Aus dem Institut für Klinische Pharmakologie
der Medizinischen Fakultät der Charité – Universitätsmedizin Berlin

Dissertation

Bedeutung der genetischen Polymorphismen in den Enzymen CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 für Pharmakokinetik der trizyklischen Antidepressiva Doxepin und Trimipramin

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité
Universitätsmedizin Berlin

von Gunnar Müller

aus Waldshut

Abstract (ger)

Mehrere Studien wiesen eine Beteiligung der Enzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 am Metabolismus von trizyklischen Antidepressiva nach. Wir untersuchten die Auswirkungen genetischer Polymorphismen dieser Enzyme auf die Pharmakokinetik von E-, Z-Doxepin und Trimipramin beim Menschen. Eine einzelne orale Dosis von jeweils 75 mg Trimipramin und Doxepin wurde 42 gesunden Probanden verabreicht, die als Schnell- (EM), Intermediär- (IM) und Langsammetabolisierer (PM) von CYP2D6- und CYP2C19-Substraten und als Langsammetabolisierer mit dem CYP2C9-Genotyp *3/*3 genotypisiert worden waren. Die Substrate sowie ihre aktiven Metaboliten wurden mittels HPLC im Plasma gemessen, Daten wurden mit nonparametrischen pharmakokinetischen Methoden analysiert und statistisch ausgewertet. Die mittlere E-Doxepin-Clearance (95%-KI) betrug 406 (390-445), 247 (241-271) and 127 (124-139) l/h bei CYP2D6-EMs, -IMs und –PMs und war auch bei Trägern des CYP2C9*3/*3-Genotyps signifikant niedriger (238 l/h). CYP2C19 beeinflusste die orale Clearance von Z-Doxepin um das 2,5-fache (73 l/h in CYP2C19-PMs verglichen mit 191 l/h bei EMs). Die AUC (0-48h) des aktiven Metaboliten Desmethyldoxepin war vom CYP2D6-Genotyp abhängig mit einem Median von 5,28, 1,35 und 1,28 nmol/l*h bei CYP2D6-PMs, -IMs und –EMs. Die mittlere orale Trimipramin-Clearance betrug 276 l/h (180-444) in der Referenzgruppe aber nur 36 l/h (24-48) bei CYP2D6-PMs. Die AUC von Desmethyltrimipramin war 40-fach höher bei CYP2D6-PMs als bei EMs (1,7 verglichen mit 0,04 mg/l*h bei EMs), aber unter der Nachweisgrenze bei den meisten Probanden mit CYP2C19- oder CYP2C9-Defizienz. Der CYP2D6-Polymorphismus wies eine starke Auswirkung auf die Pharmakokinetik von E-Doxepin und Trimipramin sowie eine ausgeprägte Stereoselektivität bei der Biotransformation von Doxepin auf. CYP2D6-PMs sind möglicherweise einem erhöhten Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen ausgesetzt bei der Behandlung mit den empfohlenen Dosen dieser Antidepressiva.

Eigene Schlagworte: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, Doxepin, Trimipramin, Genetischer Polymorphismus, Pharmakokinetik

Abstract (eng)

Several studies have demonstrated involvement of the enzymes CYP2D6, CYP2C19 and CYP2C9 in the metabolism of tricyclic antidepressants. We studied the effects of genetic polymorphisms in these enzymes on E-,Z-doxepin and trimipramine pharmacokinetics in humans. A single orale dose of each 75 mg timipramine and doxepin was given to 42 healthy volunteers genotyped as extensive (EM), intermediate (IM) and poor (PM) metabolizers of substrates of CYP2D6 and of CYP2C19 and as slow metabolizers with the CYP2C9 genotype *3/*3. E-,Z-doxepin and -desmethyldoxepin as well as trimipramine and desmethyltrimipramine were quantified in plasma by HPLC. Data were analyzed by non-parametric pharmacokinetics and statistics. Mean E-doxepin clearance (95% confidence interval) was 406 (390-445), 247 (241-271) and 127 (124-139) l/h in EMs, IMs and PMs of CYP2D6 and was also significantly lower in carriers of CYP2C9*3/*3 (238 l/h). CYP2C19 was involved in Z-doxepin metabolism with 2.5-fold differences in oral clearances (73 l/h in CYP2C19 PMs compared with 191 l/h in EMs). The AUC (0-48 h) of the active metabolite desmethyldoxepin was dependent on CYP2D6 genotype with a median of 5.28, 1.35 and 1.28 nmol/l*h in PMs, IMs and EMs of CYP2D6. The genetically polymorphic enzymes exhibited highly stereoselective effects on doxepin biotransformation in humans. The median oral clearance of trimipramine was 276 l/h (180-444) in the reference group but only 36 l/h (24-48) in CYP2D6-PMs. The AUC of desmethyltrimipramine was 40-fold greater in CYP2D6 PMs than in the reference group (1.7 vs. 0.04 mg/l*h in EMs), but below the quantification limit in most carriers of deficiencies of CYP2C19 or CYP2C9. The CYP2D6 polymorphism had a strong impact on E-doxepin and trimipramine pharmacokinetics and CYP2D6-PMs might be at an elevated risk for adverse drug effects when treated with common recommended doses of these antidepressants.

Keywords: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, doxepine, trimipramine, genetic polymorhisms, pharmacokinetics

Dekan: Prof. Dr. M. Paul

Gutachter:
1. Priv.-Doz. Dr. med. J. Kirchheiner
2. Priv.-Doz. Dr. med. A. Ströhl
3. Priv.-Doz. Dr. med. Chr. Meisel

Datum der Promotion: 21.11.2005

Widmung:

Meinen Eltern Heide und Gerhard Müller

Inhaltsverzeichnis

Tabellen

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13.04.2006