3 ERGEBNISSE

3.1 Ergebnisse für Doxepin

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Insgesamt nahmen 42 gesunde männliche und weibliche Probanden jeweils 75 mg Doxepin oral ein. Es wurden 546 Blutproben entnommen und die Plasmakonzentrationen beider Isomere von Doxepin sowie des Metaboliten N-Desmethyldoxepin bestimmt. Die Plasmaspiegel von Doxepin und N-Desmethyldoxepin lagen in 431 bzw. 409 Fällen über der Bestimmungsgrenze.

3.1.1 Pharmakokinetik von Doxepin und N-Desmethyldoxepin in Abhängigkeit vom Genotyp

Tabelle 11 zeigt die individuellen Daten für die pharmakokinetischen Parameter Cl/F (Orale Clearance: Clearance / bioverfügbare Fraktion eines Medikaments), Cmax (maximale Konzentration), t1/2 (Halbwertszeit) von Doxepin bzw. AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt der Medikamentenverabreichung bis zur Konzentration der 48 h nach Medikation erhaltenen Plasmaprobe), Cmax und t1/2 von N-Desmethyldoxepin. Wie in der Einleitung erläutert wurde, korreliert der klinische Effekt von Doxepin besser mit der Summe der Plasmaspiegel von Doxepin und N-Desmethyldoxepin als mit der Doxepinkonzentration allein, weswegen die Gesamt-AUC als Summe der Einzel-AUCs ebenfalls angegeben ist.

Die Gruppe der CYP2D6-Langsammetabolisierer wies die niedrigste orale Clearance mit einem Median von 1,4 l/(h ∙ kg) (Konfidenzintervall 0,7 – 2,7) auf im Vergleich zu 6,2 l/(h ∙ kg) (3,9 – 20,8) in der Gruppe der CYP2D6-Schnellmetabolisierer. Somit variierten die durchschnittlichen Doxepin-Clearances etwa 4-fach zwischen Trägern zweier aktiver und zweier inaktiver CYP2D6-Gene. Ein direkter Zusammenhang zwischen der Anzahl aktiver Allele für CYP2D6 und einem Anstieg der Doxepin-Clearance konnte mithilfe des Jonckheere-Terpstra Trendtests hochsignifikant nachgewiesen werden (p < 0,001). Die Doxepin-Spitzenkonzentration Cmax sowie die terminale Halbwertszeit t1/2 waren in der Gruppe der CYP2D6-PMs mit 104 nmol/l (43 – 332) bzw. 26h (14 – 37) im Vergleich zur Referenzgruppe mit p = 0,028 bzw. p < 0,001 signifikant erhöht. Die terminale Halbwertszeit wurde hierbei aus den Plasmaspiegelkonzentrationen der letzten 6 Blutentnahmen mittels linearer Regression berechnet.

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Bei Probanden, die zu den CYP2C9*3/*3- und CYP2C19*2/*2-Gruppen gehörten, wurden mit 3,5 l/(h ∙ kg) bzw. 2,8 l/(h ∙ kg) ebenfalls signifikant erniedrigte orale Clearances gemessen (p = 0,017 bzw. p = 0,009, siehe Tabelle 11). Der Anstieg der terminalen Halbwertszeiten in diesen Gruppen war jedoch nur unwesentlich.

Die nonparametrische Analyse für N-Desmethyldoxepin wies ebenfalls einen Einfluss des CYP2D6-Genotyps auf die Pharmakokinetik des Metaboliten nach. CYP2D6-PMs besaßen mit einem Median für die AUC0-48h von 5,28 µmol/l (2,62 – 21,66) das 4-fache, mit einer Cmax von 45 nmol/l (29 – 87) das Doppelte und einer t1/2 von 79 h (50 – 172) das 3-fache der Werte der Vergleichsgruppe. Die pharmakokinetischen Daten der heterozygoten Träger eines defizienten CYP2D6-Allels lagen zwischen denen der CYP2D6-PMs und –EMs, was einen linearen Gen-Dosis-Effekt nahe legt. Träger eines CYP2C9- oder CYP2C19-Polymorphismus unterschieden sich bezüglich der Plasmakonzentration von N-Desmethyldoxepin nicht signifikant von der Referenzgruppe (siehe Tabelle 11). Die einzelnen AUCs von N-Desmethyldoxepin für den Zeitraum von 0 – 48 h nach Medikation geordnet nach Genotyp-Gruppen sind in Abbildung 7 veranschaulicht.

Tabelle 11: Pharmakokinetische Daten für Doxepin und N-Desmethyldoxepin nach Genotypen geordnet (Mediane mit Konfidenzintervall in Klammern)

* Signifikanz der Differenz verglichen mit der Referenzgruppe (Wildtypallele für alle 3 Enzyme). Die Signifikanz wurde für die Enzyme CYP2D6 und CYP2C19 mittels des Trendtests nach Jonckheere-Terpstra berechnet und für CYP2C19*3/*3 mithilfe des U-Tests von Mann-Whitney. ** Die Gesamt-AUC wurde als Summe der AUC0-∞ von E-,Z-Doxepin + AUC0-48h von N-Desmethyldoxepin berechnet. *** Nicht signifikant

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Eine abschließende Analyse der Summe beider Einzel-AUCs von Doxepin und N-Desmethyldoxepin ergab auch hier einen hoch signifikanten Einfluss des CYP2D6-Genotyps (p < 0,001), sowie einen gering bzw. nicht signifikanten Einfluss des CYP2C9- bzw. CYP2C19-Genotyps auf diesen klinisch relevanten Parameter (siehe Tabelle 11).

Abbildung 7: AUCs0-48h von N-Desmethyldoxepin in Bezug auf die untersuchten Genotypen der Cytochrom-Enzyme

3.1.2 Pharmakokinetik der E- und Z-Isomere von Doxepin in Abhängigkeit vom Genotyp

Die pharmakokinetischen Parameter Cl/F und t1/2 der stereospezifischen Analyse von Doxepin werden in Tabelle 12 dargestellt. Die durchschnittlichen Clearances von E-Doxepin in der CYP2D6-Gruppe betrugen 406 l/h für die Referenzgruppe, 247 l/h für Träger eines defekten Gens und 127 l/h für Träger zweier defekter Gene. Die 95%-Konfidenzintervalle lagen entsprechend bei 390 – 445 l/h, 241 – 271 l/h bzw. 124 – 139 l/h. Somit konnte ein starker Einfluss des CYP2D6-Genotyps auf die Clearance und die Eliminationshalbwertszeit von E-Doxepin nachgewiesen werden, was in Abbildung 8 nochmals verdeutlicht wird.

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Auf die Pharmakokinetik des Z-Isomers von Doxepin besaß der CYP2D6-Genotyp einen entgegengesetzten Einfluss. Der in Abbildung 8 offensichtliche Anstieg der Clearance bei CYP2D6-IMs wurde statistisch signifikant bestätigt durch eine Abnahme der objektiven Funktion um 9 und einer LR von 0,003. Zusätzlich wiesen homozygote Träger des CYP2C19-Polymorphismus niedrigere Z-Doxepin-Clearances auf. Dieser Effekt scheint deutlich in Abbildung 8, erwies sich in statistischen Analysen jedoch als nur gering signifikant (p = 0,06), was möglicherweise bedingt ist durch die große Streuung der Messungen in dieser Gruppe.

Tabelle 12: Pharmakokinetische Daten der E- und Z-Isomere von Doxepin nach Genotypen geordnet

* Daten werden als Durschnittswerte der einzelnen Gruppen mit einem 95%-Konfidenzintervall dargestellt. Kein Konfidenzintervall ist für die terminale Halbwertszeit angegeben, da sie ein sekundärer pharmakokinetischer Parameter ist.

Abbildung 8: Orale Clearances von E- und Z-Doxepin in Abhängigkeit vom CYP2D6-, CYP2C9- und CYP2C19-Genotyp)

3.2 Ergebnisse für Trimipramin

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Insgesamt nahmen 42 gesunde männliche und weibliche Probanden an der pharmakokinetischen Studie teil. Nach oraler Gabe von 75 mg razemischen Trimipramins wurden insgesamt 546 Blutproben erhalten und die Plasmakonzentrationen von Trimipramin und N-Desmethyltrimipramin gemessen.

3.2.1 Pharmakokinetik von Trimipramin in Abhängigkeit vom Genotyp

Der Plasmaspiegel von Trimipramin lag bei 464 gewonnenen Blutproben über der Bestimmungsgrenze. Tabelle 13 zeigt die individuellen Daten für die pharmakokinetischen Parameter Cl/F, AUC0- , Cmax und t1 /2 für Trimipramin. Die Gruppen der Langsam- und Intermediärmetabolisierer für CYP2D6 wiesen die niedrigsten oralen Clearances auf mit einem Median von 36 l/h (Konfidenzintervall 24 – 48) bzw. 114 l/h (48 – 240) im Vergleich zur Referenzgruppe mit einer oralen Clearance von 276 l/h (180 – 444). Einen Überblick über die nach Genotyp geordneten oralen Trimipraminclearances gibt Abbildung 9. In der Gruppe der CYP2D6-PMs waren Cmax mit 92,1 µg/l (55,7 – 135,6) um das 4-fache, t1/2 mit 31 h (21,9 – 72,4) um das Doppelte und die AUCs mit 2,13 mg/(l ∙ kg) (1,52 – 3,27) um das mehr als 7-fache im Vergleich zur Gruppe der Schnellmetabolisierer erhöht. Abbildung 10 verdeutlicht, dass die AUCs von Trimipramin bei heterozygoten Trägern eines defizienten CYP2D6-Allels zwischen denen der CYP2D6-PMs und der –EMs lagen. Mithilfe des Jonckheere-Terpstra Trendtests konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Anzahl aktiver CYP2D6-Gene und der AUC nachgewiesen werden (p < 0,001), was die tragende Rolle dieses Isoenzyms beim Metabolismus von Trimipramin verdeutlicht.

In den Gruppen der CYP2C19-IMs und –PMs wurden orale Clearances von 132 l/h (30 – 456) bzw. 138 l/h (78 – 228) gemessen, was einen signifikanten Einfluss (p = 0,01) des CYP2C19-Genotyps auf die Trimipramin-Demethylierung belegt. Außerordentlich hohe Trimipraminkonzentrationen wurden bei jeweils einem Probanden aus der CYP2C19-IM- bzw. –PM-Gruppe bestimmt. Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine Begründung für diese extremen Abweichungen, da die Kinetikstudie bei den zwei Personen nicht wiederholt werden konnte.

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Homozygote Träger des CYP2C9-Polymorphismus wiesen mit einem Median von 162 l/h (114 – 306) ebenfalls verminderte Trimipraminclearances auf, was auf eine Beteiligung dieses Isoenzyms an der Trimipramin-Demethylierung hindeutet, jedoch statistisch nicht signifikant war.

Tabelle 13: nonparametrische pharmakokinetische und statistische Analyse von Trimipramin, nach Genotypen geordnet

*Signifikanz der Differenz zwischen den gemessenen Werten der Genotypgruppe und der Referenzgruppe (Wildtypallel für alle 3 Enzyme). Die Signifikanz wurde berechnet mittels des Jonckheere-Terpstra-Trendtests für CYP2D6 und CYP2C19 und des U-Tests von Mann-Whitney für CYP2C9.

Abbildung 9: Individuelle orale Clearances von Trimipramin, geordnet nach dem CYP-Genotyp.

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Abbildung 10: Aus den Mittelwerten berechnete Zeit-Konzentrations-Kurven von Trimipramin, nach dem CYP-Genotyp geordnet. Als Y-Fehlerindikator ist die Standardabweichung eingezeichnet.

3.2.2 Pharmakokinetik von N-Desmethyltrimipramin in Abhängigkeit vom Genotyp

Nur in 252 Fällen lagen die gemessenen Plasmakonzentrationen über der Bestimmungsgrenze, weswegen für N-Desmethyltrimipramin die AUCs nicht gegen unendlich extrapoliert werden konnten. Abbildung 11 zeigt die Desmethyltrimipraminspiegel der Probanden geordnet nach dem Genotyp. Die Anzahl der Blutproben mit Medikamentenspiegel unter der Nachweisbarkeitsgrenze war bei Trägern des CYP2C9-Genotyps *3/*3 (73 % aller Proben) und bei CYP2C19-PMs (86 % aller Proben) signifikant erhöht im Vergleich zur Referenzgruppe, was mithilfe des Exakten Fisher-Tests nachgewiesen wurde (p < 0,001). Bei zwei Probanden aus der CYP2C19*2/*2-Gruppe waren überhaupt keine Desmethyltrimipraminspiegel quantifizierbar.

Tabelle 14 gibt einen Überblick über die nonparametrische pharmakokinetische Analyse von Desmethyltrimipramin. Die AUCs waren mit 1,7 mg/(l ∙ h) (1,1 – 2,2) bzw. 0,14 mg/(l ∙ h) (0,01 – 0,9) in den Gruppen der CYP2D6-PMs und -IMs um das 40-fache bzw. 3-fache erhöht im Vergleich zur Referenzgruppe, die eine AUC von 0,04 mg/(l ∙ h) (0,005 – 0,008) aufwies. Entsprechend wurden in der Gruppe der CYP2D6-PMs und –IMs mit 29,3 µg/l (18 – 41) bzw. 6,6 µg/l (2,3 – 19) Maximalkonzentrationen Cmax gemessen, die um das 10- bzw. 2-fache erhöht waren im Vergleich zum Median der Vergleichsgruppe, der bei 2,8 µg/l (1,8 – 5,7) lag. CYP2D6 scheint in vivo das wichtigste Enzym des Desmethyltrimipraminmetabolismus zu sein, was durch einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der Anzahl aktiver CYP2D6-Allele und einem Anstieg der AUC im Jonckheere-Terpstra Trendtest bestätigt wurde (p < 0,001).

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Die Mehrheit der Desmethyltrimipraminkonzentrationen der CYP2C19-PMs lag unter der Bestimmungsgrenze und der Median ihrer AUCs betrug mit 0,006 mg/(l ∙ h) (0 – 0,01) nur etwa ein Siebtel der AUCs der Referenzgruppe. In der Gruppe der CYP2C9-PMs wurden mit 0,007 mg/(l ∙ h) erniedrigte AUCs des Metaboliten berechnet, die jedoch statistisch nicht signifikant waren und nur auf einen geringen Einfluss dieses Enzyms auf die Demethylierung von Trimipramin hindeuten.

Tabelle 14: Nonparametrische pharmakokinetische und statistische Analyse von N-Desmethyltrimipramin sowie die Summe beider aktiver Substanzen nach Genotypen geordnet

*Bei zwei Trägern des CYP2C19-Genotyps *2/*2 lagen sämtliche Desmethyltrimipraminkonzentrationen unter der Bestimmungsgrenze.

In Tabelle 14 ist zusätzlich die für die Klinik wichtige Summe der maximalen Konzentrationen Cmax und der AUCs beider pharmakologisch aktiven Substanzen Trimipramin und N-Desmethyltrimipramin dargestellt. Auffallend ist der hochsignifikante Unterschied der AUCs (p < 0,001) und Cmax (p = 0,001) in der Gruppe der CYP2D6-Langsammetabolisierer im Vergleich zur Referenzgruppe. Im Gegensatz hierzu weist der Median der Summe der Trimipramin- und Desmethyltrimipramin-AUCs in der Gruppe der CYP2C19-PMs nur eine gering signifikante Differenz zum Wildtyp auf (p = 0,02), während die Summe von Cmax keine signifikante Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp besaß.

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Abbildung 10: Konzentrations-Zeit-Kurven von N-Desmethyltrimipramin, geordnet nach dem CYP-Genotyp


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der Humboldt-Universität zu Berlin
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13.04.2006