Methodik

In dieser retrospektiven Untersuchung wurden die klinischen Daten von Patientinnen analysiert, die in den Jahren zwischen 1992 und 1998 an einem Ovarialkarzinom erkrankten und im Krankenhaus im Friedrichshain behandelt wurden. Die Recherche wurde zunächst im Archiv des Krankenhauses im Friedrichshain durchgeführt. Die Patientenakten mit Operationsprotokollen, histologischen Gutachten, Krankheitsverläufen, Ergebnissen der bildgebenden Verfahren sowie Laborbefunden wurden gesichtet. Die für die Auswertung benötigten Daten wurden in einem hierfür entwickelten Erhebungsbogen dokumentiert. Zur Vervollständigung der Patientinnendaten wurden im Rahmen eines Follow-up die niedergelassenen Ärzte angeschrieben, die für die Nachsorge und die Nachbehandlung der Patientinnen zuständig waren. Hierfür wurde ebenfalls ein Fragebogen entwickelt (Abbildung 4). Anschließend wurden diese Daten in eine Excel-Datenbank eingegeben, auf Plausibilität geprüft und in das Statistikpaket SPSS übertragen. Die Auswertung der Daten erfolgte in SPSS und in Excel. Die Ergebnisse wurden analysiert und diskutiert. Für die Diskussion der Ergebnisse wurden Publikationen u.a. aus Medline in den Jahren 1963 bis 2003 herangezogen. Dabei wurden die Veröffentlichungen u.a. unter den Stichwörtern „ovarian cancer and therapy“, „ovarian cancer and prognostic factors“, „ovarian cancer and etiology“, ovarian cancer and screening“, „second-look“ und „Tumormarker CA-125” gesichtet. Ferner wurden relevante Artikel anhand der Literaturverzeichnisse anderer Veröffentlichungen ausgewählt. Abschließend wurden die Ergebnisse, Interpretationen und Diskussionen in der vorliegenden Dissertationsschrift zusammengefasst.

Abbildung 3: Ablauf der Arbeit

Datenerhebung und Auswertungskriterien

Im Erhebungsbogen wurden Geburtsdatum der Patientin, Operationsdatum, Ort und Art des Eingriffes erfasst. Außerdem wurden der postoperative Tumorrest, das FIGO-Stadium, das Grading, der histopathologische Befund, die Östrogen- und Progesteronrezeptoren und die Aszitesmenge dokumentiert. Das Operationsdatum wurde als Datum der Erstdiagnose der Erkrankung übernommen. Für jede Operation wurden der Tumorbefall verschiedener Organe und falls vorhanden die Metastasenlokalisation aufgelistet. Die perioperativen Komplikationen wurden ebenfalls aufgenommen. Im Falle eines Rezidives wurde dessen Auftrittszeitpunkt sowie dessen Art, Therapie (operative und/oder Chemotherapie) und Metastasierungsmuster erfasst. Das rezidivfreie Intervall errechnete sich aus der Differenz zwischen dem Zeitpunkt der Rezidivdiagnose und dem Datum der letzten Gabe der adjuvanten Chemotherapie. Es wurde dabei vorausgesetzt, dass nach der letzten Gabe der Chemotherapie eine Komplettremission vorlag. Das Gesamtüberleben errechnete sich aus der Differenz zwischen dem Sterbedatum bzw. Datum des letzten Kontaktes und dem Datum der Erstoperation. Ferner wurden die Daten zu weiteren Malignomen (Zweit-, Dritt-, Viertkarzinome), der Allgemeinzustand nach ECOG, die Todesursache, die CA-125 Tumormarkerkonzentration präoperativ und im Verlauf nach Applikation der Chemotherapie aus den Krankenblättern entnommen. Die Angaben zu Art und Anzahl der Chemotherapien und zu Anzahl der Zyklen sowie zu anderen Therapien wie Hormonbehandlung oder Bestrahlung wurden ebenfalls erhoben. In einzelnen Fällen ließen sich genaue Daten zu Dauer der Chemotherapie, zu Anzahl der Zyklen bei mehreren verschiedenen Chemotherapiearten, die in externen Einrichtungen stattgefunden haben, nicht retrospektiv erheben. Gesondert wurden Second-look-, Palliativ-, Komplettierungs- und Rezidiveingriffe aufgenommen.

Zu jedem Tumor lag ein histopathologischer Befund und in den meisten Fällen ein Tumorgrading vor. Bei Gradingzwischenstufen „G1 bis G2“ oder „G2 bis G3“ wurde stets die schlechtere Differenzierung angenommen. Unter Berücksichtigung der histopathologischen und operativen Befunde wurde die Stadieneinteilung nach FIGO angewandt. Die Operationsberichte wurden detailliert ausgewertet und die Lokalisation des Tumors miterfasst. Eine diffuse Peritonealkarzinose wurde angenommen, wenn mehr als zwei Lokalisationen befallen waren. Der Darm galt als befallen, wenn zumindest ein Serosabefall festgestellt wurde. Die Beteiligung des Omentum minus galt als Befall der Bursa omentalis. Ein Einbruch in ein Hohlorgan wurde beschrieben, wenn eine Tumorinfiltration der Mucosa nachgewiesen wurde. Die Bauchdecke galt als befallen, wenn die Beteiligung der Muskelschicht festgestellt wurde. Die Lokalisation der Metastasen wurde gesondert erfasst. Bei Leber- und Milzmetastasierung wurde differenziert, ob es sich nur um Serosa- oder Parenchymbefall handelte. Zum Magenbefall gehörte auch der Befall des Ligamentum gastrocolicum. Bei den Angaben zu Organbefall oder zu Filiae hatte der histopathologische Befund Vorrang vor der Beschreibung des intraoperativen Situs durch den Operateur. Der intraoperative Befund wurde höher bewertet als Ergebnisse der bildgebenden Verfahren. Die Aszitesmenge wurde anhand des Operationsberichtes in die Kategorien ≤ bzw. > 500 ml eingeteilt. Dem Operationsbericht wurden zusätzlich Angaben zum Tumorrest entnommen. Es wurde zwischen makroskopischer Tumorfreiheit, Tumorrest ≤ 1 cm, > 1 cm und ≤ 2 cm sowie > 2 cm unterschieden. In zwölf Fällen fehlten die Angaben zum Tumorrest. Bei operativen Maßnahmen wurden die Anzahl der Darmresektionen und der exstirpierten Lymphknoten gesondert erfasst. Bei Second-look-Verfahren war von besonderem Interesse, ob nach vorausgegangener Chemotherapie eine makroskopische und histologische Tumorfreiheit erreicht werden konnte. Wurde dies nicht erreicht, wurde unterschieden zwischen Tumorfreiheit und positiven Probeexzisionen (PEs) bzw. Tumorrest (≤ 1 cm, > 1 cm und ≤ 2 cm, > 2 cm). Schwierig gestaltete sich die Datenerhebung der CA-125 Tumormarkerwerte. Leider fehlten in manchen Fällen die präoperativen Ausgangswerte oder bei für das Therapiemonitoring tauglichen Ausgangswerten von über 35 U/ml die postoperativen Verläufe des CA-125 Wertes. In der Regel wurde der Tumormarker CA-125 präoperativ sowie nach drei und nach sechs Zyklen der adjuvanten Chemotherapie erfasst. War der Tumormarker präoperativ nicht bestimmt, geschah dies unmittelbar postoperativ.

Zu Beschreibung des Allgemeinzustandes wurde der Aktivitätsindex nach ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) verwendet ([UICC`94]).

ECOG

Beschreibung

0

Normale körperliche Aktivität, keine besondere Pflege erforderlich

1

Mäßig eingeschränkte körperliche Aktivität und Arbeitsfähigkeit, nicht bettlägerig

2

Arbeitsunfähigkeit, meist selbständige Lebensführung, wachsendes Maß an Pflege und Unterstützung notwendig, weniger als 50 % bettlägerig

3

Unfähig, sich selbst zu versorgen, kontinuierliche Pflege oder Hospitalisierung notwendig, rasche Progredienz des Leidens, mehr als 50 % bettlägerig

4

100 % krankheitsbedingt bettlägerig

Tabelle 2: Beschreibung des Allgemeinzustandes nach ECOG (Aktivitätsindex)

Alle Angaben zu den Patientinnen wurden zunächst schriftlich auf einem Bogen erfasst. Dabei wurde der Aufbau des Erhebungsbogens mit der Datenbankstruktur abgestimmt. Die Datenerfassung erfolgte zunächst in einer Excel Datenbank. Nach vollständiger Erfassung und Plausibilisierung wurden die Daten in das Statistikpaket SPSS übertragen.

Nachbeobachtung

Die Daten zum aktuellen Stand des Krankheitsverlaufes wurden aus verschiedenen Quellen entnommen. Die Angaben zu den Patientinnen, die in der Tumornachsorge oder zum Staging im Krankenhaus im Friedrichshain waren, wurden dort ermittelt. In den übrigen Fällen wurde zunächst ein schriftlicher Kontakt zu den niedergelassenen Ärzten hergestellt, die mit der Nachsorge und Betreuung der Patientinnen betraut waren und sind. In einem eigens hierzu konzipierten Fragebogen wurden die Ärzte gebeten, Auskünfte zum letzten Kontakt mit ihrer Praxis, zum eventuellen Sterbedatum und zur Todesursache, zu aufgetretenen Komplikationen nach dem stationären Aufenthalt und zu weiteren Therapiemaßnahmen (Chemotherapie, Operation, andere Maßnahmen) zu geben. Von Interesse waren auch aufgetretene Remissionen, Progresse oder Rezidive jeweils mit Lokalisation und Datum sowie Fernmetastasen.

Manche Ärzte wurden mehrmals angeschrieben. In einigen wenigen Fällen wurden die Ärzte, die keine schriftliche Auskunft gegeben hatten, telefonisch kontaktiert oder persönlich aufgesucht. Konnte der betreffende Arzt über die Patientin keine Aussage machen, wurde versucht den neuen betreuenden Arzt aufzusuchen oder die Patientinnen selbst bzw. ihre Angehörigen anzurufen.

Nach Abschluss der Recherche gab es folgende drei Möglichkeiten:

Die Patientin lebt.
Die Patientin ist verstorben.
Der Verbleib der Patientin ist unklar.

Aufgrund der intensiven Recherche konnte in 81 von 84 Fällen der Verbleib der Patientin ermittelt werden (96,4 %).

Abbildung 4: Follow-up-Fragebogen für niedergelassene Ärzte

Statistische Auswertung

Zur statistischen Auswertung und zur Datenerfassung wurde SPSS für Windows und Excel verwendet ([Bühl`99]).

Folgende statistische Auswertungsmethoden wurden eingesetzt:

Um zwei Teilstichproben vergleichen zu können, wurden eine Vierfeldertafel gebildet.
Um eine Aussage zur Signifikanz treffen zu können, wurden der Chi-Quadrat-Test nach Pearson oder wenn verfügbar der exakte Test nach Fisher verwendet.
Für Variablen mit Rangcharakter wurde für Vergleiche der Median berechnet.
Unterschiede zwischen Medianwerten wurden statistisch mit dem U-Test nach Mann-Whitney-Wilcoxon geprüft.
Für die Überlebenszeiten wurde unter Berücksichtigung der zensierten Daten die Kaplan-Meier-Methode ([Kaplan`58]) verwendet. Hierbei werden die folgenden drei Arten von Patientinnen zensiert, d.h. bei der Bestimmung der kumulierten Überlebensrate ab einem gewissen Zeitpunkt nicht mehr berücksichtigt: Erstens werden die Todesfälle, die nicht auf ein Ovarialkarzinom zurückzuführen sind, ab dem Todeszeitpunkt zensiert. Zweitens werden die Patientinnen mit ungeklärtem Verbleib und drittens die zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Arbeit noch lebenden Frauen zum Zeitpunkt des letzten Kontaktes zensiert.
Der statistische Vergleich verschiedener untersuchter Gruppen erfolgte unter Verwendung des Log-Rank-Tests ([Mantel`66]). Das „Confidence Interval“ gibt den Bereich an, in dem Mittelwert und Median bei 1000-facher Wiederholung der Untersuchung liegen würden.
Bei der Diskussion von Überlebenskurven nach Kaplan-Meier definiert sich Median als Zeitdauer zwischen Erstdiagnose und dem Zeitpunkt, an dem noch 50 % der Patientinnen am Leben sind.
Zur Durchführung einer multivariaten Analyse wurde das Regressionsmodel nach Cox verwendet ([Cox`72]). Die Cox-Regressionskurven zeigen prognostizierte Überlebenswahrscheinlichkeiten über der Zeit seit der Ersterkrankung in Abhängigkeit der relevanten unabhängigen Prognosefaktoren. Da sie sich rechnerisch aus dem Gesamtkollektiv ergeben, entsprechen die Stufen innerhalb der Kurven nicht realen Todesfällen wie in den Kaplan-Meier-Kurven. Anhand der im Rahmen dieser Arbeit ermittelten Cox-Kurven lässt sich in der praktischen Anwendung die Überlebenswahrscheinlichkeit grob vorhersagen.

Zur vergleichbaren Quantifizierung der Testergebnisse wurden Irrtumswahrscheinlichkeiten (p-Werte) bestimmt und je Ergebnis angegeben. Als statistisch signifikant wurde konsensusgemäß eine zweiseitige Irrtumswahrscheinlichkeit von p < 0,05 angenommen.