1 EINLEITUNG

1.1 Trizyklische Antidepressiva

1.1.1 Einführung und Bedeutung der trizyklischen Antidepressiva

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Die pharmakologische Gruppe der trizyklischen Antidepressiva trägt ihren Namen aufgrund zweier Gemeinsamkeiten: dem stimmungsaufhellenden Effekt und der chemischen Grundstruktur mit der charakteristischen Anordnung von 3 Ringen, dem „Trizyklus". Als Grundsubstanz gilt Imipramin, dessen thymoleptische Eigenschaft 1957 von dem Schweizer Psychiater Kuhn im Rahmen von klinischen Untersuchungen mit potenziellen Psychopharmaka das erste Mal beschrieben worden war. Oftmals nur geringe chemische Veränderungen am siebengliedrigen Zentralring und/oder an der Seitenkette sind verantwortlich für das breite Spektrum an pharmakologischen und klinischen Eigenschaften, die die einzelnen Substanzen charakterisieren und entscheidend für deren Indikation sind.

Abbildung 1: Strukturformel der trizyklischen Antidepressiva Amitriptylin, Imipramin, Doxepin und Trimipramin

Antidepressiva gehören zu den meistverschriebenen Psychopharmaka. Die Zahl der Verordnungen in der Bundesrepublik Deutschland steigt kontinuierlich an und verdoppelte sich im letzten Jahrzehnt. (Lohse und Müller-Oerlinghausen, 1999). Doxepin und Trimipramin gehören zu den wichtigsten Vertretern der Antidepressiva mit sedierender Wirkung. Beide Substanzen werden seit mehr als 30 Jahren in der Therapie psychiatrischer Erkrankungen eingesetzt und sind in vielen Ländern verbreitet (Pinder et al., 1977; Lapierre et al., 1989). Im Jahr 1999 wurden allein in Deutschland etwa 51,5 Mio. definierte Tagesdosen von Doxepin verordnet, was ungefähr einem Siebtel aller Antidepressivaverschreibungen entspricht. Trimipramin rangiert mit etwa 22,6 Mio. definierten Tagesdosen auf Rang vier unter den meistverordneten sedierenden Antidepressiva (Lohse und Müller-Oerlinghausen, 1999). Aufgrund einer Erweiterung der Indikationsstellung scheint die Bedeutung dieser Medikamente in den kommenden Jahren tendenziell noch zuzunehmen (Lohse und Müller-Oerlinghausen, 1999; Berger und Gastpar, 1996). Trotz Weiterentwicklung der Medikamente weist die antidepressive Pharmakotherapie mit etwa 30 - 40 % eine hohe Quote von Therapieversagern auf (Möller, 1991; Nelson, 2003) und wird immer noch von häufigen und starken Nebenwirkungen begleitet (Rao et al., 1996).

1.1.2 Wirkungsweise und Indikation von trizyklischen Antidepressiva

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Nach heutigem Erkenntnisstand wird angenommen, dass depressiven Erkrankungen ein Monoaminmangel zugrunde liegt, der zu einer gesteigerten Empfindlichkeit prä- und postsynaptischer Rezeptoren für die Monoamine Noradrenalin (NA) und Serotonin (5-HT) führt. Bei den Wirkmechanismen der Antidepressiva ist zwischen Akuteffekten und Langzeiteffekten zu unterscheiden. Akute Wirkungen entstehen direkt über die Bindung an Transportproteine bzw. die Blockade von Neurotransmitterrezeptoren und rufen damit erwünschte, vielmals jedoch unerwünschte Begleiterscheinungen hervor. Der langfristige Effekt, welcher nach ungefähr 2 - 3 Wochen einsetzt, beruht auf komplexen Veränderungen der Empfindlichkeit von prä- und postsynaptischen Rezeptoren und der Signaltransduktionsmechanismen. Aufgrund der Beobachtung, dass es zu klinischer Besserung der depressiven Symptomatik erst nach frühestens 14-tägiger Behandlungsdauer kommt, wird dieser langfristige Effekt für die eigentliche antidepressive Wirkung verantwortlich gemacht. Hierbei scheint besonders dem ß-adrenergen, dem dopaminergen sowie dem serotonergen System eine wichtige Rolle zuzukommen (Benkert und Hippius, 2003).

Die Qualität und Quantität der Begleiterscheinungen bzw. auch Nebenwirkungen sind für die Wahl des individuell geeigneten Antidepressivums für den behandelnden Arzt wichtig. Sie sind auch für die Tatsache verantwortlich, dass trizyklische Antidepressiva heutzutage nicht mehr nur bei depressiven Syndromen, sondern auch zunehmend bei anderen psychiatrischen Erkrankungen zum Einsatz kommen. Beispiele hierfür sind Angstsyndrome, Essstörungen, Schlafstörungen oder Schmerzsyndrome (Benkert und Hippius, 2003).

1.1.2.1 Wirkungsweise und Indikation von Doxepin

Doxepin wird als eine Mischung aus seinem Zis- und Trans-Isomer im Verhältnis 15:85 verabreicht, wobei die einzelnen Isomere unterschiedlich starke Effekte aufweisen (Pinder et al., 1977; Schaumann und Ribbentrop, 1965). Doxepin hemmt akut die Noradrenalin- und Serotoninrückaufnahme aus dem synaptischen Spalt durch Bindung an präsynaptische Transportproteine (Pinder et al., 1977). Es ist ein sehr starker Histamin-H1-Rezeptorantagonist, worin die Hauptursache für seine starke sedierende und zentral dämpfende Wirkung gesehen wird. Des Weiteren besitzt es durch Blockade muskarinischer Azetylcholinrezeptoren starke zentrale wie auch periphere anticholinerge Eigenschaften, die für eine Vielzahl vegetativer Nebenwirkungen verantwortlich sind. Ausgeprägte a1-antagonistische sowie antiserotonerge Wirkungen werden mit dem sedierenden, blutdrucksenkenden aber auch appetitstimulierenden Effekt von Doxepin in Zusammenhang gebracht (Pinder et al., 1977; Richelson und Nelson, 1984). Eine analgetische Wirkung und die Suppression des REM-Schlafs lassen sich weiterhin beobachten (Pinder et al., 1977).

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Die langfristige Gabe von Doxepin führt zu vielfältigen Adaptationsprozessen auf der Ebene der Neurotransmitter, deren genaue Mechanismen jedoch noch weitgehend unbekannt sind. Beispielsweise sind eine Verminderung der Zahl postsynaptischer ß1-Rezeptoren („ß-Downregulation") zu nennen, welche funktionell mit einer Sensitivitätsminderung gegenüber Noradrenalin einhergeht, sowie eine funktionell gesteigerte Empfindlichkeit postsynaptischer Serotoninrezeptoren (Benkert und Hippius, 2003).

Aufgrund seiner starken sedierenden Eigenschaften gilt Doxepin als Mittel der Wahl bei ängstlich-agitiert-depressiven Syndromen. Weitere Anwendungsgebiete sind Angstsyndrome, Schlafstörungen, leichte Entzugssyndrome bei Alkohol-, Medikamenten- oder Drogenabhängigkeit sowie die Behandlung chronischer Schmerzzustände. Hinsichtlich der empfohlenen Tagesdosis und des therapeutischen Bereichs herrschen kontroverse Meinungen. Ursache hierfür sind die in Kapitel 1.1.5 beschriebenen interindividuell großen Unterschiede der Plasmakonzentrationen bei gleichen Doxepindosen sowie die widersprüchlichen Daten zur Korrelation zwischen dem Medikamentenspiegel und dem pharmakologischen Effekt (Ereshefsky et al., 1988; Rao et al., 19996; Leucht et al., 2001). Aufgrund der Nebenwirkungen wird zu einem einschleichenden Therapiebeginn mit z.B. 3 × 25 mg/d geraten und kontinuierlicher Steigerung der Tagesdosis auf 150 mg/d in der ambulanten und bis zu 300 mg/d in der stationären Therapie (Benkert und Hippius, 2003; Pinder et al., 1977). Der empfohlene Plasmaspiegel wurde zuletzt mit 50 – 250 ng/ml angegeben (Leucht et al., 2001).

1.1.2.2 Wirkungsweise und Indikation von Trimipramin

Trimipramin wird als Razemat, das heißt als eine 50:50-Mischung seiner L- und R-Enantiomeren verabreicht, wobei L-Trimipramin eine größere pharmakologische Aktivität zuzukommen scheint (Gross et al., 1991). Trotz seiner Strukturanalogie zu Imipramin weist Trimipramin Eigenschaften auf, die teilweise gegensätzlich zu denen typischer Antidepressiva sind und ihm eine Sonderrolle verschaffen, weswegen es auch als atypisches Antidepressivum bezeichnet wird (Petersen und Richelson, 1982; Suckow und Cooper, 1984). Trimipramin beeinflusst kaum die Noradrenalin- und Serotoninrückaufnahme (Randrup und Bræstrup, 1977; Hauser et al., 1985), bewirkt keine ß-Downregulation (Hauser et al., 1985; Lapierre et al., 1989) und keine Suppression des REM-Schlafs (Rüther, 1989; Mouret et al., 1989; Berger und Gastpar, 1996). Insbesondere letztere zwei Effekte galten lange Zeit als zwangsläufig verbunden mit der stimmungsaufhellenden Wirkung von Antidepressiva, was aber gerade durch die Erkenntnisse über die Wirkungsweise von Trimipramin in Frage gestellt wurde (Hauser et al., 1985; Berger und Gastpar, 1996). Trimipramin besitzt eine relativ hohe Affinität zum dopaminergen D2-Rezeptor (Randrup und Bræstrup, 1977; Waldmeier, 1982; Richelson und Nelson, 1984), zum α1-Rezeptor (Richelson und Nelson, 1984) und zum serotonergen 5-HT2-Rezeptor (Hohagen et al., 1994), womit es in seiner pharmakologischen Eigenschaft atypischen Neuroleptika ähnelt (Gross et al., 1991, Berger und Gastpar, 1996). Dies lässt einen antipsychotischen Effekt von Trimipramin erwarten, was durch eine klinische Studie sowie einzelne Erfolge bei der Therapie schizoaffektiver Störungen teilweise belegt wurde (Eikmeier et al., 1991; Wiegand und Berger, 1989). Aufgrund seiner besonderen Eigenschaften gilt Trimipramin nicht nur als potentes Therapeutikum, sondern auch als wichtiges Instrument der Wissenschaft für das Verständnis der Depression (Berger und Gastpar, 1996). Es besitzt schlafinduzierende Wirkung, erhöht die Schlafeffizienz und die Schlafdauer (Mouret et al., 1989; Hohagen et al., 1994) und verstärkt im Gegensatz zu fast allen anderen Antidepressiva den REM-Schlaf.

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Es verbessert sowohl objektiv als auch subjektiv die Schlafqualität (Pecknold und Luthe, 1989; Hohagen et al., 1994), was es zum Mittel der Wahl bei sekundären Schlafstörungen macht (Rüther, 1989; Pecknold und Luthe, 1989; Assalian et al., 1989; Berger und Gastpar, 1996). Weitere Hauptindikation stellt die Therapie von depressiven Symptomen mit Angstzuständen, Agitiertheit, Unruhe und Schlaflosigkeit dar.

1.1.3 Nebenwirkungen von Doxepin

Vegetative Begleiterscheinungen stellen einen Großteil der unerwünschten Nebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva dar. Ihre klinische Charakteristik hängt ab vom Zusammenspiel der vielfältigen zentralen und peripheren vegetativen Effekte und kann interindividuell sehr unterschiedlich und sogar entgegengesetzt imponieren. Häufig genannte Beschwerden von Patienten nach Doxepinmedikation sind Mundtrockenheit, Schwindel, Obstipation und Benommenheit (Pinder et al., 1977). Sie treten bevorzugt zu Behandlungsbeginn auf und bilden sich oft bei langfristiger Gabe zurück (Pinder et al., 1977). Bei Überdosierung können starke periphere und zentrale anticholinerge Effekte Komplikationen wie paralytischen Ileus, Harnsperre, Kollapszustände und delirante Syndrome zur Folge haben.

Kardiovaskuläre Begleiterscheinungen stellen eine weitere Ursache unerwünschter Nebenwirkungen von trizyklischen Antidepressiva dar. Insbesondere können Überleitungsverlängerungen bis hin zu Herzrhythmusstörungen beobachtet werden, weswegen vor Therapiebeginn ein EKG geschrieben werden muss, um vorher bestehende Überleitungsstörungen wie z.B. Schenkelblöcke auszuschließen. Bei einem Teil der Patienten kann eine orthostatische Hypotonie beobachtet werden, welche besonders bei älteren Patienten Stürze und Noncompliance zur Folge haben können (Gastpar et al., 1989). Seltener vorkommende Nebenwirkungen sind eine rigorartige Muskeltonuserhöhung, Gewichtszunahme sowie die sehr seltene Agranulozytose, die normalerweise durch Überdosierungen ausgelöst werden (Benkert und Hippius, 2003).

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Generell scheint Doxepin weniger und schwächere Nebenwirkungen als vergleichbare trizyklische Antidepressiva hervorzurufen (Pinder et al., 1977). In-vitro-Studien zeigten eine bis zu viermal schwächere Aktivität an muskarinischen Rezeptoren als das Strukturanalogon Amitriptylin (Richelson und Nelson, 1984). Insbesondere kardiovaskuläre Begleiterscheinungen sind ungewöhnlich, was es für ältere und kardial vorbelastete Patienten besonders geeignet erscheinen lässt (Pinder et al., 1977; Hrdina et al., 1990). Es konnte ein Zusammenhang zwischen Doxepinplasmaspiegel und Häufigkeit und Stärke von unerwünschten Nebenwirkungen nachgewiesen werden (Rao et al., 1996; Burke und Preskorn, 1999), woraus folgt, dass ein konstanter Medikamentenspiegel die Sicherheit des Patienten erhöht.

1.1.4 Nebenwirkungen von Trimipramin

Aufgrund seiner speziellen Eigenschaften, insbesondere dem geringen Einfluss auf das noradrenerge System, besitzt Trimipramin relativ wenig und schwache Nebenwirkungen (Assalian et al., 1989; Lapierre et al., 1989). Besonders kardiovaskuläre Begleiterscheinungen sind bei Trimipramin nur sehr schwach ausgeprägt (Lapierre et al., 1989). Die wichtigsten Nebenwirkungen werden hervorgerufen durch den sedierenden Effekt und die relativ starken anticholinergen Eigenschaften (Lapierre, 1989). Patienten klagen am häufigsten über Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen, Schwindel und Obstipation (Lapierre et al., 1989; Assalian et al., 1989; Hohagen et al., 1994; Eap et al., 1992). Trimipramin scheint weniger epileptogen als viele andere Antidepressiva zu wirken (Gastpar, 89) und besaß in In-vitro-Studien sogar neuronal dämpfende Eigenschaften (Luchins et al., 1984). Trotzdem wurden klinisch Krampfanfälle beobachtet und auf diesbezügliche Vorerkrankungen ist beim Patienten zu achten (Settle und Ayd, 1980).

1.1.5 Pharmakokinetik von Doxepin

Aufgrund ihrer engen strukturellen Verwandtschaft besitzen trizyklische Antidepressiva viele pharmakokinetische Gemeinsamkeiten (Suckow und Cooper, 1984). Doxepin wird als gut fettlösliche Substanz schnell und fast vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Es weist jedoch mit lediglich 13 – 45 % die geringste Bioverfügbarkeit von allen trizyklischen Antidepressiva auf, da es in der Leber einem starken First-pass-Effekt mit hoher interindividueller Variabilität unterliegt (Pinder et al., 1977; Ereshefsky et al., 1988; Haritos et al., 2000). Die N-Demethylierung, die Ringhydroxylierung und die N-Oxidierung stellen die Hauptmetabolisierungswege von Doxepin dar (Pinder et al., 1977; Faulkner et al., 1983; Haritos et al., 2000). Der Großteil der Metaboliten wird glukuronidiert über die Niere ausgeschieden (Haritos et al., 2000). Die Plasmahalbwertszeit von Doxepin wird mit 8,2 - 24,5 h, die seines aktiven Metaboliten mit 28,5 - 80,7 h angegeben (Fachinformation Aponal® 75/ Aponal® 100, 1999).

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Durch N-Demethylierung entsteht aus dem tertiären Amin Doxepin das sekundäre Amin N-Desmethyldoxepin, welches teilweise stärkere pharmakologische Aktivität besitzt als die Muttersubstanz (Pinder et al., 1977). Es ist bekannt, dass die Summe der Plasmaspiegel von Doxepin und seinem demethylierten Metaboliten eine höhere Korrelation mit dem therapeutischen Effekt aufweist als der Plasmaspiegel von Doxepin allein (Faulkner et al., 1982; Midha et al., 1991). Ein weiterer Metabolisierungsweg stellt die Ringhydroxylierung von sowohl Doxepin als auch N-Desmethyldoxepin dar. Dieser Schritt wird stereoselektiv mit Präferenz des Trans-Isomers vollzogen. Dementsprechend wird eine Akkumulierung des Zis-Isomers sowie eine mehr als doppelt so hohe Halbwertszeit im Vergleich zum Trans-Isomer beobachtet (Haritos et al., 2000, siehe Abbildung 2). Weitere in niedrigen Konzentrationen nachgewiesene Metaboliten sind Doxepin-N-Oxid und Di-Desmethyldoxepin. Hauptmetaboliten im Urin sind glukuronidiertes E-2-Hydroxy-Doxepin und E-2-Hydroxy-N-Desmethyldoxepin (Haritos et al., 2000).

Mehrere genetisch polymorphe Cytochrom P-450-Enzyme sind am Metabolismus von trizyklischen Antidepressiva beteiligt, was ihre große interindividuelle pharmakokinetische Variabilität erklären könnte. Es wurde nachgewiesen, dass insbesondere CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 und CYP1A2 am Metabolismus der Strukturanaloga Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin, Imipramin und Desipramin beteiligt sind (Mellström et al., 1986; Mellström et al., 1981; Kramer Nielsen et al., 1992; Madsen et al., 1995; Spina et al., 1997). Bei der Verstoffwechselung von Doxepin gilt das Enzym CYP2D6 als Schrittmacherenzym, das fast ausschließlich für die Ringhydroxylierung verantwortlich ist, während es bei der N-Demethylierung eine geringere Rolle spielt (Haritos et al., 2000). Diese wird vorrangig durch die Isoenzyme CYP1A2 und CYP3A4 katalysiert, wie In-vitro- und In-vivo-Studien nachwiesen (Haritos et al., 2000; Ereshefsky et al., 1988). Die polymorphen Enzyme CYP2C9 und CYP2C19 scheinen in geringerem Maß auch an dieser Reaktion beteiligt zu sein (Härtter et al., 2002). Abbildung 2 stellt einen Überblick über die Abbauwege von Doxepin und die vermutlich daran beteiligten Enzyme dar, wie sie u.a. von Haritos et al. vorgeschlagen wurden.

Abbildung 2: stereospezifische Abbauwege von Doxepin und beteiligte Enzyme (nach Haritos et al., 2000)

1.1.6 Pharmakokinetik von Trimipramin

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Trimipramin wird nach oraler Applikation schnell aus dem Magen-Darm-Trakt aufgenommen und erreicht den Spitzenplasmaspiegel nach 3,1 ± 0,6 h (Abernethy et al., 1983). Die Bioverfügbarkeit fällt wie bei anderen trizyklischen Antidepressiva mit 17,8 - 62,7 % relativ gering aus und weist eine hohe Schwankungsbreite auf (Abernethy et al., 1983). Wichtigste Metabolisierungswege sind wie auch schon bei Doxepin die N-Demethylierung und die Ringhydroxylierung (Suckow und Cooper, 1984). Hauptmetaboliten sind N-Desmethyltrimipramin, 2-Hydroxy-Trimipramin und 2-Hydroxy-N-Desmethyltrimipramin (Suckow und Cooper, 1984). N-Oxidierung, Dealkylierung sowie eine zweite Demethylierung von N-Desmethyltrimipramin sind wietere Abbauwege, die jedoch eine geringere Rolle spielen (Suckow und Cooper, 1984). Die Elimination von Trimipramin erfolgt hauptsächlich glukuronidiert über die Niere (Suckow und Cooper, 1984). Die Plasmahalbwertszeit beträgt nach oraler Gabe 24 ± 2,3 h (Abernethy et al., 1983).

Das Wissen um die Abbauwege von Trimipramin ist noch lückenhaft. In-vitro- und In-vivo-Studien belegen, dass die Ringhydroxylierung von Trimipramin hauptsächlich durch CYP2D6 katalysiert wird (Eap et al., 1992; Bolaji et al., 1993). Dieser Schritt scheint stereoselektiv mit Präferenz des L-Isomers zu sein (Eap et al., 2000). Bei der N-Demethylierung spielt CYP2D6 vermutlich eine untergeordnete Rolle. Lediglich zwei Studien in den letzten Jahren konnten eine mögliche Beteiligung von CYP2C19, CYP3A4 sowie CYP1A2 an der Demethylierung von Trimipramin nachweisen (Eap et al., 2000; Seifritz et al., 1994). Über das Enzym CYP2C9, das bei der N-Demethylierung anderer trizyklischer Antidepressiva eine wichtige Rolle spielt, gibt es bisher keine Studien (Kirchheiner et al., 2001). Einen Überblick über die Hauptabbauwege und die vermutlich beteiligten Enzyme gibt Abbildung 3.

Abbildung 3: Abbauwege von Trmipramin und beteiligte Enzyme (nach Eap et al., 2000)

1.2 Das Cytochrom P-450-Enzymsystem

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Das Cyotchrom-P450-Enzymsystem spielt im menschlichen Körper eine herausragende Rolle als Teil der Biotransformation. Hierunter versteht man die Aktivierung und Deaktivierung von Fremdstoffen und endogenen Substanzen. Die Cytochrom P-450-Enzyme („CYPs") werden für den Metabolismus von etwa 50 % der Medikamente verantwortlich gemacht (Bertz und Grannemann, 1997), womit sie einen Hauptanteil an der Entgiftung des Körpers tragen und einen bedeutenden Einfluss auf das Ausmaß und die Dauer von Medikamentenwirkungen besitzen. Ihre Beteiligung an der Umwandlung von inaktiven zu aktiven Substanzen wird bei der Entwicklung von Medikamenten – so genannten „Prodrugs" - gezielt genutzt, aber auch im Zusammenhang mit der Pathogenese von Krankheiten diskutiert (Shimada et al., 1994). Viele Cytochrom P-450-Enzyme scheinen auch an der Synthese und am Abbau von endogenen Substraten, wie z.B. Hormonen, beteiligt zu sein (Brockmöller et al., 2000).

Die Cytochrom P-450-Enzyme bilden eine Superfamilie von Isoenzymen, deren Anzahl beim Menschen auf 60 - 200 geschätzt wird (Gonzalez und Nebert, 1990). Namensgebend ist ein im C-terminalen Bereich gebundener Porphyrin-Häm-Komplex, welcher in reduzierter Form Kohlenmonoxid binden kann und dann in der spektrofotometrischen Untersuchung eine charakteristische Absorptionslinie bei 450 nm zeigt. Die Hämgruppe ist von Proteinstrukturen umgeben, worauf die Substratspezifität der Isoenzyme beruht (Bertz und Grannemann, 1997). Die einzelnen Gen-Familien werden nach dem Ausmaß ihrer Sequenzhomologie benannt. Beträgt die Übereinstimmung ihrer Aminosäuresequenzen über 40 %, gehören die Proteine zur selben Familie. Sequenzen, die zu über 55 % identisch sind, werden einer gemeinsamen Subfamilie zugeordnet (Nebert, 1987). Die Zugehörigkeit eines Cytochrom-Enzyms zu einer Familie und Subfamilie lässt sich durch eine spezielle Nomenklatur ablesen. So steht beispielsweise beim Enzym CYP2C9 die Ziffer 2 für die Familie, das C für die Subfamilie und die 9 für das spezifische Enzym. Beim Menschen sind 17 Familien und 42 Subfamilien bekannt (http://drnelson.utmem.edu/CytochromeP450.html). Cytochrom P-450-Enzyme kommen grundsätzlich ubiquitär im menschlichen Körper vor, wobei der Großteil in der Leber lokalisiert ist (Bertilsson et al., 1997). Obwohl sich die Isoenzyme intrazellulär im endoplasmatischen Retikulum befinden, werden sie als „mikrosomale Enzyme" bezeichnet, da sie bei der fraktionierten Zentrifugierung mit den Bruchstücken der Zellmembran, den Mikrosomen, sedimentieren.

Die katalytische Aktivität der Cytochrom P-450-Enzyme ist nicht konstant, sondern weist große intra- und interindividuelle Unterschiede auf. Interindividuelle Unterschiede werden häufig durch genetische Polymorphismen einzelner Isoenzyme verursacht. Gene mit geringer Abweichung in ihrer DNA-Sequenz (Allele) werden als "polymorphe" Gene bezeichnet. Als relevant für pharmakogenetische Überlegungen gilt ein polymorphes Gen, wenn es mit einer Frequenz von > 1 % in einer Population existiert und mindestens ein Polymorphismus die Aktivität des betroffenen Enzyms verändert. Hierbei zu beachten ist, dass teilweise große Unterschiede zwischen ethnischen Populationen wie etwa Kaukasier und Asiaten bezüglich der Allelfrequenzen herrschen (Shimada et al., 1994). Genetische Polymorphismen bzw. die resultierenden Allele codieren eventuell für Enzyme mit unterschiedlicher Aktivität. Dies kann eine reduzierte oder fehlende, aber auch eine verstärkte Metabolisierung von Arznei- und anderen Fremdstoffen zur Folge haben. Bei verminderter Enzymleistung kann die mangelnde Bioaktivierung von Prodrugs den Therapieerfolg in Frage stellen, während der verlangsamte Abbau eines Medikaments verstärkt Nebenwirkungen zur Folge haben kann. Das genaue Wissen um die Enzyme und deren Beteiligung am Medikamentenabbau kann somit deren Effizienz und Sicherheit deutlich verbessern.

1.3 Das Enzym Cytochrom P-450-2D6

1.3.1 Das Cytochrom P-450-2D6 und seine Funktion im Arzneistoffwechsel

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Das Enzym Cytochrom P-450-2D6 ist das einzige funktionale Enzym aus der 2D-Familie (Kimura et al., 1989). Das Hämprotein besteht aus 497 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von ~ 55,8 kDa und wird hauptsächlich in der Leber exprimiert, aber auch in anderen Geweben wie Magen-Darm-Trakt, Niere oder Gehirn. Obwohl es am Cytochrom P-450-Gesamtgehalt der Leber nur einen Anteil von ungefähr 2 % besitzt (Shimada et al., 1994), werden etwa 25 % aller Medikamente von CYP2D6 metabolisiert (Bertz und Grannemann, 1997).

Typische Substrate von CYP2D6 sind schwache Basen, deren kationischer Bereich, häufig basischer Stickstoff, 5 - 7 Å entfernt liegt vom zu oxidierenden Kohlenstoffatom (Koymans et al., 1993; de Groot et al., 1997). Diese Eigenschaft weisen viele Substanzen auf, die an adrenergen, dopaminergen oder serotonergen Rezeptoren oder Transportern binden (Brockmöller et al., 2000), weswegen besonders kardiovaskulär wirkende und psychotrope Medikamente eine hohe Affinität zu CYP2D6 besitzen (Daly et al., 1996). In den letzten Jahren wurden auch endogene Substrate des CYP2D6 entdeckt, wie z.B. Tryptamin (Martinez et al., 1997) und Thyramin, das von CYP2D6 zu Dopamin hydroxyliert wird (Hiroi et al., 1998). Dieses Isoenzym wird im Zusammenhang mit der Pathogenese verschiedener neoplastischer und neurologischer Erkrankungen wie Lungenkrebs oder Parkinson-Erkrankung diskutiert, seit bekannt ist, dass auch neurotoxische Umweltgifte und Prokarzinogene zu seinen Substraten zählen (Gilham et al., 1997; Landi et al., 1996; Coutts und Urichuk, 1999; Rannug et al., 1995; Nebert, 1997). Eine Übersicht über die Substrate von CYP2D6 gibt Tabelle 1.

Tabelle 1: Nach Substanzklassen geordnete Substrate von CYP2D6 (nach Brockmöller et al., 2000; http://medicine.iupui.edu.flockhart/)

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CYP2D6 hydroxyliert klinisch signifikant die wichtigsten trizyklischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Desipramin, Imipramin und Clomipramin (Baumann et al., 1986; Spina et al., 1997; Madsen, 1995; Kramer Nielsen et al., 1992). Der Einfluss dieses polymorphen Enzyms auf den Metabolismus von Trimipramin und Doxepin ist jedoch erst teilweise geklärt. CYP2D6 scheint die Hydroxylierung von Trimipramin und Doxepin stereospezifisch zu katalysieren, aber nicht deren Demethylierung (Bolaji et al., 1993; Haritos et al., 2000). Es gibt bisher keine Daten über den quantitativen Anteil des Proteins an der Verstoffwechselung dieser Medikamente sowie die Abhängigkeit pharmakokinetischer Daten, wie beispielsweise First-pass-Effekt und systemische Clearance von dessen Polymorphismus.

1.3.2 Genetische Polymorphismen von Cytochrom P-450-2D6

Das CYP2D6-Gen bildet mit den zwei Pseudogenen CYP2D7 und CYP2D8 einen Komplex auf dem langen Arm des Chromosoms 22 (Genlocus 22q13.1). Es setzt sich aus 4378 Basenpaaren und 9 Exons zusammen (Kimura et al., 1989). Neben dem Wildtyp-Allel *1A sind mittlerweile mehr als 80 Allelvarianten bekannt, was den polymorphen Charakter dieses Enzyms unterstreicht (Daly et al., 1996; http:// dr.nelson.utmem.edu/ CytochromeP450.html). Abhängig von der jeweiligen Mutation kodieren die Allele für Enzyme mit normaler, erniedrigter oder gar keiner Aktivität. Einen Sonderstatus besitzt das Allel *2xN, was durch Duplikation eine erhöhte Enzymleistung besitzt (Daly et al., 1996). Die bei der autosomalen Vererbung entstandene Kombination eines väterlichen und eines mütterlichen Allels determiniert den CYP2D6-Phänotyp, so dass die Anzahl funktionaler Allele mit der Metabolisierungsaktivität korreliert. Träger von 0, 1, 2 oder ≥ 3 aktiven Allelen können somit in PMs (poor metabolizer), IMs (intermediate metabolizer), EMs (extensive metabolizer) und UMs (ultrarapid metabolizer) eingeteilt werden (Brockmöller et al., 2000).

Die Prävalenz der einzelnen Allele in einer Population weist eine hohe Variabilität zwischen Bevölkerungsgruppen auf. Bei Kaukasiern sind die häufigsten Allelvarianten *1 (36 %), *2 (32 %), *4 (20 %), *3 (2 %), *5 (2 %), *9 (2 %) und *6 (1 %), wohingegen die Allelfrequenz von *10 bei Ostasiaten etwa 50 % und von *17 bei Afrikanern etwa 34 % beträgt (Sachse et al., 1997; Ingelman-Sundberg et al., 1999; Bradford, 2002). In einer kaukasischen Population beträgt der Anteil von EMs ca. 50 %, von IMs ca. 40 %, von PMs 5 - 10 % und von UMs 1 – 2 % (Sachse et al., 1997). Auch hier imponiert eine große Heterogenität zwischen verschiedenen Bevölkerungsgruppen, wie ein Anteil von lediglich 1 % PMs in China oder 29 % UMs in Äthiopien verdeutlicht (Bertilsson et al., 1992; Aklillu et al., 1996).

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Der CYP2D6-Polymorphismus besitzt einen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik der meisten trizyklischen Antidepressiva (Kirchheiner et al., 2001). In zahlreichen Studien wiesen CYP2D6-PMs um mehr als 50 % reduzierte orale Clearances sowie bis zu zehnfach höhere Plasmaspiegel für die entsprechenden Psychopharmaka auf als CYP2D6-EMs (Kirchheiner et al., 2003; Bertz und Grannemann, 1997). Folglich sind Langsammetabolisierer dieses Isoenzyms vermehrt gefährdet, bei der Einnahme von Substanzen mit einer geringen therapeutischen Breite, wie sie trizyklische Antidepressiva darstellen, unerwünschte Nebenwirkungen zu erleiden. In der Tat wurde von einem erhöhten Risiko für medikamenteninduzierte Anfälle bei der Gabe von Antidepressiva im Zusammenhang mit der CYP2D6-Aktivität berichtet (Kirchheiner et al., 2004).

Das Ziel zahlreicher pharmakogenetischer Arbeiten heutzutage ist die Erforschung des Einflusses des CYP2D6-Polymorphismus auf die antidepressive Pharmakotherapie, um dem Kliniker praktische Hilfestellung bei konkreten Therapieentscheidungen zu geben. Neben der Entwicklung preisgünstiger und zeitnaher Methoden zur Genotypisierung des Patienten, wie z.B. Bedside-Genotypsierungs-Chips, steht die Erforschung des Einflusses des CYP2D6-Genotyps auf die Pharmakokinetik und –dynamik von Antidepressiva im Vordergrund. So kann man mithilfe der Ergebnisse klinischer pharmakokinetischer Studien der letzten Jahre Dosisanpassungen für eine Anzahl trizyklischer Antidepressiva berechnen, die in Abhängigkeit vom CYP2D6-Genotyp prozentuale Angaben der Normaldosis geben. Hierbei werden die Genotyp-bedingten Unterschiede in der Clearance der Substanzen ausgeglichen (Bioäquivalenzprinzip), um einen möglichst konstanten interindividuellen Medikamentenplasmaspiegel zu erreichen (Kirchheiner et al., 2001, Kirchheiner et al., 2003, siehe Abbildung 4). Ähnliche Dosisempfehlungen für Doxepin und Trimipramin fehlen, da für diese zwei Medikamente bislang keine entsprechenden Daten vorliegen.

Es ist bekannt, dass der CYP2D6-Polymorphismus nicht nur Auswirkungen auf metabolisierende Enzyme von Antidepressiva, sondern auch auf Neurotransmitterrezeptoren und -transporter sowie weitere Zielmoleküle im Gehirn besitzt (Kirchheiner et al., 2004). Diese Mechanismen scheinen wesentlich komplexer zu sein und ihre Erforschung befindet sich erst am Anfang. Ihr genaues Verständnis ist eine Voraussetzung, um die individuelle Reaktion eines Patienten bei Gabe eines Antidepressivums verlässlich vorherzusagen. Insofern sind Studien über den Einfluss des CYP2D6-Genotyps auf die Pharmakokinetik eines Medikaments als eine Annäherung zu einer individualisierten Pharmakotherapie zu sehen, denen in den nächsten Jahren jedoch weitere Arbeiten zur Validierung der gewonnen Ergebnisse folgen müssen.

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Abbildung 4: Dosisanpassungen von trizyklischen Antidepressiva in Abhängigkeit vom CYP2D6-Genotyp. Die Empfehlungen werden als Prozentwert der vom Hersteller empfohlenen Dosis angegeben (nach Kirchheiner et al., 2004).

1.4 Das Enzym Cytochrom P-450-2C9

1.4.1  Das Cytochrom P-450-2C9 und seine Funktion im Arzneistoffwechsel

Das Cytochrom P-450-2C9 gehört zur Subfamilie 2C, welche aus vier Isoenzymen besteht. Bei den weiteren Mitgliedern handelt es sich namentlich um CYP2C8, CYP2C18 und CYP2C19 (Goldstein und de Morais, 1994). Die Subfamilie 2C macht beim Menschen etwa 20 % des Gesamtgehalts der Leber an Cytochrom P-450-Enzymen aus (Shimada et al., 1994) und trägt zu etwas 18 % zu dem von Cytochrom P-450-Enzymen katalysierten Medikamentenstoffwechsel bei (Wolf und Smith, 1999). Die Gene der vier Isoenzyme gruppieren sich auf dem Chromosom 10 in der Region 10q24.2 (Meehan et al., 1988) und liegen in der Reihenfolge Zentromer-RBP4 (Serum-Retinol-bindendes-Protein-Gen)-2C18-2C19-2C9-2C8-Telomer vor (Gray et al., 1995). Obwohl die einzelnen Isoenzyme mit mehr als 82 % eine hohe Homologie in ihrer Aminosäuresequenz aufweisen (Goldstein und de Morais, 1994), gibt es nur wenige Überschneidungen in ihrer Substratspezifität (Wrighton und Stevens, 1992). Das CYP2C9 ist ein primär in der Leber lokalisiertes Enzym und stellt hier mit etwa 60 % den Großteil der Isoenzyme der CYP2C-Familie (Goldstein und de Morais, 1994). In etwa 200-fach geringerer Menge konnte es bisher nur noch im Intestinum gefunden werden (de Waziers et al., 1990). Das aus insgesamt neun Exons sich zusammensetzende Gen kodiert für ein Hämprotein von 490 Aminosäuren und einer Masse von ~ 52 kDa (Goldstein et al., 1994).

CYP2C9 metabolisiert eine Anzahl klinisch relevanter Medikamente. Eine Auswahl der zahlreichen Substrate, die in den letzten Jahren identifiziert wurden, bietet Tabelle 2. Es gibt Anzeichen, dass CYP2C9 die Metabolisierung von Antidepressiva katalysiert. In vitro konnte nachgewiesen werden, dass CYP2C9 an der N-Demethylierung des trizyklischen Antidepressivums Amitriptylin sowie des SSRI Fluoxetin signifikant beteiligt ist (Ghahramani et al., 1997, von Moltke et al., 1997; Venkatakrishnan et al., 1998). Eine neuere Studie ergab Hinweise, dass CYP2C9 die N-Demethylierung von Doxepin katalysiert (Härtter et al., 2002). Über den Zusammenhang von CYP2C9 und trizyklischen Antidepressiva existieren bislang nur wenige In-vitro-Arbeiten und keine klinischen Studien (Kirchheiner et al., 2001).

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Tabelle 2: nach Substanzklassen geordnete Substrate von CYP2C9 (nach Brockmöller et al., 2000; http://medicine.iupui.edu/flockhart/).

Bis auf wenige Ausnahmen ähneln sich die meisten Substrate strukturell. Es handelt sich in der Regel um schwache Säuren mit einem pKa-Wert zwischen 3,8-8,1, bei denen der anionische Bereich ~ 7 Å entfernt liegt von dem Kohlenstoffatom, das in der Phase-I-Reaktion oxidiert wird. Interaktionen zwischen der elektronegativeren Gruppe des Substrats und der elektropositiveren Gruppe des Enzyms scheinen in hohem Maße die Affinität des Substrats zu beeinflussen, von CYP2C9 metabolisiert zu werden (Mancy et al., 1995; BC Jones et al., 1996; HP Jones et al., 1996). Zur Erkennung der unterschiedlichen zu verstoffwechselnden Substrate dienen dem Isoenzym CYP2C9 insgesamt sechs Substraterkennungsstellen (SRS, Substrate recognition sites), die durchschnittlich eine Größe von lediglich zwölf Aminosäuren besitzen (Gotoh et al., 1992).

1.4.2 Genetische Polymorphismen von Cytochrom P450-2C9

Bereits 1964 wurde im Zusammenhang mit familiär auftretenden starken Nebenwirkungen bei der Einnahme von Phenytoin eine erblich bedingte insuffiziente Hydroxylierung dieses Antiepileptikum diskutiert (Kutt et al., 1964). Eine pharmakogenetische Studie zur Metabolisierung des Sulfonylharnstoffs Tolbutamid bei insgesamt 50 Patienten und Probanden ergab einen bis zu 9-fachen Unterschied in der Tolbutamid-Clearance und eine trimodale Verteilung der Tolbutamideliminierungsraten. Die Autoren stellten für die Probanden mit verringerter Clearance eine defiziente Hydroxylierung von Tolbutamid fest und vermuteten, dass ein genetischer Polymorphismus des verstoffwechselnden Enzyms ihren Beobachtungen zugrunde liegen könne (Scott und Poffenbarger, 1979).

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In der Folge konnte nachgewiesen werden, dass die Hydroxylierung von Phenytoin und Tolbutamid durch das gleiche Enzym katalysiert wird und es sich hierbei um CYP2C9 handelt (Relling et al., 1990). Neben dem Wildtyp wurden noch mindestens 5 funktionell unterschiedlich wirksame Allelvarianten dieses Enzyms entdeckt (Lee et al., 2002, http://www.imm.ki.se/CYPalleles/cyp2c9.htm). Während zahlreiche In-vitro- und In-vivo-Arbeiten über den Einfluss der Allele *2 und *3 auf die Pharmakokinetik von Medikamenten veröffentlicht wurden, existieren über die Allele *4, *5 und *6 nur spärliche In-vitro- bzw. Einzelfall-Studien (Lee et al., 2002; Ieiri et al., 2000; Dickmann et al., 2001; Kidd et al., 2002). Die Prävalenz der einzelnen CYP2C9-Allele unterliegt erheblicher interethnischer Varianz. Während die Allele *2 und *3 bei Afrikanern und Ostasiaten praktisch nicht vorkommen, wurden die Allele *4, *5 und *6 bisher noch nicht bei Kaukasiern gefunden und somit bei der vorliegenden Arbeit vernachlässigt. Einen Überblick über die prozentuale Verteilung der auf den Allelen *1, *2 und *3 basierenden CYP2C9-Polymorphismen in verschiedenen ethnischen Bevölkerungen gibt Tabelle 3.

Tabelle 3: Prozentuale Anteile des CYP2C9-Genotyps in einzelnen ethnischen Populationen (nach Lee et al., 2002)

Die Allele *2 und *3 entstehen durch einzelne Punktmutationen der chromosomalen DNA (single nucleotide polymorhpisms, SNPs), welche den Austausch von jeweils einer Aminosäure an Position 144 bzw. 359 der Aminosäurekette zur Folge haben. Der Wildtyp CYP2C9*1 besitzt in der Position 144 seiner Aminosäurenkette die Aminosäure Arginin, an Position 359 die Aminosäure Isoleucin (Arg144/Ile359). Bei CYP2C9*2 ist das Arginin durch Cytosin ersetzt (CYP2C9*2Cys144/Ile359), bei CYP2C9*3 das Isoleucin durch Leucin (CYP2C9*3Arg144/ Leu359).

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Die einzelnen Allelvarianten weisen unterschiedliche Enzymaktivitäten auf. Zahlreiche Arbeiten belegen, dass sowohl *2 als auch *3 die Clearances zahlreicher klinisch relevanter Medikamente (siehe Tabelle 2) in vitro signifikant senken und Nebenwirkungen bei Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite vermehrt eine Senkung der Dosis in vivo erforderlich machen (Lee et al., 2002; Goldstein, 2001; Takanashi et al., 2000). Das Ausmaß der Aktivitätsänderung der CYP2C9-Mutationen ist unklarer als im Falle von CYP2D6, da einerseits die Enzyme weiterhin eine Restaktivität besitzen und andererseits diese in hohem Maße substratspezifisch und somit nicht für alle Medikamente verallgemeinerbar ist. In-vitro-Studien ergaben Clearance-Verminderungen von 8 – 94 % bei *2 und von 71 – 97 % bei *3 (Lee et al., 2002). Klinische Studien zeigten jedoch, dass der Genotyp *3/*3 die geringste metabolische Aktivität aufweist, weswegen wir ihn in der vorliegenden Arbeit dem Phänotyp des CYP2C9-Langsammetabolisierers zugrunde legten. Das Ziel dieser klinischen Studie ist es, herauszufinden, ob der CYP2C9-Polymorphismus sich signifikant auf den Metabolismus von Trimipramin und Doxepin auswirkt, diesen Einfluss zu quantifizieren und gegebenenfalls eine Dosisanpassung in dessen Abhängigkeit zu berechnen.

1.5 Das Enzym Cytochrom P-450-2C19

1.5.1 Das Cytochrom P-450-2C19 und seine Funktion im Arzneistoffwechsel

Das Cytochrom P-450-2C19 gehört wie das vorher betrachtete CYP2C9 zur Subfamilie 2C und ist somit vorrangig in der Leber lokalisiert (Goldstein und de Morais, 1994). Ebenso wie das CYP2C9-Gen setzt sich das CYP2C19-Gen aus neun Exons zusammen und kodiert für ein Hämprotein von 490 Aminosäuren, welches mit ~ 48 kDa geringfügig leichter ist (Goldstein und de Morais, 1994) Trotz einer Homologie in der Proteinstruktur von 96 % mit CYP2C9 (Goldstein und de Morais, 1994) besitzen die Isoenzyme nur geringe Überschneidungen hinsichtlich der Substratspezifität (Wrighton und Stevens, 1992). Obwohl es mit einem Anteil von lediglich 1 % an der Gesamtmenge an CYP2C-Enzymen in der Leber die geringste Konzentration der vier Isoenzyme aufweist (Goldstein und de Morais, 1994), ist CYP2C19 an der Metabolisierung einer Vielzahl klinisch wichtiger Medikamente beteiligt. Einen Überblick über einige der bisher bekannten Substrate bietet Tabelle 4.

Tabelle 4: nach Substanzklassen geordnete Substrate von CYP2C19 (nach Brockmöller et al., 2000; http://medicine.iupui.edu/flockhart/)

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Schon vor etwa zwanzig Jahren wurde bei einer klinischen pharmakogenetischen Studie eine Beteiligung von CYP2C19 an der Verstoffwechselung von Amitriptylin beobachtet (Baumann, et al., 1986). In den folgenden Jahren erbrachten weitere In-vitro- und In-vivo-Studien den Nachweis, dass CYP2C19 signifikant die Seitenketten-N-Demethylierung weiterer trizyklischer Antidepressiva wie Clomipramin und Imipramin katalysiert (Venkatakrishnan et al., 1998; Nielsen et al., 1992; Skjelbo et al., 1993; Koyama et al., 1996; Madsen et al., 1997; Härtter et al., 2002). Daten zum Einfluss von CYP2C19 auf die die Metabolisierung von Trimipramin und Doxepin sind spärlich. Zwei unlängst erschienene Studien wiesen jedoch nach, dass CYP2C19 auch an der N-Demethylierung von Trimipramin und Doxepin beteiligt ist (Eap et al., 2000, Härtter et al., 2002), was aufgrund der Strukturanalogie von trizyklischen Antidepressiva plausibel erscheint.

1.5.2 Genetische Polymorphismen von Cytochrom P450-2C19

1984 konnte durch klinische Studien demonstriert werden, dass die Hydroxylierung des Antikonvulsivum Mephenytoin einem autosomal rezessiv vererbten genetischen Polymorphismus unterliegt, welcher bei etwa 5 % der untersuchten Probanden eine defekte S-Mephenytoin 4´-Hydroxylase zur Folge hatte (Küpfer und Preisig, 1984). Etwa zehn Jahre später wurde nachgewiesen, dass es sich bei diesem Enzym um CYP2C19 handelt (Wrighton et al., 1993). Primär zwei Allelvarianten, CYP2C19*2 und CYP2C19*3, sind für den genetischen Defekt verantwortlich (Goldstein und de Morais, 1994). CYP2C19*2 liegt eine Punktmutation (G→A) des Basenpaares 681 in Exon 5 zugrunde, welche ein frühzeitiges Stop-Codon zur Folge hat. Hieraus resultiert ein verkürztes Protein mit einer Größe von lediglich 234 Aminosäuren, das über keine Häm-Bindungsstelle verfügt und somit inaktiv ist (Goldstein und de Morais, 1994). Ein ähnlicher Mechanismus ist für das CYP2C19*3 verantwortlich. Aufgrund einer Punktmutation des Basenpaares 636 (G→A) entsteht ein inaktives Protein aus 211 Aminosäuren (Goldstein und de Morais, 1994). Weitere seltenere Allelvarianten, wie CYP2C19*4 (Ferguson et al., 1998) und CYP2C19*5 (Ibeanu et al., 1998) wurden in den letzten Jahren entdeckt.

In Abhängigkeit von 0,1 oder 2 aktiven Wildtypallelen wird der Phänotyp eines Individuums entsprechend als CYP2C19-Langsam-, Intermediär- oder Schnellmetabolisierer definiert (Brockmöller et al., 2000). Der genetische Polymorphismus von CYP2C19 weist eine hohe interethnische Heterogenität auf. Während 13 – 25 % der Ostasiaten zur Gruppe der PMs gehören, sind nur 2 – 5 % der Kaukasier Langsammetabolisierer und etwa 20 % Intermediärmetabolisierer. Die zwei defekten Allele *2 und *3 sind für mehr als 99 % der PMs bei Ostasiaten verantwortlich, aber nur für 87 % der Kaukasier (Ferguson et al., 1998). Weitere defekte Allele wurden in den letzten Jahren nur bei Kaukasiern entdeckt wie beispielsweise *4, das bei ungefähr 3 % der kaukasischen PMs gefunden wurde (Ibeanu et al., 1998). Aufgrund ihres seltenen Vorkommens besitzen sie jedoch vernachlässigbare klinische Relevanz. Da bei der Durchführung der vorliegenden Arbeit eine Probandengruppe aus einer rein kaukasischen Population rekrutiert wurde, beschränkte sich die Genotypisierung auf die Detektion der Allele CYP2C19*1 und *2, sollte jedoch bei Einschluss von Asiaten auf CYP2C19*3 ausgeweitet werden (Brockmöller et al., 2000).

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Abbildung 5: Dosisanpassungen von trizyklischen Antidepressiva in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp. Die Empfehlungen werden als Prozentwert der vom Hersteller empfohlenen Dosis angegeben (nach Kirchheiner et al., 2004).

Bisherige Studien mit trizyklischen Antidepressiva ergaben einen klinisch signifikanten Einfluss des CYP2C19-Polymorphismus auf deren Pharmakokinetik. Im Durchschnitt wiesen CYP2C19-PMs die doppelte AUC als EMs auf und entsprechend wurde eine Dosisanpassung von etwa 60 % und 110 % der Normaldosis für PMs bzw. EMs berechnet (Kirchheiner et al., 2004, siehe Abbildung 5). Klinische Studien zum Ausmaß des CYP2C19-Polymorphismus auf die Metabolisierung von Doxepin und Trimipramin existieren bislang keine.

1.6  Herleitung der Aufgabenstellung

Trizyklische Antidepressiva sind charakterisiert durch eine geringe Therapiebreite bei großen interindividuellen Unterschieden der Plasmakonzentrationen und spätem Wirkungseintritt. Hierdurch treten häufig durch relative Überdosierung bedingte unerwünschte Nebenwirkungen auf wie beispielsweise Müdigkeit, Mundtrockenheit, Schwindel und Herzrhythmusstörungen. Die vorliegende Arbeit soll untersuchen, ob die Aktivität arzneimittelmetabolisierender Enzyme den Metabolismus der trizyklischen Antidepressiva Doxepin und Trimipramin beeinflusst und somit für unerwünschte Effekte dieser Medikamente disponiert.

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1. Es soll die Bedeutung genetischer Polymorphismen der Enzyme CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 auf die Pharmakokinetik und Wirkung von Doxepin und Trimipramin anhand einer Einmalgabe an gesunden Probanden, die homo- bzw. heterogene Träger genetischer Polymorphismen der obigen Enzyme sind, in einer kontrollierten klinischen Studie untersucht werden.

2. Hauptzielgröße ist die Messung genetisch bedingter Unterschiede in der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Doxepin und Trimipramin. Nebenzielgrößen sind die Eliminationshalbwertszeit, die maximale Blutkonzentration, die totale Clearance, die Resorptionsverzögerungszeit sowie die Plasmakonzentrationen der Hauptmetaboliten

3. Anhand der zu erwartenden Unterschiede der AUCs soll erwogen werden, welches Enzym von klinischer Bedeutung bei der Gabe des jeweiligen Medikaments ist und eine Dosisanpassung in Abhängigkeit des Genotyps dieses Enzyms errechnet werden.


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13.04.2006