Datum der Promotion: 21.11.2005

Meinen Eltern Heide und Gerhard Müller

• 1 EINLEITUNG

  • 1.1 Trizyklische Antidepressiva

    • 1.1.1 Einführung und Bedeutung der trizyklischen Antidepressiva

    • 1.1.2 Wirkungsweise und Indikation von trizyklischen Antidepressiva

      • 1.1.2.1 Wirkungsweise und Indikation von Doxepin

      • 1.1.2.2 Wirkungsweise und Indikation von Trimipramin

    • 1.1.3 Nebenwirkungen von Doxepin

    • 1.1.4 Nebenwirkungen von Trimipramin

    • 1.1.5 Pharmakokinetik von Doxepin

    • 1.1.6 Pharmakokinetik von Trimipramin

  • 1.2 Das Cytochrom P-450-Enzymsystem

  • 1.3 Das Enzym Cytochrom P-450-2D6

    • 1.3.1 Das Cytochrom P-450-2D6 und seine Funktion im Arzneistoffwechsel

    • 1.3.2 Genetische Polymorphismen von Cytochrom P-450-2D6

  • 1.4 Das Enzym Cytochrom P-450-2C9

    • 1.4.1  Das Cytochrom P-450-2C9 und seine Funktion im Arzneistoffwechsel

    • 1.4.2 Genetische Polymorphismen von Cytochrom P450-2C9

  • 1.5 Das Enzym Cytochrom P-450-2C19

    • 1.5.1 Das Cytochrom P-450-2C19 und seine Funktion im Arzneistoffwechsel

    • 1.5.2 Genetische Polymorphismen von Cytochrom P450-2C19

  • 1.6  Herleitung der Aufgabenstellung

• 2 MATERIALIEN UND METHODEN

  • 2.1 Probandenrekrutierung und Studiendurchführung

    • 2.1.1 Studiendesign

    • 2.1.2 Probandenauswahl und Einschlusskriterien

    • 2.1.3 Ausschlusskriterien

    • 2.1.4 Art und Dosis der verwendeten Arzneimittel

    • 2.1.5 Diätetische Maßnahmen

    • 2.1.6 Überprüfung der Probandencompliance und Vorsichtsmaßnahmen

    • 2.1.7 Studienablauf

    • 2.1.8 Erfassung von Nebenwirkungen

    • 2.1.9 Dokumentation der Studie

    • 2.1.10 Datenschutz und Vertraulichkeit der Daten

    • 2.1.11 Fehlerminimierung

    • 2.1.12 Versicherungsschutz

    • 2.1.13 Weiterverarbeitung und Aufarbeitung der Proben zur Messung der Medikamentenplasmakonzentration

  • 2.2 Genotypisierung

    • 2.2.1 Erythrozytenlyse

    • 2.2.2 DNA-Extraktion

    • 2.2.3 Polymerase-Kettenreaktion (PCR)

    • 2.2.4 Restriktionsfragmentlängenpolymorphismen (RFLP)

    • 2.2.5 Bestimmung des Cyp2D6-Allels durch PCR-RFLP-Tests

    • 2.2.6 Bestimmung des CYP2C9-Allels durch PCR-RFLP-Tests

    • 2.2.7 Bestimmung des CYP2C19-Allels durch PCR-RFLP-Tests

  • 2.3 Bestimmung von Medikamentenkonzentrationen mittels HPLC-Analyse

    • 2.3.1 Prinzip der Bestimmung von Medikamentenkonzentrationen mittels HPLC-Analyse

      • 2.3.1.1 Extraktion

      • 2.3.1.2 Konzentrationsbestimmung

      • 2.3.1.3 Durchführung der HPLC

      • 2.3.1.4 Statistische Qualitätskontrolle der Analyseergebnisse

    • 2.3.2 HPLC von Doxepin und N-Desmethyldoxepin

      • 2.3.2.1 Durchführung der HPLC von Doxepin und N-Desmethyldoxepin

      • 2.3.2.2 Kalibrierstandards und statistische Qualitätskontrolle für Doxepin und N-Desmethyldoxepin

    • 2.3.3 HPLC der E- und Z-Isomere von Doxepin

      • 2.3.3.1 Durchführung der HPLC der E- und Z-Isomere von Doxepin

      • 2.3.3.2 Kalibrierstandards und statistische Qualitätskontrolle der E- und Z-Isomere von Doxepin

    • 2.3.4 HPLC von razemischen Trimipramin

      • 2.3.4.1 Durchführung der HPLC von razemischen Trimipramin und N-Desmethyltrimipramin

      • 2.3.4.2 Kalibrierstandards und statistische Qualitätskontrolle von Trimipramin und N-Desmethyltrimipramin

  • 2.4 Analyse der Messdaten und Statistik

    • 2.4.1 Pharmakokinetische Begriffe und Parameter

    • 2.4.2 Analyse der Messdaten

    • 2.4.3  Statistik

• 3 ERGEBNISSE

  • 3.1 Ergebnisse für Doxepin

    • 3.1.1 Pharmakokinetik von Doxepin und N-Desmethyldoxepin in Abhängigkeit vom Genotyp

    • 3.1.2 Pharmakokinetik der E- und Z-Isomere von Doxepin in Abhängigkeit vom Genotyp

  • 3.2 Ergebnisse für Trimipramin

    • 3.2.1 Pharmakokinetik von Trimipramin in Abhängigkeit vom Genotyp

    • 3.2.2 Pharmakokinetik von N-Desmethyltrimipramin in Abhängigkeit vom Genotyp

• 4 DISKUSSION

  • 4.1 Diskussion der Doxepinergebnisse

    • 4.1.1 Auswirkungen des CYP2D6-Polymorphismus auf den Metabolismus von Doxepin

    • 4.1.2 Auswirkungen der CYP2C19- und CYP2C9-Polymorphismen auf den Metabolismus von Doxepin

    • 4.1.3 Vergleich der gefundenen Daten mit anderen In-vivo- und In-vitro-Studien

  • 4.2 Diskussion der Trimipraminergebnisse

    • 4.2.1 Auswirkungen des CYP2D6-Polymorphismus auf den Trimipraminmetabolismus

    • 4.2.2 Auswirkungen der CYP2C19- und CYP2C9-Polymorphismen auf den Trimipraminmetabolismus

  • 4.3 Klinischer Bezug der Ergebnisse

    • 4.3.1 Individualisierung der antidepressiven Pharmakotherapie

    • 4.3.2 Genotypabhängige Dosisanpassungen für Doxepin und Trimipramin

      • 4.3.2.1  Voraussetzungen für eine Dosisanpassung

      • 4.3.2.2 Berechnung der adaptierten Dosen

      • 4.3.2.3 Erläuterungen zur Berechnung von Dosisanpassungen

  • 4.4 Zusammenfassung und Ausblick

• Abkürzungen

• Literaturverzeichnis

• Erklärung an Eides Statt

• Publikationsliste

• Tabelle 1: Nach Substanzklassen geordnete Substrate von CYP2D6 (nach Brockmöller et al., 2000; http://medicine.iupui.edu.flockhart/)

• Tabelle 2: nach Substanzklassen geordnete Substrate von CYP2C9 (nach Brockmöller et al., 2000; http://medicine.iupui.edu/flockhart/).

• Tabelle 3: Prozentuale Anteile des CYP2C9-Genotyps in einzelnen ethnischen Populationen (nach Lee et al., 2002)

• Tabelle 4: nach Substanzklassen geordnete Substrate von CYP2C19 (nach Brockmöller et al., 2000; http://medicine.iupui.edu/flockhart/)

• Tabelle 5: Genotyp und demografische Daten der Studienteilnehmer

• Tabelle 6: Körperliche Erkrankungen und weitere Ausschlusskriterien

• Tabelle 7: Zusammensetzung der Mastermixe für die einzelnen PCR-RFLP-Reaktionen (nach Sachse et al., 1997)

• Tabelle 8: Design der PCR-RFLP-Tests für CYP2D6-Mutationen (nach Sachse et al., 1997)

• Tabelle 9: Durchführung und Ergebnisse von PCR-RFLP und Gelelektrophorese

• Tabelle 10: Durchführung und Ergebnisse von PCR-RFLP und Gelelektrophorese von CYP2C19

• Tabelle 11: Pharmakokinetische Daten für Doxepin und N-Desmethyldoxepin nach Genotypen geordnet (Mediane mit Konfidenzintervall in Klammern)

• Tabelle 12: Pharmakokinetische Daten der E- und Z-Isomere von Doxepin nach Genotypen geordnet

• Tabelle 13: nonparametrische pharmakokinetische und statistische Analyse von Trimipramin, nach Genotypen geordnet

• Tabelle 14: Nonparametrische pharmakokinetische und statistische Analyse von N-Desmethyltrimipramin sowie die Summe beider aktiver Substanzen nach Genotypen geordnet

• Tabelle 15: Dosisempfehlungen für Doxepin und Trimipramin in Abhängigkeit von CYP2D6-Genotyp

• Abbildung 1: Strukturformel der trizyklischen Antidepressiva Amitriptylin, Imipramin, Doxepin und Trimipramin

• Abbildung 2: stereospezifische Abbauwege von Doxepin und beteiligte Enzyme (nach Haritos et al., 2000)

• Abbildung 3: Abbauwege von Trmipramin und beteiligte Enzyme (nach Eap et al., 2000)

• Abbildung 4: Dosisanpassungen von trizyklischen Antidepressiva in Abhängigkeit vom CYP2D6-Genotyp. Die Empfehlungen werden als Prozentwert der vom Hersteller empfohlenen Dosis angegeben (nach Kirchheiner et al., 2004).

• Abbildung 5: Dosisanpassungen von trizyklischen Antidepressiva in Abhängigkeit vom CYP2C19-Genotyp. Die Empfehlungen werden als Prozentwert der vom Hersteller empfohlenen Dosis angegeben (nach Kirchheiner et al., 2004).

• Abbildung 6: Amplifizierung einer spezifischen DNA-Sequenz durch die Polymerase-Kettenreaktion

• Abbildung 7: AUCs_0-48h von N-Desmethyldoxepin in Bezug auf die untersuchten Genotypen der Cytochrom-Enzyme

• Abbildung 8: Orale Clearances von E- und Z-Doxepin in Abhängigkeit vom CYP2D6-, CYP2C9- und CYP2C19-Genotyp)

• Abbildung 9: Individuelle orale Clearances von Trimipramin, geordnet nach dem CYP-Genotyp.

• Abbildung 10: Aus den Mittelwerten berechnete Zeit-Konzentrations-Kurven von Trimipramin, nach dem CYP-Genotyp geordnet. Als Y-Fehlerindikator ist die Standardabweichung eingezeichnet.

• Abbildung 10: Konzentrations-Zeit-Kurven von N-Desmethyltrimipramin, geordnet nach dem CYP-Genotyp