. Nach [Pfisterer`03] muss bei 15 % der Patientinnen mit Stadium FIGO I mit [Seite 87↓]pelvinem und/oder paraaortalem Lymphknotenbefall gerechnet werden. Ein Drittel der Patientinnen im Anfangsstadium ist laut [Hoskins`94] unterklassifiziert.

Bei der Stadieneinteilung nach FIGO gehören zum Stadium FIGO III c zwei verschiedene Lokalisationen. [Carnino`97] konnte belegen, dass innerhalb des Stadiums FIGO III c die Prognose hinsichtlich des dreijährigen Überlebens unterschiedlich ausfällt. Patientinnen mit ausschließlich retroperitonealem Lymphknotenbefall weisen eine günstigere Prognose im Vergleich zu Patientinnen mit Metastasierung im intraperitonealen Raum auf (Dreijahres­überlebensrate: 46% vs. 29 %). Die Gruppe mit sowohl intraperitonealen als auch retro­peritonealen Metastasen zeichnete sich durch eine deutlich schlechtere Prognose aus (Dreijahresüberlebensrate: 12 %). Im Rahmen der FIGO-Stadieneinteilung werden diese Differenzen nicht berücksichtigt.

Um die aus der FIGO-Stadieneinteilung resultierende Ungenauigkeit auszuräumen, hat [Sehouli`03-2] ein neues Instrument für eine exakte intraoperative Stadieneinteilung entwickelt. Das „Intraoperative Mapping des Ovarialkarzinoms“ (IMO) ermöglicht eine genaue Erfassung des Tumorbefalls. Das Tumorbefallmuster, die höchste Tumorlast sowie der postoperative Tumorrest werden topographisch in verschiedenen Etagen der Abdomensskizze dokumentiert. Aszitesmenge und Peritonealkarzinose werden ebenfalls präzise erfasst. Dadurch kann der Tumorbefall objektiviert werden und die Arbeit der Ärzte anderer Disziplinen (Pathologie, Radiologie) erleichtert werden. Somit können die weiterbehandelnden Ärzte von durch „IMO“ gelieferten, präzisen Informationen bei der Festlegung der weiter­führenden Therapie profitieren.

Für die Abschätzung der Prognose ist ein genaues Staging mit Analyse der befallenen Organe entscheidend. Davon hängt nicht nur die Prognose sondern auch das therapeutische Mana­gement ab ([Trimble`01]).

5.2 Postoperativer Tumorrest

Die Voraussetzung für ein längeres Gesamtüberleben und bestmögliche Wirksamkeit der adjuvanten Chemotherapie ist die Radikalität des Primäreingriffes mit möglichst vollständiger Tumorentfernung. In der vorliegenden Studie wurde bestätigt, dass der postoperative Tumorrest ein relevanter Prognosefaktor ist. Ein signifikant längeres Überleben wiesen Patientinnen mit makroskopischer Tumorfreiheit auf. Vergleicht man die Überlebenszeiten der Patientinnen ohne Tumorrest, mit Tumorrest ≤ 1 cm, mit Tumorrest zwischen 1 und 2 cm sowie Tumorrest > 2 cm wird deutlich, dass hier ein signifikanter Unterschied zu Gunsten der Gruppe mit Tumorfreiheit oder mit minimalem Tumorrest besteht. Das Kollektiv mit belassenem Tumorrest ≤ 1 cm lebte durchschnittlich 1,6-mal länger als diejenigen mit Tumorrest zwischen 1 und 2 cm. Die tumorfreien Patientinnen lebten durchschnittlich1,5-mal länger als die Gruppe mit Tumorrest ≤ 1 cm. Die Patientinnen mit Tumorrest > 2 cm lebten [Seite 88↓]62 % kürzer als die Gruppe mit Tumorrest zwischen 1 und 2 cm. Der Vorteil der radikalen operativen Therapie mit R0-Resektion wurde hiermit bestätigt. In dieser Studie wurde der Bereich der R1-Resektion (≤ 2 cm) in die beiden Teilbereiche ≤ 1 cm und 1 bis 2 cm unterteilt. Hierbei zeigten sich deutliche Unterschiede innerhalb der beiden Teilbereiche. Die Patientin­nen mit belassenem Tumorrest ≤ 1 cm lebten stets länger als die mit Tumorrest zwischen 1 und 2 cm. Für die Praxis bedeutet das, dass stets eine R0-Resektion anzustreben ist. Ist dies nicht möglich, sollte ein Tumorrest unter 1 cm angestrebt werden. Diese Empfehlungen sind in den deutschen Richtlinien niedergelegt ([Deutsche Krebsgesellschaft `01]).

Die obigen Ergebnisse werden anhand mehrerer Arbeiten bestätigt: So liegt nach [Berek`98] der Therapieschwerpunkt bei Ovarialkarzinom in einem maximalen Tumordebulking, da die Tumorfreiheit eine der wichtigsten Einflussgrößen für das postoperative Überleben darstellt. [Eisenkop`98] zeigt, dass das mediane Überleben signifikant sinkt, wenn keine Tumorfreiheit erreicht wird. [Hoskins`94] berichtet, dass die vollständige oder fast vollständige Entfernung der Tumormassen eine Voraussetzung für die gute Wirkung der adjuvanten Chemotherapie darstellt. Auch laut [Lichtenegger`01] stellt der Tumorrest sowohl in der Primär- als auch in der Rezidivsituation den wichtigsten Prognosefaktor dar. [Chi‘01] hat den postoperativen Tumorrest ebenfalls als wichtigen, unabhängigen Prognosefaktor definiert; es ergaben sich signifikante Unterschiede hinsichtlich des Überlebens in Abhängigkeit von der verbliebenen Tumormasse ≤ 1 cm vs. 1 bis 2 cm vs. > 2 cm (p < 0,001). Seine Patientinnen profitierten von der möglichst vollständigen Entfernung des Tumors bzw. von minimalem belassenem Tumorrest (bis 1 cm). Die vorliegende Arbeit bestätigt, dass die Grenze für eine optimale Tumorreduktion bei 1 cm liegt (cut-off point). [Hoskins`94-1] zeigt, dass innerhalb der Gruppe von Patientinnen mit Tumorrest > 1 cm die Teilgruppe mit Tumorrest von 1 bis 2 cm signifi­kant längere Überlebenszeiten im Vergleich zur Teilgruppe mit Tumorrest > 2 cm hat. In der Gruppe mit Tumorrest < 2 cm betrug das relative Sterberisiko eins. Für Patientinnen mit Tumorrest zwischen 2 und 2,9 cm lag das relative Sterberisiko bei 1,9. In den Gruppen mit Tumorrest > 2 cm ergaben sich keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf das relative Sterberisiko. Auch die Metaanalyse von [Bristow`02] stellt eine signifikante positive Korrela­tion zwischen dem prozentualen Umfang der maximalen Tumorreduktion und dem medianen Überleben fest (p < 0,001). In Studien mit maximaler Tumorreduktion (> 75 %) im Vergleich zu denjenigen, in denen das Tumordebulking maximal 25 % betrug, ist eine signifikante Verlänge­rung des medianen Überlebens um 50 % festzustellen.

Die durch die GOG (Gynecologic Oncology Group) gegebene Definition einer optimalen Tumorreduktion hat sich über die Jahre weiter verändert. In den 70er Jahren lag die Grenze bei 2 cm, in den 80er Jahren wurde sie bis auf 3 cm erweitert und seit 1986 liegt sie bei 1 cm ([Hoskins`94-1, Chi‘01]). Trotzdem werden die Grenzen der optimalen Tumorreduktion und damit die Größe des verbleibenden Tumorrestes in der Literatur kontrovers diskutiert. In der Arbeit von [Sliutz`96] wird die Grenze < 2 cm als günstig dargelegt. [Eisenkop‘01] berichtet in [Seite 89↓]seiner Studie, dass die Definition einer optimalen Tumorreduktion sehr oft subjektiv ist und von der Erfahrung des Operateurs abhängt. Auf seine Umfrage nach optimaler Tumor­reduktion haben 60,8 % der Befragten eine Grenze ≤ 1 cm angegeben, 12 % halten die makroskopische Tumorfreiheit für das Optimum.

Zusammenfassend lässt sich schlussfolgern, dass die Patientinnen von vollständig entfernten Tumormassen oder von postoperativ belassener kleiner Tumorlast ≤ 1 cm stets profitieren. Folglich sollte Tumorfreiheit und, wenn dies nicht möglich ist, ein Tumorrest von unter 1 cm angestrebt werden.

5.3 Aszites

Das Auftreten von Aszites hatte in der vorliegenden Untersuchung einen bedeutenden Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patientinnen. Entscheidend für die Prognose war die Aszitesmenge (kein vs. ≤ 500 ml vs. > 500 ml). Eine größere Aszitesmenge (> 500 ml) korrelierte mit einer geringeren Überlebenswahrscheinlichkeit. Am längsten war die Fünf­jahresüberlebensrate bei Patientinnen ohne nachgewiesenen Aszites. Patientinnen mit kleineren Aszitesmengen von ≤ 500 ml überlebten signifikant länger als solche mit Aszites­mengen von > 500 ml. Aszites trat erwartungsgemäß am häufigsten in den Stadien FIGO III und IV auf. Offensichtlich korreliert die Aszitesmenge mit der verbliebenen postoperativen Tumormasse. Die tumorfrei operierten Patientinnen wiesen überwiegend keinen Aszites auf. Bei vorhandenem Aszites war die Chance auf R0-Resektion gering.

Bei [Eisenkop`98] limitieren große Mengen von Aszites (> 1000 ml) den Erfolg einer komplet­ten Tumorreduktion. In anderen Veröffentlichungen zu Aszites wird Bezug auf das fort­geschrittene Ovarialkarzinom (FIGO III und IV) genommen. Diese Veröffentlichungen stützen die These, dass der Faktor Aszites mit einer ungünstigen Prognose hinsichtlich des Gesamt­überlebens einhergeht, wobei verschiedene Autoren unterschiedliche Grenzen annehmen, oberhalb derer Aszites als ungünstig bezeichnet wird. [Rahaman `02] berichtet, dass sich mittlere (1000 bis 2000 ml) sowie große Aszitesmengen (≥ 2000 ml) als besonders ungünstig auf das Gesamtüberleben auswirken. In seiner Studie erwies sich Aszites als unabhängiger Prognosefaktor. Die Ergebnisse von [Eisenkop`98] befinden sich in Einklang mit anderen Studien, wobei in seiner Studie die Grenze der Aszitesmenge bei 1000 ml liegt. Damit haben Patientinnen mit Aszites ≤ 1000 ml im Vergleich zu > 1000 ml eine bessere Lebenserwartung. [Chi‘01] kam zu der Auffassung, dass das Auftreten von Aszites generell eine schlechte prognostische Bedeutung hat. Seine Definition der kritischen Aszitesmenge lag bei 100 ml. Auch die Ergebnisse von [Puls`96] befanden sich im Einklang mit anderen Studien. Die Fünfjahresüberlebensrate betrug im Kollektiv mit Aszites nur 5 % im Gegensatz zu 45 % im Kollektiv ohne Aszites. Gegenwärtig wird im Rahmen einer Studie von Prof. Kuhn in Ulm untersucht, ob die Patientinnen in Stadien FIGO III und IV mit ausgeprägtem Aszites [Seite 90↓](> 500 ml) von einer neoadjuvanten Chemotherapie profitieren können um eine bessere Chance auf R0-Resektion zu haben und eine bessere Lebenserwartung zu erzielen ([Lutz`01]) (Studiendesign: dreimal Paclitaxel 175 mg/m2 KO und Carboplatin nach AUC 5 – OP – dreimal Paclitaxel 175 mg/m2 KO und Carboplatin nach AUC 5, Studie Phase I/II).

Die Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft schreiben dem Aszites ebenfalls eine wesent­liche unabhängige prognostische Bedeutung zu ([Deutsche Krebsgesellschaft `01]).

Generell ist Aszites ein ungünstiger Prognosefaktor, wobei sich Aszitesmengen ≤ 500 ml in dieser Arbeit als prognostisch günstiger erwiesen als Aszitesmengen > 500 ml.

5.4 Alter

Die vorliegende Arbeit bestätigt, dass das Alter sich als ein unabhängiger Prognosefaktor in der multivariaten Analyse erwiesen hat. Die Studie erbrachte ein signifikant längeres Über­leben für Patientinnen unter 52 Jahre (Altersgruppe 1) im Vergleich zu der Gruppe zwischen 52 und 65 Jahre (Altersgruppe 2) sowie über 65 Jahre (Altersgruppe 3). Bei der Zusammen­stellung aller FIGO-Stadien und einzelner Altersgruppen hat sich gezeigt, dass die Diagnose in der Altersgruppe 1 hauptsächlich im Anfangsstadium erfolgte (66,7 %). Hingegen lag in der Altersgruppe 2 überwiegend Stadium FIGO III vor (44,2 %). Interessanterweise konnte in der Altersgruppe 3 über 65 Jahre fast gleich häufig Stadium FIGO I und III (37,9% und 34,5%) beobachtet werden.

Als Grenze zwischen den Patientinnengruppen mit geringerem und mittlerem Alter wurde 52 Jahre gewählt, da diese Grenze dem in den Lehrbüchern angegebenen mittleren Alter des Auftretens der Menopause entspricht. Die postmenopausalen Patientinnen unterteilten sich in die Gruppe frühe Postmenopause (bis 65 Jahre) und späte Postmenopause bzw. Senium (über 65 Jahre). Die Altersgruppe 1 zeigte eine sehr gute Lebenserwartung mit einer Fünf­jahresüberlebensrate von 90,1 %. Die Fünfjahresüberlebensraten der Altersgruppen 2 und 3 lagen mit 50 bzw. 43 % näher beieinander. Das jüngere Alter der Altersgruppe 1 bot eine gute Voraussetzung um eine R0-Resektion vornehmen zu können. In den anderen Altersgruppen 2 und 3 wurde eine deutlich geringere Anzahl an R0-Resektionen beobachtet und es bestand kein wesentlicher Unterschied in Bezug auf die Radikalität des Primäreingriffes. Da ältere Patientinnen öfter Begleitererkrankungen aufwiesen, sich in reduziertem Allgemeinzustand befanden oder ein erhöhtes Anästhesierisiko hatten, war ein radikaler Eingriff häufig nicht möglich.

Die Ergebnisse anderer Autoren sind vergleichbar. [Markman`93] konnte zeigen, dass jüngere Patientinnen (< 65 Jahre) immer eine bessere Prognose hinsichtlich des Gesamt­überlebens aufweisen. Er wertete separat Patientinnen mit FIGO III und IV sowie Patientinnen mit FIGO I und II aus. Nach [Schmalfeldt`01] führt ein höheres Erkrankungsalter (> 60 Jahre) [Seite 91↓]zu einer kürzeren postoperativen Überlebensdauer. Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen [Thigpen`93], [Chi‘01] und [Eisenkop`98], wobei ihre Publikationen fortgeschrittene Stadien umfassten. Bei [Chi`01] sowie [Eisenkop`98] hat sich das Alter ebenfalls als unabhängiger Prognosefaktor erwiesen. Auch in der Arbeit von [Sliutz`96] werden signifikante Ergebnisse dokumentiert. Mit zunehmendem Alter korrelierten kürzere Überlebenszeiten. So lebten Frauen < 55 Jahre deutlich länger als ältere. [Rakar`90] berichtet, dass die bessere Prognose in jüngerem Alter auch mit einer besseren Differenzierung des Tumors erklärt werden kann. Die einzige Arbeit, die nur jüngere Frauen im reproduktiven Alter bis 40 Jahre in früheren Stadien erfasst ([Massi`96]), zeigt keine signifikanten Unterschiede zwischen einem Alter bis 30 Jahre und von 30 bis 40 Jahre. Frauen unter 30 Jahren haben laut [Massi`96] eine bessere Prognose als die Gruppe zwischen 31 und 40 Jahren, da in diesem Alter öfter ein Frühstadium oder ein höherer Differenzierungsgrad des Tumors vorliegt. Das Alter ist jedoch generell bei Frauen bis 40 Jahre kein unabhängiger Prognosefaktor. [Schildkraut`00] kam zu dem gegensätzlichen Schluss, dass das Alter in der Gruppe unter 55 Jahren bei invasiven Tumoren ein starker unabhängiger Prognosefaktor ist. Die Gruppe mit invasiven Tumoren im Alter 20 bis 45 Jahre hatte mit 68 % eine signifikant bessere Fünfjahresüberlebenswahrscheinlichkeit als die Gruppe im Alter von 46 bis 54 Jahre mit 38 %. Eine andere wichtige Erkenntnis seiner Arbeit ist, dass sich viele Prognosefaktoren signifikant in Abhängigkeit vom Alter (20 - 45 Jahre vs. 46 – 54 Jahre) unterscheiden. Die Wahrscheinlichkeit der Diagnose eines invasiven Tumors vs. eines Tumors mit niedrigmaligner Potenz und Overexpression des p53-Tumor­suppressorgens steigt mit höherem Alter. Mit höherem Alter wird öfter ein schlechterer Differenzierungsgrad des Tumors festgestellt. Hingegen hat [Bruchim`01] keine signifikanten Unterschiede bezüglich des Stadiums und Tumorgradings in beiden Altersgruppen (< 70 vs. > 70 Jahre) beobachtet.

In der Konsensuserklärung von 1998 ([Berek`98]) wird empfohlen bei der Therapieplanung immer die Prognosefaktoren zu berücksichtigen, zu denen auch das Alter gehört. Das Alter ist ein prädiktiver Faktor, welcher eine Patientenselektion innerhalb klinischer Studien ermög­licht.

Grundsätzlich geht ein hohes Alter mit schlechterer Prognose einher. Prämenopausale Frauen haben eine deutlich bessere Prognose als postmenopausale.

5.5 Allgemeinzustand

Die vorliegende Arbeit bestätigt, dass der klinische Allgemeinzustand für die Prognose der Patientin entscheidend ist. Es gibt verschiedene Möglichkeiten den Allgemeinzustand zu beurteilen (ECOG-Status, Karnowsky-Index, GOG-Status). Sowohl der ECOG-Status als auch der Karnowsky-Index gehören zu den objektiven Methoden ([Taylor`99]). Sie liefern wichtige Informationen über den Einfluss der Erkrankung auf das tägliche Leben der Patientin und [Seite 92↓]ermöglichen eine Abschätzung des Therapieerfolges. Im weiteren Sinne gehört zu diesen Methoden auch die Lebensqualität (Quality of Life), die nicht nur den körperlichen sondern auch den psychischen, emotionalen und sozialen Zustand der Patientinnen widerspiegelt.

In dieser Studie wurden die Abhängigkeiten zwischen dem Allgemeinzustand nach ECOG und dem Gesamtüberleben untersucht. Das Gesamtüberleben von Patientinnen mit normaler körperlicher Aktivität (ECOG 0) bzw. mit mäßig eingeschränkter körperlicher Aktivität (ECOG 1) wurde durch das Ovarialkarzinom mit Fünfjahresüberlebenszeiten von 100 % bzw. 79 % nicht bzw. kaum beeinträchtigt. Mit schlechterem Allgemeinzustand (ECOG 2 und 3) wurden kürzere Überlebenszeiten beobachtet: Die Fünfjahresüberlebensrate bei ECOG 2 betrug 44 %, alle Patientinnen mit ECOG 3 waren nach fünf Jahren verstorben. Für die ECOG 3-Gruppe lag der Median bei 22,9 Monaten. Die körperliche Aktivität der Patientinnen in Anfangsstadien (FIGO I und II) war entweder normal (ECOG 0) oder mäßig eingeschränkt (ECOG 1). In fortgeschrittenen Stadien (FIGO III und IV) hingegen wiesen die Patientinnen häufiger einen schlechteren Allgemeinzustand auf (ECOG 2 oder 3). Der Aktivitätsindex ECOG 3 war im fortgeschrittenen Alter zunehmend vertreten (bis 52 Jahre 0 %, zwischen 52 und 65 Jahren 11,1 % und über 65 Jahre 30,8 %). Man kann annehmen, dass die Karzinomtherapie mit zunehmendem Alter durch geringere Gesamtleistungsfähigkeit bei Begleiterkrankungen belastender ist. Anders gestaltete sich die Verteilung bei Aktivitätsindex ECOG 0 (bis 52 Jahre 22,2 %, zwischen 52 und 65 Jahren 14,8 % und über 65 Jahre 7,7 %). Eine makroskopische Tumorfreiheit konnte signifikant häufiger bei Patientinnen in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0) und leicht reduziertem Allgemeinzustand (ECOG1) erreicht werden.

Verschiedene Autoren ([Omura`91], [Akahira`01], [Schmalfeldt`01]) sind der Meinung, dass der Allgemeinzustand ein wichtiger Prognosefaktor ist und dass ein reduzierter Allgemein­zustand mit geringerer Überlebenswahrscheinlichkeit korreliert. [Gronlund`02] berichtet, dass Patientinnen unter 65 Jahren einen besseren Allgemeinzustand aufweisen als ältere Patientinnen (über 65 Jahre).

Zunehmende Bedeutung hat der neue Prognosefaktor Lebensqualität (QoL), dessen Rolle aber noch ungeklärt ist. Zu den wichtigsten Parametern soll aber körperliche Aktivität gehören ([Koensgen`02]). Gegenwärtig wird die Lebensqualität und deren Beeinflussung durch eine Therapie im Rahmen einer Studie der Berliner Arbeitsgruppe „Quality of Life“ an der Charité untersucht. Hierfür wird für Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom der Frage­bogen „Berliner-Symptom-Check-Liste-Ovar“ als Messinstrument verwendet ([Sehouli`03-1]).

Die deutschen Leitlinien weisen den Allgemeinzustand als unabhängigen Prognosefaktor aus ([Deutsche Krebsgesellschaft`01]).


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Grundsätzlich besitzt der Allgemeinzustand eine prognostische Bedeutung. Der Aktivitäts­index ist ein wichtiges Element für die Beurteilung der Lebensqualität. Ein reduzierter Allgemeinzustand korreliert mit einer geringeren Überlebenswahrscheinlichkeit.

5.6 Primäre operative Therapie des Ovarialkarzinoms

Da die Prognose des Ovarialkarzinoms von der Radikalität des Primäreingriffes abhängt, wird eine makroskopische Tumorfreiheit angestrebt. Laut [Hoskins`94] soll der Primäreingriff mit folgenden drei Zielen durchgeführt werden:

Die histologische Diagnosesicherung erfolgte in der vorliegenden Studie in allen Fällen, wobei es sich in drei Fällen nur um eine explorative Laparotomie/Laparoskopie handelte. Innerhalb des Patientengutes wurde eine radikale Standardoperation nicht häufig vorgenommen. Bei 31 % (n = 26) des Gesamtkollektives wurden eine Hysterektomie, Adnektomie, Omentekto­mie, pelvine Lymphonodektomie und ggf. eine Appendektomie vorgenommen. Eine paraaor­tale Lymphonodektomie wurde während des Primäreingriffes nicht durchgeführt. Innerhalb verschiedener FIGO-Stadien wurde eine Standardoperation am häufigsten im Stadium FIGO I mit 42,4 % und im Stadium FIGO II mit 57,1 % durchgeführt. Dieses impliziert das Bemühen um ein exaktes Staging in weniger fortgeschrittenen Stadien. Jedoch bleibt unbekannt, in wie vielen Fällen die Klassifikationsänderung von FIGO I und II auf FIGO III erfolgen müsste, wenn man eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie vorgenommen hätte. 45 % der 72 Patientinnen mit Aussage zum Tumorrest wurden tumorfrei operiert. Eine R0-Resektion wurde bei 6,9 % von 29 Patientinnen mit bekanntem Tumorrest im Stadium FIGO III nur sehr selten vorgenommen. Eine optimale Tumorreduktion (≤ 1 cm) erfolgte in dieser Gruppe bei 17,2 %, eine suboptimale Tumorreduktion (> 1 und ≤ 2 cm) bei 31,0 % und eine nicht optimale Tumorreduktion (> 2 cm) bei 44,8 %. Anders sahen die Ergebnisse bei elf Patientinnen mit bekanntem Tumorrest im Stadium FIGO IV aus. Dort war eine R0-Resektion oder eine optimale Tumorreduktion nicht möglich. 9,1 % der Patientinnen wiesen einen Tumorrest bis 2 cm und 90,9 % > 2 cm auf. Trotzdem lag das Gesamtüberleben aller Patientinnen um 4,6 % höher als in der Literatur angegeben.


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Aus folgenden Gründen war eine optimale Tumorreduktion häufig nicht möglich:

Zum Stellenwert einer pelvinen Lymphonodektomie erbrachte diese Studie signifikante Ergebnisse, welche die Aussage stützen, dass die Lymphonodektomie mit längerer Über­lebensdauer einhergeht. Der therapeutische Stellenwert der Lymphonodektomie wird in weiteren Abschnitten dieses Kapitels diskutiert.

Nach [Lichtenegger`01] ist die Operation im Falle eines Ovarialkarzinoms die erste Säule der Therapie. Die Längsschnittlaparotomie soll eine Hysterektomie, bilaterale Salpingo­ovarektomie, infragastrale Omentektomie sowie systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie umfassen. Seiner Meinung nach kann auf eine paraaortale Lymphono­dektomie verzichtet werden, wenn mit einem postoperativen Tumorrest von > 2 cm bei palpatorisch unauffälligen Lymphknoten zu rechnen ist. In fortgeschrittenem Stadium ist stets eine interdisziplinäre Zusammenarbeit erforderlich.

In der Konsensuserklärung von 1998 ([Berek`98]) wurde als wichtigstes Ziel der operativen Therapie die Entfernung möglichst aller Tumormassen bzw. die Belassung nur minimaler Tumorreste genannt. Ferner gehört ein maximales Tumordebulking zur Standardtherapie auch im Stadium FIGO III. Die Radikalität des Primäreingriffes im Stadium FIGO IV wird kontrovers diskutiert. Patientinnen mit diffuser Leber- oder Lungenmetastasierung können alternativ mit einer neoadjuvanten Chemotherapie behandelt werden. Hingegen soll bei Patientinnen mit malignem Pleuraerguss, supraklavikulärer Metastasierung oder einzelnen Hautmetastasen [Seite 95↓]möglichst Tumorfreiheit oder Tumorreduktion bis auf 1 cm angestrebt werden. Bei mittels bildgebenden Verfahren nachgewiesenen Lebermetastasen von > 2 cm empfiehlt [Curtin´97] ein individuelles Management.

[Eisenkop`98] hat in seiner prospektiven Studie zeigen können, dass eine komplette Tumor­freiheit (R0 – Resektion) in fortgeschrittenem Tumorstadium (FIGO IIIc und FIGO IV) sehr häufig möglich ist und die Überlebensrate deutlicher als eine optimale Tumorreduktion bis auf ≤ 1 cm verbessert. 85,3 % seiner Patientinnen hatte anschließend keine Tumorlast (R0-Resektion). Betrachtet man zusätzlich sein Patientengut mit optimaler Tumorreduktion (≤ 1 cm), steigt die Zahl auf 98,8 % des Gesamtkollektives. Zu den Faktoren, die die Möglich­keit einer kompletten Tumorreduktion limitieren, gehören schlechter Allgemeinzustand, Stadium FIGO III, eine große Anzahl von Metastasen am Mesenterium und an der Darmserosa (> 75 Stellen) und eine Aszitesmenge > 1000 ml. Die Ärzteumfrage in [Eisenkop‘01] hat die Ursachen für die nicht optimale Tumorreduktion aufgezeigt. Am häufigsten wurden nicht resezierbare Oberbauchmetastasen oder fortgeschrittenes Alter aufgelistet. Befall der Mesenteriumwurzel sowie im Bereich der hepatischen Triade und umfangreicher Zwerchfell­befall verhinderten ebenfalls die optimale Tumorreduktion. Die Arbeit von [Bruchim`01] berichtet, dass bei der Behandlung älterer Frauen (> 70 Jahre) die Tendenz besteht sie seltener primär zu operieren (nur 54,3 %) als jüngere Frauen (< 70 Jahre, 84,5 %). Wenn aber ein primäres Tumordebulking vorgenommen wurde, war das Alter kein limitierender Faktor bei der Ausführung einer optimalen Tumorreduktion.

Nach [Hoskins`94] ist ein intraoperatives Staging auch in weniger fortgeschrittenen Stadien (FIGO I und II) von besonderer Bedeutung. Ein Drittel der Patientinnen wird bei einer genauen intraoperativen Exploration vom Stadium FIGO I bzw. II zum Stadium FIGO III umklassifiziert („Upstaging“). Im Rahmen des Stagings empfiehlt er ein selektives pelvines und paraaortales Lymphknotensampling. Auch [Cass`01] hält für ein exaktes Staging ein bilaterales pelvines und paraaortales Lymphknotensampling für wichtig. Die Arbeit von [Sakurai`02] belegt die Relevanz nicht nur einer pelvinen sondern auch einer paraaortalen Lymphonodektomie im Frühstadium des Ovarialkarzinoms. In seiner Studie wurden durchschnittlich 61 Lymphknoten entfernt. Ein paraaortaler Lymphknotenbefall wurde bei 17 % des untersuchten Kollektives nachgewiesen. Hiervon wurde nur in 2,8 % der Fälle ein pelviner Befall festgestellt. Bei Lymphknotenbeteiligung handelt es sich laut dieser Veröffentlichung in erster Linie um paraaortale Lymphknoten mit Lokalisation oberhalb der Arteria mesenterica inferior. Keine Patientin wies einen ausschließlich pelvinen Lymphknotenbefall auf. Bei [Eisenkop`01-2] lag die Verteilung des paraaortalen und pelvinen Lymphknotenbefalls gleich hoch, wobei in 73 % der Fälle beide Gruppen befallen waren. Bei 42,6 % des Kollektives mit makroskopisch positiven Lymphknoten wurde der Befall bei einer Lymphknotendissektion histologisch bestätigt. Deswegen ist die Durchführung der Lymphonodektomie für die optimale Tumor­reduktion entscheidend. Sowohl bei der Palpation der Lymphknoten durch das Peritoneum als [Seite 96↓]auch bei Tastung vom retroperitonealen Zugang kann der Befall der Lymphknoten nicht immer eindeutig eingeschätzt werden.

[Carnino`97] unterstreicht die Unzuverlässigkeit des Lymphknotensamplings als Auswer­tungsmethode des Lymphknotenbefalls und weist auf die Bedeutung einer systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie hin.

Der therapeutische Wert der Lymphonodektomie wird in der Literatur kontrovers beurteilt ([Panici`02]). Autoren wie [Allen`99], [di Re`96] und [Scarabelli`95] berichten auch über bessere Überlebensraten nach durchgeführter Lymphonodektomie in fortgeschrittenen Stadien. [Eisenkop`01-2] hat keinen signifikanten Unterschied zwischen negativen oder mikroskopisch positiven und makroskopisch positiven Lymphknoten in Bezug auf das Gesamtüberleben beobachtet. Seine Studie [Eisenkop`01-1] konnte ebenfalls keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben in Bezug auf eine retroperitoneale Lymphonodektomie in einem fortgeschrittenen Stadium bei einem Kollektiv ohne makros­kopischen Tumorrest bestätigen. Die deutschen Leitlinien empfehlen eine pelvine und paraaortale Lymphonodektomie in fortgeschrittenen Stadien, wenn bei einem Primäreingriff das Erreichen der Tumorfreiheit möglich ist. Ansonsten hat die retroperitoneale Lymphono­dektomie einen diagnostischen und prognostischen Stellenwert, die therapeutische Bedeutung ist aber noch nicht geklärt ([Deutsche Krebsgesellschaft`01]).

Zusammenfassend kann man eine bessere Prognose durch optimales Tumordebulking erzielen. Deshalb soll eine maximale Zytoreduktion in jedem FIGO-Stadium angestrebt werden.

5.7 Chemotherapie

Die Chemotherapie ist die zweite Säule der Behandlung des Ovarialkarzinoms nach der Pri­märoperation ([Lichtenegger`01]). In dieser Studie wurde bei 84,5 % des Kollektives (n = 71) eine Chemotherapie appliziert. Hiervon erhielten 78,9 % eine platinhaltige Chemotherapie. Am häufigsten wurde eine platinhaltige Kombinationstherapie mit Cisplatin/Cyclophosphamid (29,6 %) und Carboplatin/Cyclophosphamid (21,1 %) angewandt (Standardtherapie bis 1996). Erst an dritter Stelle stand die Therapie mit Carboplatin/Paclitaxel (12,7 %). Die Patientinnen dieser Studie haben noch relativ selten diese Kombinationstherapie erhalten, weil diese erst im Jahr 2000 durch die Deutsche Krebsgesellschaft zum neuen Standard deklariert wurde. In den übrigen Fällen wurde überwiegend eine nicht platinhaltige Chemotherapie mit Treosulfan sowie vereinzelt mit Gemcitabine und Paclitaxel eingesetzt. Eine Komplettremission ist bei 66,2 % der Patientinnen nach einer First-line-Chemotherapie und eine Partialremission bei 9,9 % erzielt worden. Hierbei lag die Ansprechrate bei platinhaltiger Chemotherapie (Kom­plettremission) bei 71,4 % und bei nicht platinhaltiger Chemotherapie bei 46,7 %. In der vor­liegenden Studie ließ sich somit eine gute Ansprechrate auf Chemotherapien nachweisen. [Seite 97↓]Dies kann dadurch erklärt werden, dass alle FIGO-Stadien zusammen beurteilt wurden, die weniger fortgeschrittenen Stadien FIGO I und II (47,6 %) haben zur Verbesserung der Ansprechrate beigetragen. Ein Progress unter einer First-line-Chemotherapie wurde bei 12,7 % (n = 9) und eine „stable disease“ bei 2,8 % (n = 2) der Patientinnen beobachtet. In einigen Fällen führten toxische Reaktionen sowie der Progress der Erkrankung zum Therapie­abbruch. In dieser Studie ließ sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des Gesamt­überlebens in Bezug auf die Art der Chemotherapie (platinhaltig vs. nicht platinhaltig) erken­nen, obwohl die mit platinhaltiger Chemotherapie behandelten Patientinnen länger lebten. Das mediane Überleben in dieser Gruppe wurde nicht erreicht, die Fünfjahres­überlebensrate betrug 56 %. Im Kollektiv ohne platinhaltige Chemotherapie lag der Median bei 47,5 Monaten, die Fünfjahresüberlebensrate bei 49 %. Es bleibt ungeklärt, welche Kofaktoren die mögliche „Verzerrung“ der Ergebnisse verursachten. Möglicherweise waren die beiden Gruppen sehr heterogen mit fortgeschrittenem Tumorstadium und anderen ungünstigen Prognosefaktoren, die die Effektivität der Chemotherapie senkten. Als Kritik­punkt muss ferner eine fehlende Stratifikation angegeben werden, die die Datenlage und die kleine Patientenzahl aber nicht zuließ.

Die Wirksamkeit der Chemotherapie hängt von drei Faktoren ab ([Lutz`01] und [Hoskins`94]):

Verschiedene Studien (GOG 111`96 und Intergroup`00) konnten zeigen, dass die platin­haltige Kombinationstherapie Cisplatin/Paclitaxel für die Patientinnen hinsichtlich des Überlebens vorteilhafter ist als Cisplatin/Cyclophosphamid ([McGuire`96], [McGuire`97] und [Covens`02]). In der Literatur lag die Ansprechrate bezüglich klinischer Komplettremission für Paclitaxel/Cisplatin im Bereich von 51 bis 54 % und für Cisplatin/Cyclophosphamid von 31 bis 33 % für ein Kollektiv im fortgeschrittenen Stadium ([Dittrich`96]). Bei [Wagner`01] lag die pathologische Komplettremissionsrate für die Platin/Paclitaxel-Kombination bei 20 bis 30 %. Die klinische Komplettremissionsrate mit 40 bis 50 % war deutlich höher. Bei einer Kombinationstherapie mit Carboplatin vs. Cisplatin ergaben sich in den Studien (AGO OVAR-3`99 und Dutch/Danisch`00) keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf das Gesamt­überleben ([Covens`02] und [du Bois`97]). Die Unterschiede zwischen den beiden Präparaten liegen in den unterschiedlichen toxischen Profilen. Hämatologische Nebenwirkungen verur­sacht durch Carboplatin sind geringer ausgeprägt als nicht hämatologische (gastrointestinale, [Seite 98↓]neurotoxische, nephrotoxische) Nebenerscheinungen durch Cisplatin (Dutch/Danisch`02, AGO-OVAR 3`99 und GOG 158`99). In der kontrovers diskutierten ICON 3`00 Studie kamen die Autoren zum Ergebnis, dass eine Monotherapie mit Carboplatin genauso wirksam sei wie die Kombinationstherapie mit Carboplatin/Paclitaxel in der First-line-Chemotherapie ([The International Collaborative Ovarian Neoplasm Group`02]). Laut der ICON 3`00 Studie ist eine Monotherapie mit Carboplatin verträglicher als eine Kombinationstherapie Paclitaxel/Carboplatin ([Tattersall`02]). Deshalb konnte zur Minimierung der toxischen Nebenwirkungen eine Monotherapie mit Carboplatin bei älteren Patientinnen in reduziertem Allgemeinzustand oder bei Paclitaxel-Kontraindikationen in Erwägung gezogen werden ([Covens`02]). [Sehouli`03-3] hat in seinem Kommentar zur oben genannten Studie darauf hingewiesen, dass bei der Nachtherapie 34 % der Patientinnen im Carboplatin-Mono-Arm auch Paclitaxel als Anschlusskonzept erhalten haben. In der kommentierten Studie fehlten außerdem detaillierte Angaben zur operativen Therapie. Ferner hat [Sehouli`03-3] bemerkt, dass bei der Auswertung der Nebenwirkungen der Chemotherapie 815 von 2074 Patientinnen ausgeschlossen wurden und somit eine Selektion in der Studie stattgefunden hat.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit hat sich ebenfalls gezeigt, dass in fortgeschrittenem Alter eine häufigere Anwendung nicht platinhaltiger Chemotherapien stattgefunden hat. Das ließ sich unter anderem durch reduzierten Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen erklären. Um die Therapie älterer Patientinnen zu optimieren und individuell einschätzen zu können, empfahl [Lambrou`03] die enge Zusammenarbeit zwischen Onkologen und Geriatern. Leider ist oft die Therapie älterer Patientinnen weniger aggressiv und deshalb inadäquat. Seiner Meinung nach können viele ältere Patientinnen sowohl eine radikale operative Therapie als auch eine Standardchemotherapie mit Platin/Paclitaxel erhalten. Dieses konnte auch [Higgins`99] in seiner Studie bestätigen. Hier wurde gezeigt, dass bei Anwendung einer Chemotherapie mit Carboplatin/Paclitaxel keine Unterschiede hinsichtlich hämatologischer Nebenwirkungen in beiden Altersgruppen bestanden. Auch die klinische Ansprechrate in beiden Altersgruppen < 60 und ≥ 60 Jahre war mit 74 % und 68 % vergleichbar.

Experimentelle Therapieregime in der First-line-Therapie mit Einsatz weiterer Substanzen in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel mit Epirubicin, Topotecan, Gemcitabine, Doxorubicin (Triplets) oder sequenziell mit molekularbiologischen Substanzen, intraperitonealen Chemo­therapien, Austausch von Paclitaxel durch Docetaxel, Hochdosistherapien mit Stammzellen, Dosisintensivierung werden im Rahmen prospektiver Studien analysiert ([du Bois`03], [Meerpohl`02] und [Sehouli`01]). [Sehouli`02] hat im Rahmen der Phase I-Studie mit Dosisintensivierung/Intervallverkürzung Paclitaxel und Carboplatin bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom wöchentlich appliziert. Hierdurch wurde eine höhere Dosierung des Taxols in kürzerer Zeit erreicht. In der Phase II-Studie konnte [Sehouli`02-1] feststellen, dass die wöchentliche Applikation der oben genannten Substanzen gut verträglich und effektiv für die Patientinnen ist. Der Vergleich zur konventionellen Therapie steht aus.


[Seite 99↓]

Zur Chemotherapie eines Ovarialkarzinoms liegen deutsche, europäische und internationale Empfehlungen vor, die als Standardtherapie Paclitaxel/Carboplatin deklarieren ([Berek`99], [Piccart`00] und [Deutsche Krebsgesellschaft`01]). Die auf dem ASCO Kongress 2002 präsentierten Studien haben den internationalen „Golden Standard“ nicht verändert ([Meerpohl`02]).

Vergleicht man die genannten Richtlinien mit den im Krankenhaus im Friedrichshain durch­geführten Chemotherapien, lässt sich bestätigen, dass die Patientinnen der vorliegenden Studie standardgemäß überwiegend eine platinhaltige Chemotherapie erhalten haben. 63,4 % des Kollektives haben eine Standardtherapie für ein Ovarialkarzinom erhalten. Bei Anwendung platinhaltiger Chemotherapien wurde eine sehr gute Ansprechrate erreicht.

5.8 Rezidiv

In dieser Studie trat bei 35,9 % der Patientinnen, die keinen Progress erlitten haben und nicht perioperativ verstorben sind, ein Rezidiv auf. Dies entspricht 27,4 % des Gesamtkollektives. Die durchschnittliche Dauer bis zur Rezidivmanifestation betrug 15,1 Monate, der Median lag bei 11,5 Monaten. Am häufigsten wurde ein Spätrezidiv nach über zwölf Monaten nach Ab­schluss der Behandlung der Primärerkrankung bei 47,8 % des Rezidivkollektives diagnosti­ziert. Zu einem intermediären Rezidiv (zwischen sechs und zwölf Monaten) kam es in 34,8 % und zu einem Frührezidiv (bis sechs Monate) in 17,4 % des Rezidivkollektives. Ein Etagen­wechsel wurde mit 21,7 % nur selten beobachtet. Hingegen wurde bei 30,4 % der Patientin­nen sowohl der Befall des kleinen Beckens als auch des Oberbauchs beobachtet. 43,5 % der Patientinnen wiesen lediglich den Befall des kleinen Beckens und somit keinen Etagen­wechsel auf. Bei 4,3 % trat nur ein maligner Pleuraerguss auf. Auch in der Rezidivsituation metastasierte das Ovarialkarzinom diffus intraperitoneal bei 34,8 % des Rezidivkollektives. An zweiter Stelle war eine Lebermetastasierung mit 26 % zu verzeichnen. In dieser Studie betrug die kumulierte Fünfjahresüberlebensrate nach Rezidivmanifestation19,2 %. Durchschnittlich lebten die Patientinnen 36 und im Median 28 Monate. Die kumulierte Fünfjahresrezidivrate betrug 35,9 %. Verschiedene Faktoren beeinflussten das Auftreten eines Rezidives in dieser Studie:


[Seite 100↓]

87 % der Patientinnen innerhalb des Rezidivkollektives erhielten eine Chemotherapie, davon 60,9 % eine nicht platinhaltige (n = 14) und 26,1 % eine platinhaltige (n = 6). Von diesen sechs platinhaltigen Therapien wurden fünf bei Spätrezidiven nach vorausgegangener platinhaltiger First-line-Therapie und eine bei einem intermediären Rezidiv appliziert. Operiert wurden 47,8 % des Kollektives. Mit 26 % wurden die Patientinnen gleich häufig entweder nicht operiert oder nur explorativ operiert. Die Gruppe mit Rezidiveingriffen war sehr heterogen: Bei 54,5 % von elf Fällen handelte es sich um ein spätes, bei 36,4 % um ein intermediäres und bei 9,1 % um ein frühes Rezidiv. Obwohl die gestellte Indikation zum Rezidiveingriff - besonders bei frühem und intermediärem Rezidiv - aus heutiger Sicht zum Teil nicht nachvollzogen werden kann, ließ sich hinsichtlich des Überlebens dennoch nachweisen, dass die Patientin­nen mit Rezidiveingriff etwa zweimal länger als die Patientinnen ohne Rezidivinterventions­operation lebten (Median 43 Monate vs. 21 Monate).

[Pfisterer`02] wies darauf hin, dass eine Rezidivoperation nur im Falle eines Spätrezidives sinnvoll ist. Darüber hinaus müssen noch folgende Voraussetzungen erfüllt sein:

[Thomssen`02] berichtet ebenfalls, dass die Wahrscheinlichkeit eines operativen Therapie­erfolges vom rezidivfreien Intervall abhängt. Bei Frührezidiven ist eine Operation – mit Ausnahme bei Ileus - nicht indiziert. Zur operativen Behandlung des Rezidives gibt es nur retrospektive Studien, deren Aussagen aufgrund einer sehr heterogenen Datenlage ein uneinheitliches Bild zeichnen. Weitere prospektive Studien sind laut [Thomssen`02] und [Meier`01] erforderlich.

Laut der beiden parallel laufenden Studien ICON 4 und Ovar 2.2 erzielt man bei Rezidiven, die später als sechs Monate nach Abschluss einer platinhaltigen Chemotherapie auftreten, ein besseres therapeutisches Ergebnis beim Einsatz einer Kombinationstherapie von Paclitaxel und Platin im Vergleich zur Platinmonotherapie ([Ledermann`03]). Durch die Verbesserung des Gesamtüberlebens um 9 % haben diese beiden Studien bewiesen, dass die Kombinations­therapie einer Monotherapie in einer Rezidivsituation (ab sechs Monaten) überlegen ist.

[Lichtenegger`01] hat häufig bei Rezidiven einen Etagenwechsel des Tumorbefalls in den Oberbauch beobachtet. In dieser Studie wurde eher ein Befall beider Etagen festgestellt (30,4 %). In [Lichtenegger`01] lag die Rezidivrate innerhalb der ersten zwei Jahre bei 35 % im Vergleich zu 35,9 % in dieser Studie bezogen auf alle postoperativen Jahre. Das mediane Überleben in Abhängigkeit vom Tumorrest betrug dort zwischen fünf und 26 Monaten. In [Seite 101↓]dieser Studie ließ die Datenlage eine weitere Differenzierung nicht zu, so dass sich nur ein Medianwert von 28 Monate ergab.

[Pfisterer`02] berichtete, dass die Peritonealkarzinose die häufigste Rezidivmanifestation sei. Fernmetastasen in einer Rezidivsituation waren in Leber, Lunge, Gehirn und Pleura zu finden. Das konnte durch diese Studie bestätigt werden. Auf das kleine Becken beschränkte Lokal­rezidive traten selten auf. Bei der Mehrzahl der Patientinnen der vorliegenden Studie konnte hingegen kein Etagenwechsel beobachtet werden (43,5 %). Laut [Thomssen`02] trat ein Rezidiv in über 80 % der Fälle im Bauchraum auf. Auch [Lichtenegger`01] hat eine diffuse Peritonealkarzinose sowohl bei Erstdiagnose (92 %) aber auch bei einem Rezidiv in 80 % der Fälle beobachtet.

[Eisenkop`00] hat darauf hingewiesen, dass das Überleben nach einem Rezidiv vom rezidivfreien Intervall beeinflusst wird. So ist die Prognose umso günstiger je länger das rezidivfreie Intervall beträgt. In seiner Studie lebten die Patientinnen im Median 25 Monate beim Auftreten eines intermediären Rezidives. Trat das Rezidiv erst nach 36 Monaten auf, verlängerte sich das mediane Überleben auf 56,8 Monate. Bei [Eisenkop`00] wurden die Patientinnen bereits bei Rezidiven nach einer rezidivfreien Zeit von > 6 Monaten operiert, es wurde bei 82,1 % eine makroskopische Tumorfreiheit erreicht. Das mediane Überleben lag bei 35,9 Monaten. [Lichtenegger`01] konnte ebenfalls in seiner Arbeit bestätigen, dass Patien­tinnen mit einem Spätrezidiv eine bessere Prognose hinsichtlich des Überlebens hatten als das Kollektiv mit einem Frührezidiv.

In der Literatur wird eine Rezidivrate von 40 bis 60 % für alle Patientinnen angegeben ([Pfisterer`02], [Ozols`02] und [Wagner`01]). Diese Angabe liegt deutlich höher als die hier ermittelte mit 35,9 %. In der vorliegenden Studie wurde versucht bei der Auswertung der Akten eine strenge Unterscheidung zwischen Progression und Rezidiv zu finden. Es wurde darauf geachtet, dass es zu einem Rezidiv nur nach einer entweder histologisch oder klinisch gesicherten Vollremission kommen konnte, wodurch möglicherweise die geringere Rezidiv­rate erklärt werden kann. Bei [Rubin`99] blieben 90 % der Patientinnen im Stadium FIGO I unverändert rezidivfrei nach zwei, fünf und zehn Jahren. Bei FIGO II lagen diese Zahlen dementsprechend niedriger bei 78 %, 72 % und 66 % nach zwei, fünf und zehn Jahren. Ein rezidivfreies Überleben war im Stadium FIGO III und IV nach zwei, fünf und zehn Jahren bei 72 %, 44 % und 40 % zu verzeichnen.

Zur Chemotherapie beim Rezidiv wird auf die Übersichtsarbeiten von [Sehouli`02-2], [Opri`01] und [Möbus`97] verwiesen.


[Seite 102↓]

5.9  Second-look-Operation

Die Notwendigkeit von Second-look-Operationen (SLO) wird nach wie vor in der Literatur kontrovers diskutiert. Das Ziel von SLO ist der histopathologischer Nachweis einer klinisch, apparativ und laborchemisch diagnostizierten Komplettremission. In dieser Studie wurden SLO mit folgenden Ergebnissen bei 39,3 % des Gesamtkollektives nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie durchgeführt: 78,8 % (von 33 Fällen) erreichten eine histologische Komplettremission, 9,1 % wiesen eine makroskopische Tumorfreiheit (positive PEs) auf, bei 3 % war ein Tumorrest bis 1 cm, bei 6,1 % zwischen 1 und 2 cm und bei 3 % über 2 cm feststellbar. Bei durch SLO nachgewiesenem Tumorrest wurde eine Komplettierungsoperation durchgeführt sowie eine Verlängerung der Chemotherapie (in den meisten Fällen) oder eine Veränderung der Chemotherapie (in zwei Fällen) vorgenommen. Bei der Gegenüberstellung der Überlebenszeiten von Patientinnen mit histologisch nachgewiesener Tumorfreiheit vs. bestätigtem Tumorrest (auch mikroskopisch) zeigte sich, dass die erste Gruppe durchschnitt­lich 1,9-mal länger als die zweite Gruppe lebte. Das Kollektiv mit histologischer Komplett­remission wies eine längere Lebenserwartung auf.

Der Stellenwert einer SLO wird in der Literatur sehr kontrovers gesehen, da es Befürworter und Gegner von SLO gibt. Für SLO sprechen folgende Argumente, Gründe gegen SLO werden weiter unten aufgelistet:

[Friedman`97] hat eine Verbesserung der Lebenserwartung durch eine Second-look-Laparo­tomie beobachtet. Seine Analysen haben gezeigt, dass eine Second-look-Laparotomie das Gesamtüberleben stärker beeinflusste als der Prognosefaktor Alter. Eine sehr hohe Anzahl an Biopsien während SLO (> 100 PEs) führte bei [Friedman`97] zu einer geringen Fehlerquote und somit zu einer geringen Rezidivrate bei nachgewiesener Tumorfreiheit. In seiner Studie waren 58,6 % der Patientinnen nach vorausgegangener R0-Resektion während einer Second-look-Laparotomie mikroskopisch tumorfrei. In der Literatur sind Werte bis 75 % zu finden. In der vorliegenden Studie lag die Anzahl der durch SLO gesicherten tumorfreien Patientinnen mit 78,8 % höher. Second-look-Laparoskopien liefern im Gegensatz zu Laparotomien weniger genaue Befunde, da die Anzahl der PEs geringer ist. In dieser Arbeit wurde die Größe des Tumorrestes nach der Primäroperation im Gegensatz zu [Friedman`97] nicht berücksichtigt. Interessanterweise hatten die Patientinnen von [Friedman`97] mit lediglich mikroskopischem Tumornachweis während einer SLO eine negative Zytologie. Die histologisch positiven Befunde bei einer SLO haben in seiner Studie signifikant mit erhöhtem Alter (> 62 Jahre) und ausgeprägter peritonealer Metastasierung während der Primäroperation korreliert. Die präzise diagnostische Aussage der SLO korreliert nach [Friedman`97] mit der Notwendigkeit der Durchführung einer Laparotomie mit mindestens 100 Biopsien. Bei einer Laparoskopie ist die Morbidität niedriger, jedoch die Beurteilung eingeschränkt (z. B. Beurteilung der Bursa omentalis, der parakolischen Rinnen). [Friedman`97] hat mit 27,9 % eine niedrige Rezidivrate bei Patientinnen mit mikroskopischer Tumorfreiheit während der Second-look-Eingriffe nachgewiesen. Nach einer negativen SLO hat sich gezeigt, dass das Risiko eines Rezidives bei den Patientinnen steigt, die zu Beginn der Primäroperation einen großen Tumor von ≥ 10 cm aufwiesen. Laut [Friedman`97] profitieren die Patientinnen mit mikroskopischem Tumor­nachweis vom Second-look-Verfahren am meisten. In diesem Kollektiv kann sofort eine Chemotherapie eingesetzt werden ohne auf ein klinisches Rezidiv zu warten.

[Husain`01] stellte die Erfordernis einer Laparotomie als SLO in Frage und befürwortete eine Laparoskopie. Für eine Laparoskopie sprechen aus seiner Sicht, dass es sich um eine im Vergleich zur Laparotomie sicherere und genauere Methode mit weniger Komplikationen, geringerer Morbidität und kürzerer Liegedauer handelt. Im Hinblick auf die Entwicklung minimal invasiver Chirurgie ist eine Laparoskopie gerechtfertigt, weil sie eine ebenso geringe Fehlerrate und die gleiche Rezidivrate wie eine Laparotomie aufweist. Die diagnostische [Seite 104↓]Aussage einer Second-look-Laparoskopie ermöglicht drei Gruppen von Patientinnen zu identifizieren: Patientinnen mit mikroskopischem Tumornachweis, Patientinnen mit einem Tumorrest, bei denen eine R0-Resektion möglich ist, sowie das Kollektiv mit großem, nicht resezierbarem Tumorrest. In seiner Veröffentlichung waren 46 % des Kollektives mikrosko­pisch tumorfrei. Die Rezidivrate bei mikroskopisch tumorfreien Patientinnen lag bei 40 %.

[Meerpohl`97] postulierte eine Neuformulierung der Zielsetzung sowie Kriterien des Einsatzes von SLO. Das diagnostische sowie das daraus resultierende therapeutische Management müsse im Rahmen klinischer Studien überprüft werden. Bei SLO muss abgewogen werden zwischen dem Vorteil einer exakten diagnostischen Methode auf der einen und der z.T. ange­nommenen geringen Wirksamkeit von Chemotherapien gegen die diagnostizierten Tumor­herde auf der anderen Seite. Auf die Etablierung einer wirksamen Chemotherapie bei im Rahmen einer SLO nachgewiesener Tumorpersistenz nach vorausgegangener platinhaltiger Chemotherapie muss noch gewartet werden. Um eine bessere Lebenserwartung erreichen zu können ist die Erforschung einer Konsolidierungstherapie für Patientinnen mit nachgewiese­nem mikroskopi­schem Tumorrest notwendig. Hinter dem Begriff einer Konsolidierungs­therapie verbergen sich gegenwärtig verschiedene Therapiestrategien: Weiterführung der primären systemischen Chemotherapie, Wechsel der Chemotherapie, Hochdosis-Chemo­therapie mit Stammzellen­transplantation, intraperitoneale Chemotherapie, Einsatz von molekularbiologischen Substan­zen. Weiterhin hat eine Konsolidierungstherapie experimen­tellen Charakter ([Markman`92], [Stiff`00], [Lutz`01] und [Pfisterer`02]). [Rubin`91] schlägt die Konsolidierungstherapie auch bei erhöhtem Rezidivrisiko nach negativer SLO vor. Basierend auf seinen Beobachtungen hat er eine Risikogruppe gebildet, die innerhalb von zwei bis drei Jahre nach einer per SLO nachgewiesenen Tumorfreiheit ein Rezidiv erleiden kann. Dazu gehören Patientinnen mit FIGO III (54 %) und IV (50 %), schlechtem Differenzie­rungsgrad 3 (56 %) sowie großer Tumorlast nach der Primäroperation. Dieses wird in seiner späterer Publikation bestätigt ([Rubin`99]). Außerdem beobachtete er, dass Patientinnen aus dieser Risikogruppe mit negativen Ergeb­nissen während einer SLO ein erhöhtes Rezidivrisiko innerhalb der anschließenden fünf Jahre aufwiesen. Trat in dieser Zeit kein Rezidiv auf, bestand eine gute Lebenserwartung.

Heutzutage werden nur in Ausnahmefällen Second-look-Eingriffe durchgeführt, außer im Rahmen von prospektiven Studien. [Jänicke`99], [Kuhn`01], [Lichtenegger`01] und [Pfisterer`02] nannten fünf Gründe, warum eine SLO nicht mehr durchgeführt werden sollte:

Nach [Deutsche Krebsgesellschaft`01] und [Berek`98] gehören SLO nicht zum Behandlungs­konzept bei Ovarialkarzinomen und sollen außerhalb klinischer Studien nicht vorgenommen werden, da die Prognose hierdurch nicht verbessert wird.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass SLO in der Literatur kontrovers diskutiert werden. Einerseits zählen SLO zu den genauesten Methoden um den Therapieerfolg und den Remissionsstatus zu beurteilen. Viele Patientinnen im Stadium klinischer Remission weisen nur mikroskopisch erkennbare Tumorherde auf, die ohne eine SLO latent bleiben und zu einem erhöhten Rezidivrisiko führen. Patientinnen mit histologisch negativen Befunden weisen in dieser Studie bessere Prognosen hinsichtlich des Überlebens auf. Andererseits ist gegenwärtig unklar, ob die Diagnose mikroskopisch positiver Tumorherde durch SLO zu einer nennenswerten Optimierung der Therapie und einer Verlängerung des Gesamtüberlebens führt. In jedem Fall ist die Suche nach einer effektiven Konsolidierungstherapie für Patientin­nen mit mikroskopisch positivem Tumorrest von großer Bedeutung. Ebenfalls sollten Subgruppen mit erhöhtem Rezidivrisiko erkannt und risikoadäquat behandelt werden.

5.10 Tumormarker CA-125

Die Bestimmung des Tumormarkers CA-125 in Kombination mit anderen diagnostischen Parametern ermöglicht differenzierte Aussagen in der Tumordiagnostik zu folgenden Aspekten ([Meier`97], [Schelling`01], [Chi`99], [Bridgewater`99] und [Sehouli`03]):

In 80 % der Fälle eines Ovarialkarzinoms ist der Marker CA-125 erhöht ([NIH`94]). Im untersuchten Patientenkollektiv fand die Bestimmung des Tumormarkers CA-125 nicht [Seite 106↓]konsequent statt. Präoperativ wurde der Tumormarker bei 61,9 % der Patientinnen bestimmt. Postoperativ wurde bei nicht vorhandenem präoperativen Wert die Untersuchung bei 31 % des Kollektives ergänzt. Die Verlaufskontrollen erfolgten nicht einheitlich. Deshalb gestaltete sich die Analyse des Tumormarkerverlaufes unter der Chemotherapie schwierig. Anhand der vorliegenden Daten konnte jedoch bestätigt werden, dass der präoperative Wert des Tumor­markers CA-125 eine prognostische Rolle hinsichtlich des Überlebens spielt. Die signifikante Grenze wurde in dieser Studie mit 100 U/ml ermittelt. Das mittlere Überleben betrug im Kollektiv mit präoperativ erhöhtem Wert von über 100 U/ml 58,5 Monate, das mediane 49,5 Monate. Lag der Wert < 100 U/ml hatten die Patientinnen eine bessere Prognose und lebten im Mittel 71,6 Monate, der Median wurde nicht erreicht. Bei Patientinnen mit Tumormarker­werten im Normbereich war die Lebenserwartung am höchsten (100 % Fünfjahresüberlebens­rate). Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen auch, dass ein präoperativ erhöhter Wert des Tumormarkers CA-125 mit Aszites korreliert. Aussagen zum Rezidiv anhand des Tumor­markeranstieges konnten aufgrund fehlender Daten bzw. mangelnder Vergleichsmöglich­keiten nicht getroffen werden.

Bereits [Parker`94] hat dargelegt, dass die Überlebensprognose maßgeblich vom Wert des Tumormarkers CA-125 abhängt. [Geisler`96] berichtet, dass eine geringe Überlebensrate mit der Erhöhung des präoperativen Tumormarkerwertes CA-125 korreliert. Bei Patientinnen mit einem Überleben über fünf Jahre lag der Wert im Mittel bei 900 U/ml, unter fünf Jahren hingegen bei 2000 U/ml. [Schneider`98] hat in seiner Analyse ebenfalls bestätigt, dass der präoperative CA-125-Wert Einfluss auf das Überleben hat. Hierbei lag die Grenze ebenfalls bei 100 U/ml. [Cooper`02] hat darauf hingewiesen, dass präoperativ erhöhte Werte von CA-125 ein unabhängiger Prognosefaktor sind, mit deren Erhöhung die Mortalität steigt. In seiner Studie haben erhöhte Tumormarkerwerte mit fortgeschrittenem Tumorstadium, schlechtem Differenzierungsgrad (G3), Aszites sowie serösem Tumortyp korreliert. Im Gegensatz dazu konnte in der vorliegenden Arbeit kein Zusammenhang zwischen erhöhten Tumormarker­werten und besonderen histologischen Tumortypen nachgewiesen werden.

5.11 Hormonrezeptorstatus

Die Bestimmung der Hormonrezeptoren für Östrogen und Progesteron fand bei 37 Patientin­nen statt (44 %). Davon war bei 48,6 % mindestens einer der beiden Hormonrezeptoren positiv. Es ergaben sich keine signifikanten Ergebnisse hinsichtlich der positiven Hormon­rezeptoren auf das Gesamtüberleben. Zwar lebte das Kollektiv mit mindestens einem positiven Hormonrezeptor deutlich länger als die „negativen“ Patientinnen, signifikante Aussagen ließen sich aufgrund der Datenlage aber nicht ableiten.

Der Stellenwert der Steroidhormonrezeptoren ist in der Literatur ungeklärt ([Schmalfeldt`01]). Laut [Horn`95] sollen die Hormonrezeptoren beim Ovarialkarzinom eine [Seite 107↓]untergeordnete Rolle spielen. [Geisler`96-1] konnte feststellen, dass ein positiver Östrogen­rezeptorstatus mit Zytosolproteinwerten ≤10 fmol/mg mit längerem Überleben im Vergleich zu Zytosolproteinwerten > 10 fmol/ mg einhergeht. Hingegen hatte der Progesteronrezeptor­status in seiner Studie keinen Einfluss auf das Überleben. Widersprüchliche Ergebnisse beschreibt [Sliutz`96]. Gerade ein positiver Progesteronrezeptor soll ein prognostisch günstiger Faktor sein, auch wenn die Ergebnisse nicht signifikant waren. Hingegen soll ein positiver Östrogenrezeptor keine prognostische Bedeutung haben. Bei [Kommoss`92] hat sich die bessere Überlebensrate im Kollektiv mit positivem Progesteronrezeptor als signifi­kant erwiesen. Es wurden 87 Patientinnen untersucht. In seiner Studie hatte der Östrogen­rezeptorstatus keine signifikante prognostische Bedeutung.

Die Deutschen Leitlinien schreiben dem Steroidhormonrezeptorstatus nur eine geringe prognostische Bedeutung zu. Deswegen soll auf deren Bestimmung außerhalb klinischer Studien verzichtet werden ([Deutsche Krebsgesellschaft`01]).


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20.05.2005