4 DISKUSSION

4.1 Diskussion der Doxepinergebnisse

4.1.1 Auswirkungen des CYP2D6-Polymorphismus auf den Metabolismus von Doxepin

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Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen einen bedeutenden Einfluss des CYP2D6-Polymorhpismus auf den Metabolismus von Doxepin und N-Desmethyldoxepin in vivo. Langsammetabolisierer dieses Isoenzyms wiesen sowohl für Doxepin als auch seinen Metaboliten eine 3- bis 4-fach erhöhte AUC auf im Vergleich zur Referenzgruppe und die oralen Clearances nahmen signifikant zu mit der Anzahl der aktiven CYP2D6-Allele.

Eine gesonderte Betrachtung der einzelnen Isomere zeigte, dass dieser Effekt ausschließlich auf das E-Isomer von Doxepin beschränkt ist, was auf eine Stereoselektivität des Enzyms hinsichtlich dieses Isomers hindeutet. Im Gegensatz hierzu scheint die Clearance des Z-Isomers in der Gruppe der heterozygoten IMs bezüglich CYP2D6 sogar anzusteigen (siehe Abbildung 8). Dies ließe sich beispielsweise erklären durch eine allosterische Aktivierung oder durch Induktion des Z-Doxepin metabolisierenden Enzyms durch den hohen E-Doxepinplasmaspiegel. Solange dieses Ergebnis nicht durch weitere Studien bestätigt wird, werten wir es dennoch als eine zufällige Schwankung beziehungsweise als Folge von bisher unbekannten Einflussfaktoren. Diesbezüglich konnten wir jedoch Hauptfehlerquellen wie Alter, Körpergewicht, Wechselwirkungen mit Medikamenten oder Nahrungsbestandteilen ausschließen.

4.1.2 Auswirkungen der CYP2C19- und CYP2C9-Polymorphismen auf den Metabolismus von Doxepin

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Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass das Enzym CYP2C19 einen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Doxepin, aber nicht von N-Desmethyldoxepin ausübt. Die stereospezifische Analyse wies nach, dass dieser Effekt bedingt ist durch die mehr als doppelt so hohe Clearance des Z-Isomers in der Gruppe der CYP2C19-PMs im Vergleich zur Referenzgruppe. Träger zweier inaktiver CYP2C19-Allele wiesen auch die höchste terminale Halbwertszeit von Z-Doxepin auf und die niedrigsten AUCs von N-Desmethyldoxepin. Somit ist dieser Genotyp signifkant an der Bildung des Doxepinmetaboliten beteiligt. Dennoch scheint die für die klinische Praxis wichtige Gesamt-AUC von Doxepin und N-Desmethyldoxepin unabhängig vom CYP2C19-Genotyp zu sein. Auffällig ist die stereospezifische Affinität von CYP2C19 zu Z-Doxepin im Gegensatz zu CYP2D6, das eine stärkere Aktivität in Bezug auf das E-Isomer aufwies. Es wäre eine ergänzende Studie mit Trägern zweier inaktiver Allele für jedes dieser beiden Enzyme als kombinierte Langsammetabolisierer interessant, die Prävalenz dieses seltenen Genotyps beträgt jedoch bei Kaukasiern nur 0,2 %.

Das Enzym CYP2C9 weist in Bezug auf den Metabolismus von Doxepin Gemeinsamkeiten mit CYP2C19 auf. Der Einfluss scheint ebenfalls statistisch signifikant, aber auch vergleichsweise gering zu sein. CYP2C9 katalysiert stereospezifisch mit Präferenz des E-Isomers von Doxepin, wohingegen der Metabolismus von N-Desmethyldoxepin offenbar unabhängig vom Genotyp dieses Enzyms ist. Für die Studie wählten wir homozygote Träger des CYP2C9*3-Allels aus, welche mit einer Frequenz von etwa 0,5 – 1 % in der kaukasischen Population vorkommen. Aus Studien mit Substraten von CYP2C9 ist bekannt, dass Träger des Genotyps CYP2C9*3/*3 die niedrigste Clearance im Vergleich zu den anderen Genotypen, die sich durch die Allele CYP2C9*2 und CYP2C9*3 ergeben, besitzen. Für weitere Allele von CYP2C9, beispielsweise das einmal nachgewiesene Allel CYP2C9*6 (Kidd et al., 2001), welches komplett inaktiv ist, gibt es bislang keine klinischen Studien. In der vorliegenden Studie war in der Gruppe dieses seltenen Genotyps *3/*3 der Median der Clearances von E-Doxepin nur um etwa 50 % im Vergleich zur Referenzgruppe reduziert. Hieraus lässt sich schlussfolgern, das für die psychiatrische Praxis die Auswirkung des CYP2C9-Polymorphismus auf die Doxepinmedikation zu vernachlässigen ist.

4.1.3 Vergleich der gefundenen Daten mit anderen In-vivo- und In-vitro-Studien

Trizyklische Antidepressiva weisen aufgrund ihrer engen strukturellen Verwandtschaft viele pharmakokinetische Gemeinsamkeiten auf. In vorangegangenen Studien konnte nachgewiesen werden, dass die Hauptabbauwege in der N-Demethylierung sowie der Hydroxylierung der Muttersubstanz zu sehen sind, wobei CYP2D6 vorrangig die Hydroxylierung katalysiert, während an der N-Demethylierung mehrere Enzyme wie CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19 beteiligt sind (Mellström et al., 1986; Mellström et al., 1981; Kramer Nielsen et al., 1992; Madsen et al., 1995). Doxepin scheint einige pharmakokinetische Parallelen zu anderen trizyklischen Antidepressiva aufzuweisen.

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Eine kürzlich erschienene In-vitro-Studie (Haritos et al., 2000) wies nach, dass CYP2D6 das vorrangige oxidierende Enzym im Doxepinmetabolismus ist, indem es allein die Hydroxylierung katalysiert. Weiterhin wurde gezeigt, dass die Enzyme CYP2D6 und CYP2C9 nur geringfügig an der N-Demethylierung beteiligt sind. Dieser Schritt schien überwiegend durch die Enzyme CYP3A4 und CYP1A2 katalysiert zu werden, womit eine frühere Veröffentlichung bestätigt wurde, die bei Rauchern durch Induktion von CYP1A2 eine höhere Doxepinclearance nachwies als bei Nichtrauchern (Ereshefsky et al., 1988). Eine Studie aus dem Jahr 2002 schlug weiterhin noch CYP2C19 als wichtiges N-demethylierendes Enzym des Doxepinmetabolismus neben CYP2C9 und CYP1A2 vor (Härtter et al., 2002). Unsere Beobachtungen sind mit den Ergebnissen dieser Studien zu vereinbaren. Insbesondere die klinische Relevanz des polymorphen Isoenzyms CYP2D6 konnte bestätigt werden, sowie die signifikante jedoch geringere Beteiligung von CYP2C9 und CYP2C19. Aus Abbildung 7 ist anschaulich zu entnehmen, dass sowohl bei Trägern zweier defizienter Allele für CYP2C19 sowie CYP2C9 N-Desmethyldoxepin gebildet wird und folglich diese zwei Enzyme in vivo nicht die einzigen Demethylasen von Doxepin sein können. Dennoch lagen die Konzentrationen von N-Desmethyldoxepin in der Gruppe der CYP2C19-PMs in der Tat unter denen der Referenzgruppe (Abbildung 7).

Es ist schon lange bekannt, dass für das Verständnis der Pharmakokinetik wie der Pharmakodynamik von Doxepin die stereospezifische Analyse unerlässlich ist. Schon vor über 20 Jahren wurde das erste Mal eine Anreicherung des Zis-Isomers von N-Desmethyldoxepin in vivo beobachtet (Bogaert et al., 1981) und in der Folge durch mehrere Studien bestätigt (Hrdina et al., 1990; Adamczyk et al., 1995; Deuschle et al., 1997). Da Z-Doxepin stärkere antidepressive Eigenschaften besitzt als E-Doxepin (Pinder, 1977), und N-Desmethyldoxepin teilweise pharmakologisch aktiver ist als die Muttersubstanz, sind die Mechanismen, die dieser Beobachtung zugrunde liegen, von besonderem Interesse. Ha ri tos et al. wiesen in vitro nach, dass CYP2D6 ausschließlich die E-Isomere von Doxepin und N-Desmethyldoxepin stereospezifisch hydroxyliert, während das Z-Isomer nur durch die stereounspezifische N-Demethylierung abgebaut wird. Dies wird weiterhin dadurch bestätigt, dass sowohl in dieser wie auch in einer In-vivo-Studie aus dem Jahr 1990 kein hydroxyliertes Z-Doxepin nachgewiesen werden konnte (Shu et al., 1990). Hieraus lässt sich schlussfolgern, dass Z-N-Desmethyldoxepin möglicherweise ein Endprodukt im Doxepinmetabolismus ist und so relativ zum E-Isomer in größerer Menge vorliegt, da E-Desmethyldoxepin nach Hydroxylierung schneller über die Niere ausgeschieden werden kann (siehe Abbildung 2). Eine weitere Erklärung für die Anreicherung von Z-N-Desmethyldoxepin lieferten Ghabrial et al., indem sie eine Isomerisierung vom E-Isomer zum Z-Isomer während der N-Demethylierung in vivo nachwiesen (Ghabrial et al., 1991). Die vorliegende Studie bestätigt eindeutig, dass CYP2D6 stereoselektiv den Abbau von E-Doxepin katalysiert, während der Metabolismus des Z-Isomers von diesem Genotyp unabhängig ist. Die Gruppe der CYP2D6-PMs wies wie in oben erwähnten Studien deutlich höhere N-Desmethyldoxepinkonzentrationen auf als die anderen Gruppen. Wir interpretieren dies als die Folge einer beeinträchtigten Eliminierung von N-Desmethyldoxepin, was zu dessen Anreicherung führt. In diesem Zusammenhang ist es interessant, dass bei einer früheren Single-dose-Studie mit Doxepin 2 von 30 Probanden (6,7 %) eine ungewöhnlich hohe AUC für E-N-Desmethyldoxepin und keine Anreicherung von Z-N-Desmethyldoxepin gemessen wurde (Midha et al., 1992). Eine ähnliche Beobachtung wurde während einer weiteren Studie bei 11 % der Studienteilnehmer beschrieben (Adamczyk et al., 1995). Es könnte sein, dass diese unerwarteten Ergebnisse im Zusammenhang mit dem CYP2D6-Polymorhpismus stehen, der bei 5 – 10 % der kaukasischen Bevölkerung zu finden ist, und rückblickend die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen.

4.2 Diskussion der Trimipraminergebnisse

4.2.1 Auswirkungen des CYP2D6-Polymorphismus auf den Trimipraminmetabolismus

Es ist bekannt, dass trizyklische Antidepressiva durch polymorphe Cytochrom P450-Enzyme verstoffwechselt werden (Venkatakrishnan et al., 1998; Bertilsson et al., 1997). Die vorliegende Arbeit ist die erste Studie, die den Einfluss von 3 polymorphen Enzymen - CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 - auf die Pharmakokinetik eines trizyklischen Antidepressivums in vivo untersucht.

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Das Enzym CYP2D6 spielt im Metabolismus von Trimipramin eine sehr wichtige Rolle, was in Abbildung 10 klar ersichtlich wird. Die Gruppe der CYP2D6-Langsammetabolisierer wies sowohl die höchsten Plasmakonzentrationen von Trimipramin als auch seines Metaboliten N-Desmethyltrimipramin auf, was darauf hindeutet, dass das Enzym den Abbau beider pharmakologisch aktiver Substanzen maßgeblich katalysiert. Die vorliegende Studie demonstriert, dass der Metabolismus von Trimipramin abhängig von der Anzahl aktiver CYP2D6-Allele ist, da die einzelnen Untergruppen des CYP2D6-Genotyps deutlich unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften mit niedriger within-Guppenvariabilität besitzen (Abbildung 9). Zahlreiche Studien bewiesen, dass CYP2D6 vor allen Dingen die Hydroxylierung der Strukturanaloga Amitriptylin, Imipramin und Desipramin katalysiert (Mellström et al., 1986, Baumann et al., 1986; Brosen et al., 1986; Madsen et al., 1996). Da bei unseren Messungen die Plasmakonzentrationen sowohl der Muttersubstanz als auch ihres Metaboliten bei CYP2D6-PMs erhöht waren, lässt sich hieraus schließen, dass dieses Enzym auch die Hydroxylierung von N-Desmethyltrimipramin katalysiert. Dies deckt sich mit dem Ergebnis einer klinischen Studie, bei der bei einem einzelnen Patienten mit einem CYP2D6-PM-Phänotyp die höchsten N-Desmethyltrimipraminspiegel aller Studienteilnehmer gemessen wurden (Eap et al., 2000).

Wie die meisten anderen trizyklischen Antidepressiva besitzt Trimipramin bei oraler Gabe eine relativ niedrige Bioverfügbarkeit. In der vorliegenden Studie wies die Gruppe der Schnellmetabolisierer eine orale Clearance auf, die weit über der physiologisch möglichen Leberdurchflussrate lag, was für einen starken First-pass-Metabolismus spricht. In einer grundlegenden pharmakokinetischen Studie aus dem Jahr 1984 mit oraler und intravenöser Medikamentenapplikation wurde die systemische Clearance mit etwa 70 l/h (15,9 ml/min/kg) und die durchschnittliche Bioverfügbarkeit mit 41,4 % (17,8 – 62,7) angegeben (Abernethy et al., 1984). Diese Ergebnisse decken sich mit den Schätzungen der vorliegenden Arbeit, bei denen die Clearance in der Referenzgruppe zwischen 180 und 444 l/h und in der Gruppe der CYP2D6-PMs zwischen 24 und 48 l/h liegt. Eine kürzlich erschienene Studie, die Trimipraminkonzentrationen nach intravenöser Applikation und unter Steady-state-Bedingungen in Abhängigkeit vom CYP2D6-Genotyp untersuchte, bestätigte diese Ergebnisse (Kirchheiner et al., 2003). Die relative Bioverfügbarkeit betrug hier 44 %, 16 % und 12 % in den Gruppen der CYP2D6-EMs, -PMs und –UMs, während die systemische Clearance entsprechend bei 12 l/h, 24 l/h und 30 l/h lag. Diese Daten demonstrieren auch, dass der Genotyp des Ultraschnellmetabolisierers ebenfalls von klinischer Bedeutung ist. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Bioverfügbarkeit und die systemische Clearance signifikant vom CYP2D6-Genotyp abhängig sind und dies ihre hohe interindividuelle Variabilität, die in früheren Studien beobachtet wurde, erklären kann.

Einen zusätzlichen Aspekt lieferten Eap et al., indem sie eine stereospezifische Analyse des Trimipraminmetabolismus durchführten. Sie beschrieben eine Enantioselektivität des Abbaus von Trimipramin, demzufolge CYP2D6 die Hydroxylierung ausschließlich des L-Enantiomers von Trimipramin hydroxyliert, während CYP2C19 die N-Demethylierung mit Präferenz des D-Enantiomers katalysiert (Eap et al., 2000). Dies ist möglicherweise von besonderem Interesse, da man weiß, dass L-Trimipramin eine höhere Affinität zu Dopamin-, Noradrenalin- und 5-Hydroxytryptaminrezeptoren besitzt als das D-Enantiomer (Gross et al., 1991). Folglich übt der CYP2D6-Genotyp möglicherweise einen noch größeren Einfluss auf die pharmakologische Aktivität und die klinische Wirkung von Trimipramin aus, als dies durch die vorliegenden pharmakokinetischen Daten erklärt würde. Um die pharmakologische Aktivität der Enantiomere von Trimipramin und N-Desmethyltrimipramin und ihre klinische Relevanz zu klären, werden weitere klinisch-pharmakologische Studien notwendig sein.

4.2.2 Auswirkungen der CYP2C19- und CYP2C9-Polymorphismen auf den Trimipraminmetabolismus

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Der Einfluss der zwei untersuchten Enzyme aus der CYP2C-Familie auf den Abbau von Trimipramin ist wesentlich geringer. Beispielsweise besitzt ihr Polymorphismus keinen entscheidenden Einfluss auf die Bioverfügbarkeit dieses Medikaments. In der Mehrzahl der Proben von CYP2C19-PMs und CYP2C9-PMs lag die Konzentration von N-Desmethyltrimipramin unter der Bestimmungsgrenze, was die Vermutung nahe legt, dass diese Enzyme an der N-Demethylierung von Trimipramin beteiligt sind, was sich mit den Ergebnissen früherer Arbeiten deckt.

Eine kürzlich erschienene klinische Untersuchung ergab, dass der (S)/(R)-Mephenytoin-Quotient mit dem Quotienten aus den D-Enantiomeren von Trimipramin und N-Desmethyltrimipramin korreliert (Eap et al., 2000). In der gleichen Studie wurden bei dem einzigen Studienteilnehmer mit einem CYP2C19-PM-Phänotyp die höchsten Trimipraminspiegel aller Probanden gemessen. Der Vergleich mit strukturverwandten trizyklischen Antidepressiva ergibt weiteren Aufschluss. Eine In-vitro-Studie wies nach, dass CYP2C19 hohe Affinität zu Amitriptylin besitzt und das wichtigste Enzym bei dessen N-Demethylierung ist (Venkatakrishnan et al., 1998). Ähnliche Ergebnisse erbrachten Studien mit Imipramin und Desipramin, die ebenfalls CYP2C19 als das wichtigste N-demethylierende Enzym identifizierten (Skjelbo et al., 1993; Madsen et al., 1997; Koyama et al., 1996). Weitere Enzyme, die in geringerem Maße an der N-Demethylierung von Amitriptylin und Imipramin beteiligt sind, scheinen CYP2C9 und CYP3A4 zu sein (Venkatakrishnan et al., 1998; Venkatakrishnan et al., 2001; Madsen et al., 1997). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorliegende Studie bestätigt, dass Trimipramin von dem polymorphern Enzym CYP2D6 hydroxyliert wird, während CYP2C19, CYP2C9 und weitere Cytochrom-Enzyme die N-Demethylierung katalysieren.

4.3 Klinischer Bezug der Ergebnisse

4.3.1 Individualisierung der antidepressiven Pharmakotherapie

Die antidepressive Pharmakotherapie weist vorrangig zwei Probleme auf: ungenügende Therapieresponse sowie nicht tolerierbare Nebenwirkungen (Coutts and Urichuk, 1999). Nur etwa 30 – 40 % der behandelten Patienten erlangen eine vollständige Remission (Möller, 1991; Nelson, 2003) und starke Nebenwirkungen haben eine häufig beobachtete Noncompliance der Patienten zur Folge (Rao et al., 1996, Burke und Preskorn, 1999). Ein wichtiger Grund für diese Tatsache scheint eine nicht adäquate Wirkstoffkonzentration im Patientenblut zu sein, wie sie gerade bei der Therapie mit trizyklischen Antidepressiva mit hoher interindividueller Variabilität vielfach beschrieben wurde (Lazarou et al., 1998; Kirchheiner et al., 2001; Rao et al., 1996). Weiterhin ist bekannt, dass ein gutes Outcome und geringe Toxizität mit einer geringen Fluktuation der Medikamentenplasmakonzentration im therapeutischen Fenster assoziiert ist (Preskorn et al., 1988; Loo et al., 1980). Somit scheint eine wichtige Bedingung für eine optimierte Pharmakotherapie ein möglichst konstanter und vorhersagbarer Medikamentenspiegel unter Berücksichtigung von dessen Einflussfaktoren zu sein (Burke and Preskorn, 1999; Rao et al., 1996).

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Eine Einflussgröße, die in zunehmendem Maße eine wichtige Rolle in der klinischen Praxis spielt, ist die individuelle genetische Prädisposition der arzneimittelmetabolisierenden Enzyme eines Patienten (Rao et al., 1996; Coutts and Urichuk, 1999). Träger einer genetischen Variante eines Cytochrom-Enzyms weisen häufig unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften zur Durchschnittspopulation auf. Bei einer herkömmlichen Medikamentendosis sind Langsammetabolisierer durch eine Akkumulation des Wirkstoffs oder seines Metaboliten gefährdet, häufiger und stärkere Nebenwirkungen bis hin zu toxischen Effekten zu erleiden, während bei sehr schnellen Metabolisierern die Plasmakonzentration zu gering sein kann. Somit sollte der individuellen Konstitution eines Patienten durch eine individualisierte Dosisanpassung Rechnung getragen werden, bei der Langsammetabolisierer eine niedrigere Dosis und sehr schnelle Metabolisierer eine entsprechend höhere Dosis im Vergleich zum Populationsdurchschnitt erhalten (Brockmöller et al., 2000; Alvan et al., 2001; Kirchheiner et al., 2001; Evans and McLeod, 2003).

4.3.2 Genotypabhängige Dosisanpassungen für Doxepin und Trimipramin

4.3.2.1  Voraussetzungen für eine Dosisanpassung

Eine individuelle Dosisanpassung anhand des CYP-Genotyps bedeutet einen erhöhten wissenschaftlichen und klinischen Aufwand, der nur bei geeigneten Medikamenten klinisch sinnvoll und finanziell vertretbar ist. Die pharmakologischen Eigenschaften von Doxepin und Trimipramin, die in dieser Arbeit und in vorherigen Veröffentlichungen beschrieben wurden, rechtfertigen diesen Aufwand, wie nachfolgend erläutert wird.

Auswahl des Medikaments. Medikamente, die für Dosisanpassungen in Frage kommen, sollten hohe interindividuelle Plasmaspiegelschwankungen bei gleichzeitiger geringer therapeutischer Breite und spätem Wirkungseintritt aufweisen. Dies trifft für trizyklische Antidepressiva wie Trimipramin und Doxepin zu und wurde mehrfach beschrieben (u.a. Kirchheiner et al., 2001). Bei beiden Medikamenten scheint es eine eindeutige Korrelation zwischen zu hoher Konzentration und Nebenwirkungen bis hin zu toxischen Effekten zu geben (Meatherall et al., 1983; Fraser et al., 1987; Musshoff et al., 1999; Rao et al., 1996; Pinder, 1977), während zu niedrige Plasmaspiegel mit Nonresponse korrelieren (Rao et al., 1996; Burke und Preskorn, 1999). Es ist wahrscheinlich, dass eine dosisadaptierte Therapie mit Doxepin und Trimipramin die Sicherheit des Patienten klinisch relevant erhöht und somit sinnvoll ist.

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Beteiligung von Cytochrom-Enzymen. Eine Voraussetzung für eine Dosisanpassung in Abhängigkeit des CYP-Genotyps ist, dass mindestens ein polymorphes Enzym signifikant die Pharmakokinetik eines Medikaments verändert. Die vorliegende Studie bestätigte, dass CYP2D6 maßgeblichen Einfluss auf den Metabolismus von Doxepin und Trimipramin besitzt. Bei oraler Einnahme von Doxepin wiesen CYP2D6-PMs einen etwa 4-fachen Unterschied der pharmakokinetischen Parameter im Vergleich zur Referenzgruppe auf. Bei Betrachtung der klinisch wichtigeren Summe aus Doxepin und N-Desmethyldoxepin war der Unterschied sogar noch größer. Schätzungen anhand der vorliegenden Ergebnisse ergeben bis zu 10-fache Steady-state-Plasmaspiegel für CYP2D6-PMs im Vergleich zu CYP2D6-EMs bei einer Gabe von 150 mg Trimipramin, wenn man eine lineare Kinetik für Trimipramin im Bereich von 75 mg bis 150 mg voraussetzt. Die großen pharmakokinetischen Differenzen deuten daraufhin, dass Träger zweier inaktiver CYP2D6-Allele eventuell ein größeres Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen tragen, während Schnellmetabolisierer tendenziell häufiger subtherapeutische Medikamentenspiegel mit Therapieversagen aufweisen. Somit kann eine Berücksichtigung des CYP2D6-Genotyps bei der Gabe dieser zwei Medikamente zu einer klinisch signifikanten Therapieverbesserung führen. Anders verhält es sich mit CYP2C9 und CYP2C19. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass diese beiden Enzyme am Stoffwechsel von Trimipramin und Doxepin beteiligt sind. In Anbetracht ihres vergleichsweise geringen Einflusses auf den Metabolismus sowie der niedrigen Frequenz der inaktiven Allele in der kaukasischen Bevölkerung scheint jedoch eine routinemäßige Dosisanpassung, die sich nach dem CYP2C9- und CYP2C19-Genotyp richtet, nicht gerechtfertigt.

4.3.2.2 Berechnung der adaptierten Dosen

Dosisangaben des Herstellers werden normalerweise aus umfangreichen Studien in genetisch gemischten Populationen gewonnen und sind als Kompromiss anzusehen, um eine möglichst sichere und gleichzeitig effektive Therapie für EMs und PMs zu gewährleisten. Der gut etablierte Bioäquivalenzansatz ermöglicht die Berechnung einer genotypabhängigen Medikamentendosis unter Berücksichtigung von pharmakokinetischen Parametern wie AUC oder oraler Clearance (Brockmöller et al., 2000). Hierbei wird vorausgesetzt, dass die spezifischen Dosen für PMs und EMs mit der AUC korrespondieren und somit beispielsweise ein PM mit der doppelten AUC eines EMs nur die halbe Dosis für eine ähnliche Konzentrations-Zeit-Kurve benötigt wie der EM.

Wir gingen für das Enzym CYP2D6 von 50 % EMs, 40 % IMs und 10 % PMs in der kaukasischen Bevölkerung aus und verwendeten zur Berechnung der Dosisanpassungen die von Kirchheiner et al. beschriebene Methode (Kirchheiner et al., 2001). Aus den Werten der Tabellen 11 und 14 ergaben sich folglich gerundete prozentuale Dosisempfehlungen, die in Tabelle 15 abgebildet sind.

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Tabelle 15: Dosisempfehlungen für Doxepin und Trimipramin in Abhängigkeit von CYP2D6-Genotyp

Aufgrund der niedrigen Allelfrequenz in Deutschland mit etwa 3 % vernachlässigten wir bei der Berechnung der Dosen die Gruppe der sehr schnellen Metabolisierer (UMs). Da dieser Genotyp jedoch in anderen Populationen häufiger vorkommt, sollte er dementsprechend berücksichtigt werden. Setzt man eine lineare Korrelation zwischen der Anzahl aktiver Gene und der Plasmakonzentration voraus, lässt sich eine Dosisanpassung für UMs einfach errechnen.

4.3.2.3 Erläuterungen zur Berechnung von Dosisanpassungen

Aktive Metaboliten und enantioselektiver Metabolismus. Die therapeutische Rolle aktiver Metaboliten und einzelner Isomere von trizyklischen Antidepressiva ist bisher nur selten beschrieben worden und beruht in der Regel auf Rezeptorbindungsstudien in vitro. Wie schon erwähnt, besitzen die Metaboliten N-Desmethyldoxepin und N-Desmethyltrimipramin pharmakologische Aktivität. Doxepin und Trimipramin weisen einen stereoselektiven Metabolismus auf und es gibt Anzeichen für unterschiedliche pharmakologische Qualitäten der einzelnen Isomere. Trotzdem benutzten wir zur Berechnung der Dosisanpassung lediglich die Summen der AUCs der Muttersubstanz und ihres Metaboliten, wie es in anderen Publikationen empfohlen wird (u.a. Kirchheiner et al., 2004).

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Beziehung zwischen Dosis und Plasmakonzentration. Dosisempfehlungen, die auf pharmakokinetischen Parametern - wie der in dieser Arbeit verwendeten AUC – basieren, setzen eine lineare Beziehung zwischen der Menge eines verabreichten Medikaments und seiner Plasmakonzentration voraus. Obwohl widersprüchliche Arbeiten und Einzelfallberichte zu Doxepin und Trimipramin existieren, bei denen teilweise eine Nonlinearität der Dosis-Plasma-Korrelation beobachtet wurde (Ereshefsky et al., 1988, Joyce and Sharman, 1985, Musa, 1989, Eap et al., 2000), gelten trizyklische Antidepressiva als Medikamente mit linearer Pharmakokinetik (Amsterdam et al., 1980) und rechtfertigen somit eine Dosisanpassung nach dem Bioäquivalenzprinzip.

4.4 Zusammenfassung und Ausblick

Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass der genetische Polymorphismus des Enzyms Cytochrom P-450-2D6 signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Doxepin und Trimipramin in vivo ausübt. Aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erscheint eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom CYP2D6-Genotyp sinnvoll, um das Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen bei CYP2D6-PMs zu reduzieren. Dennoch müssen weitere klinische Studien zeigen, ob Patienten, die der Gruppe der CYP2D6-PMs, -IMs und –UMs angehören, tatsächlich statistisch signifikant unterschiedlich auf die Einnahme von Doxepin oder Trimipramin reagieren im Vergleich zu Schnellmetabolisierern. In diesem Sinne wären prospektive Studien, bei denen eine dem CYP2D6-Genotyp entsprechend behandelte Patientengruppe mit einer anderen Gruppe ohne Genotypisierung verglichen würde, ein weiterer Schritt zur Validierung der vorliegenden Ergebnisse und um den tatsächlichen therapeutischen Benefit einer Dosisanpassung bei Patienten beurteilen zu können. Die vorliegende Arbeit bestätigt, dass die CYP2C9- und CYP2C19-Polymorphismen ebenfalls eine Rolle für den Metabolismus der zwei untersuchten Antidepressiva spielen. Allerdings scheint ihr Einfluss begrenzt und somit klinisch vernachlässigbar.

Die Pharmakotherapie der Depression wird von vielen Überlegungen geleitet. Neben dem Wissen über Pharmakodynamik und –kinetik eines Medikaments spielen die Art und die Schwere der Depression, Compliance des Patienten, Beierkrankungen sowie Komedikation eine Rolle. All diesen individuellen Faktoren sollte Rechnung getragen werden, um eine möglichst sichere und effiziente Therapie eines Patienten zu erzielen. In diesem Zusammenhang stellen die in der vorliegenden Arbeit empfohlenen Dosen lediglich eine Optimierung dar. Natürlich kann eine CYP2D6-abhängige Dosisanpassung von Doxepin und Trimipramin bei längerfristiger Gabe nicht die ärztliche klinische Beobachtung und therapeutisches Drugmonitoring ersetzen, könnte jedoch als sinnvolle Ergänzung in Erwägung gezogen werden, wie diese Arbeit demonstriert.


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13.04.2006