Aus der Klinik für Anästhesiologie und operativen Intensivmedizin der
Medizinischen Fakultät der Charité - Universitätsmedizin Berlin

Dissertation

Untersuchung der Erregbarkeit spinaler Motoneurone während Propofolmononarkosen:
H-Reflex und H-Reflex-recovery
(interstimulusintervallabhängige Erholung)

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr.med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité -
Universitätsmedizin Berlin

von
Katja Müller
aus Zwickau

Gutachter:
1. Priv.-Doz. Dr. med. B. Rehberg-Klug
2. Prof. Dr. B. W. Urban
3. Prof. Dr. B. Antkowiak

Datum der Promotion: 16.01.2006

Meinen Eltern

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Zusammenfassung

Einleitung: Zur Messung der Narkosetiefe standen bisher vor allem aus dem EEG abgeleitete Parameter im Mittelpunkt der Forschung, die sehr gut geeignet sind, die hypnotische Komponente der Anästhesie abzubilden. Eine Vorhersage auf motorische Reaktionen lassen sie jedoch nicht zu. Eine vorausgehende Studie hat gezeigt, dass unter Sevofluran der spinale H-Reflex mit der chirurgischen Immobilität korreliert. Die vorliegende Studie untersucht, ob motorische Reaktionen während Propofolmononarkosen mittels H-Reflex besser vorausgesagt werden können als mit den EEG-Parametern Bispektraler Index (BIS), spektrale Entropie (SE) und response Entropie (RE). Außerdem wurde der Einfluss von Propofol auf die Erholungskurve des H-Reflexes unter Doppelstimulation untersucht. Methodik: Nach Zustimmung der Ethikkommission und schriftlicher Einwilligung wurden 17 Patienten in die Studie eingeschlossen und ausgewertet. Nach der „up-and-down“-Methode von Dixon wurde die Konzentration von Propofol auf einen Wert eingestellt, bei dem die Hälfte der Patienten auf einen am Unterarm ausgelösten elektrischen Tetanus-Reiz (60 mA) mit einer gezielten motorischen Reaktion reagierten. Nach einer Kontrollmessung wurde die Konzentration von Propofol 15 min konstant gehalten. Danach wurde von einem „steady state“ ausgegangen und der Tetanusreiz wurde ausgelöst. Die Vorhersagefähigkeit der möglichen Narkosetiefe-parameter auf eine Bewegung wurde mit der „Prediction Probability“ (PK-Wert) ermittelt. Im zweiten Teil wurde der H-Reflex anhand der Doppelstimulation mit größer werdenden Interstimulusintervallen (50-8000 ms) untersucht. Ergebnisse: Die Wachwerte für die H-Reflexamplitude liegen bei 5,9 (± 3,8 SD) mV. Der von uns berechnete C50-Tetanus-Wert beträgt 4,5 ± 0,45 mg/l. Die PK-Werte 0,47 für den H-Reflex und 0,45 für die Herzfrequenz lassen nur zufällige Aussagen auf motorische Reaktionen zu. Die EEG-Parameter zeigen höhere PK-Werte: BIS (0,74), SE (0,73), RE (0,71). In diesem Bereich liegt auch der PK-Wert der Propofolzielkonzentration (0,76). Der Schmerzreiz beeinflusste weder die H-Reflexamplitude noch die EEG-Parameter. Bei der Doppelstimulation zeigte sich eine verzögerte Erholung des H-Reflexes unter Doppelstimulation, die am stärksten im Bereich der interkurrenten Fazilitation unter den Interstimulusabständen von 150 und 200 ms. Schlussfolgerung: Für die Vorhersage motorischer Reaktionen während Propofolmono-narkosen sind EEG-Parameter wie BIS, SE und RE etwas besser geeignet als der spinale H-Reflex. Dies steht im Gegensatz zu einer Untersuchung mit Sevofluran und wird auf die unterschiedlichen Wirkmechanismen von volatilen und intravenösen Anästhetika zurückgeführt. Die Unterdrückung der Erholungskurve des H-Reflexes unter Doppelstimula-tion, die vor allem im Bereich der interkurrenten Fazilitation stattfindet, ist möglicherweise durch eine Reduktion supraspinaler exzitatorischer Einflüsse zu erklären.

Abstract

Introduction: The measurement of „depth of anaesthesia“ is mostly done by parameters of the electroencephalogram (EEG) which can predict hypnosis whereas the prediction of immobility is not possible with those parameters. A previous study has shown that the H-reflex amplitude can be used for monitoring of immobility during sevoflurane anaesthesia. This study examined whether the prediction of movement to painful stimulation is also possible during propofol anaesthesia on the basis of the H-reflex-amplitude compared with the EEG-parameters bispectral index (BIS), spectral entropy (SE) and response entropy (RE). Furthermore the influence of propofol on the H-reflex-recovery under double pulse stimulation was tested. Methods: After approval of the institutional review board and informed consent were obtained, 17 patients were included into this study. Using the “up-and down”-method the concentration of propofol was adjusted to the level where half of the patients do not move to painful stimulation (C50-tetanus-value). Propofol was administered after a baseline measurement. After at least 15 minutes of constant propofol concentration a "steady-state" was assumed and a painful electrical stimulation (tetanic stimulus of 60mA) was applied. To estimate and compare the predictive value of the parameters, prediction probability Pk was calculated. The H-reflex during double pulse stimulation was examined with interstimulus intervals ranging from 50 to 8000 ms. Results: At awake level, H-reflexes had a mean amplitude of 5.9 (+/- 3.8 SD) mV. The calculated C50-tetanus-value was 4.5 (+/- 0.45 SD) mg/l. With Pk-values of 0.47 for the H-reflex amplitude and 0.45 for the heart rate the prediction of movements is just by chance. The Pk-values of the EEG-parameters were higher: BIS (0.74), SE (0.73), RE (0.71). At this level was also the Pk-value of the propofol concentration (0.76). The painful stimulation influenced neither the H-reflex amplitude nor the EEG-parameters. The double pulse stimulation showed a delay in the H-reflex-recovery at interstimulus intervals of 150 and 200 ms. Conclusion: The prediction of movement during propofol anaesthesia is better using the EEG-parameters BIS, SE and RE compared to the H-reflex-amplitude. These results are in contrast to a previous study with sevoflurane which can be explained by the different molecular mechanisms of action of volatile and intravenous anaesthetics. The depression of the recovery-curve of the H-reflex under double pulse stimulation is possibly due to the reduction of supraspinal excitatory influences.

Eigene Schlagworte: Anästhesiemechanismen, Propofol, H-Reflex, Immobilität

Keywords: anesthetic mechanism, propofol, H-reflex, immobility

Inhaltsverzeichnis

• 1. Einleitung
• 2. Material und Methoden
  • 2.1. Patienten
  • 2.2. Narkose
    • 2.2.1. Narkosemittel Propofol
    • 2.2.2. Propofolzufuhr und Aufzeichnung der Propofolkonzentration
    • 2.2.3. Bestimmung der Propofolkonzentration im Blut
    • 2.2.4. Narkosegerät
  • 2.3. Technischer Aufbau zur Ableitung und Aufzeichnung der elektrophysiologischen Parameter
    • 2.3.1.  H-Reflex
    • 2.3.2. EEG-Parameter
      • 2.3.2.1. Bispektraler Index und spektrale Eckfrequenz _95%
      • 2.3.2.2. Spektrale Entropie und Entropie des kombinierten EEG/EMG-Signals
    • 2.3.3. Tetanusreiz
  • 2.4. Durchführung
    • 2.4.1. Vorbereitung der Patienten
    • 2.4.2. Durchführung der Messungen
  • 2.5. Statistische Auswertung der Daten
    • 2.5.1. Berechnung des C_50-Tetanus–Wertes
    • 2.5.2. Bestimmung der „Prediction Probability“ (P_K-Wert)
    • 2.5.3. Vergleich prätetanischer mit posttetanischen Werten
    • 2.5.4. Untersuchung der Konzentrationsabhängigkeit
    • 2.5.5. Einfluss der Doppelreizstimulation
• 3. Ergebnisse
  • 3.1. Untersuchte Patienten
  • 3.2. Wachwerte
  • 3.3. Ermittlung des C_50-Tetanus –Wertes
  • 3.4. Vorhersagefähigkeit einer Bewegung auf einen Schmerzreiz; „Prediction Probability“
  • 3.5. Vergleich der prätetanischen mit den posttetanischen Werten
  • 3.6. Zeitabhängigkeit der Unterdrückung von H-Reflex und EEG-Parametern unter Propofol
  • 3.7. H-Reflex und EEG-Parameter unter Propofol in Abhängigkeit der Konzentration
  • 3.8. Unterdrückung des H-Reflexes bei Doppelreizstimulation
  • 3.9. Vergleich der Ziel- und Blutkonzentrationen von Propofol
• 4. Diskussion
• 5. Zusammenfassung
• Abkürzungsverzeichnis
• 6. Literaturverzeichnis
• Lebenslauf
• Danksagung
• Eidesstattliche Erklärung
• Teilpublikationen

Tabellen

• Tabelle 1: Die Tabelle zeigt die Mittelwerte (± SD) für Alter, Größe und Gewicht sowie die Anzahl der Frauen und Männer der 17 in die Auswertung eingeschlossenen Patienten.
• Tabelle 2: P_K-Werte (± SEM), ermittelt anhand der prätetanischen Werte 1 min vor Stimulus
• Tabelle 3: Darstellung der Ergebnisse des Bonferroni-Post-Test der doppelten Varianzanalyse. * p> 0,05; ** p > 0,01; *** p> 0,001, n.s. nicht signifikant

Bilder

• Abbildung 1: Schematische Darstellung des H-Reflexes. Durch Stimulation des peripheren Nerven werden die sensorischen Ia-Spindelfasern erregt, die die Aktionspotentiale zum Rückenmark weiterleiten. Dort werden sie monosynaptisch auf die Vorderhornzellen umgeschaltet. Über die α-Motoneurone gelangen sie zum Muskel, wo sie eine Kontraktion auslösen (modifiziert nach Zhou: Anesthesiology 2000; 93: 32-8).
• Abbildung 2: H-Reflex, abgeleitet über dem M. soleus nach elektrischer Stimulation des N. tibialis in der Kniekehle. Durch die direkte Stimulation der α-Motoneurone entsteht die M-Welle. Mit einer etwas längeren Latenzzeit folgt der H-Reflex, der die monosynaptisch verschaltete Muskelantwort darstellt.
• Abbildung 3: Schema zur Ableitung des H-Reflexes über dem M. soleus des rechten Beins.  A = distale Ableitung, B = proximale Ableitung, C = Erdung, D = Stimulation (Anode) und  E = Stimulation (Kathode).
• Abbildung 4: Darstellung eines Doppelreizes mit dem Interstimulusintervall von 80 ms. Zunächst werden die M-Welle (M1) und der H-Reflex (H1) auf den 1. Stimulus registriert. Danach folgt computergesteuert der 2. Reiz, dem wiederum eine M-Welle (M2) und ein H-Reflex (H2) folgen.
• Abbildung 5: Exemplarischer Verlauf einer Messung. Die durch eine Linie verbundenen Punkte entsprechen der berechneten Propofolplasmakonzentration (Zielkonzentration hier 4,5 mg/l).
• Abbildung 6: „up-and-down“-Methode. Die Abbildung zeigt die Reaktion auf die Tetanus-Reize der einzelnen Patienten, jeweils der Propofolkonzentration zugeordnet. Ein ausgefüllter Kreis bedeutet eine positive Reaktion, ein leerer Kreis eine negative Reaktion auf den Tetanus-Reiz. Die gestrichelte Linie beschreibt den C_50-Tetanus-Wert_.
• Abbildung 7: Darstellung der Messwerte für die H-Reflex Amplitude (a) und berechnete Propofolkonzentration (b) jeweils 1 Minute vor der Tetanus-Stimulation getrennt nach positiver und negativer Reaktion auf den Reiz. Der Querbalken gibt den Median an.
• Abbildung 8: Darstellung der Messwerte für den Bispektralen Index (a) und die spektrale Eckfrequenz_95% (b) jeweils 1 Minute vor der Tetanus-Stimulation getrennt nach positiver und negativer Reaktion auf den Reiz. Der Querbalken gibt den Median an.
• Abbildung 9: Darstellung der Messwerte für die spektrale Entropie (a) und die Entropie des kombinierten EEG/ EMG-Signals (b) jeweils 1 Minute vor der Tetanus-Stimulation getrennt nach positiver und negativer Reaktion auf den Reiz. Der Querbalken gibt den Median an.
• Abbildung 10: Darstellung der Messwerte für die Herzfrequenz jeweils 1 Minute vor der Tetanus-Stimulation getrennt nach positiver und negativer Reaktion auf den Reiz. Der Querbalken gibt den Median an.
• Abbildung 11: Verlauf der H-Reflex Amplitude [% der Kontrolle] 2 min vor und 4 min nach Tetanus-Stimulation. Punkte entsprechen Mittelwerten, Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.
• Abbildung 12: Verlauf der Herzfrequenz [Schläge/min] 2 min vor und 4 min nach Tetanus-Stimulation. Punkte entsprechen Mittelwerten, Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.
• Abbildung 13: Verlauf des Bispektralen Indexes 2 min vor und 4 min nach Tetanus-Stimulation. Punkte entsprechen Mittelwerten, Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.
• Abbildung 14: Verlauf der spektralen Eckfrequenz_95% [Hz] 2 min vor und 4 min nach Tetanus-Stimulation. Punkte entsprechen Mittelwerten, Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung
• Abbildung 15: Verlauf der spektralen Entropie 2 min vor und 4 min nach Tetanus-Stimulation. Punkte entsprechen Mittelwerten, Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.
• Abbildung 16: Verlauf der Entropie des kombinierten EEG/EMG-Signals 2 min vor und 4 min nach Tetanus-Stimulation. Punkte entsprechen Mittelwerten, Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.
• Abbildung 17: Darstellung der H-Reflexamplitude (ausgefüllte, dunkelgraue Kreise), M-Welle (unausgefüllte, hellgraue Kreise) sowie der berechneten Propofolplasmakonzentration (schwarze, ausgefüllte Rauten) zeitabhängig bis zum Erreichen eines steady-state. Punkte entsprechen Mittelwerten. Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.
• Abbildung 18: Darstellung des Bispektralen Indexes (BIS) und der spektralen Eckfrequenz_95% (SEF _95%). Punkte entsprechen Mittelwerten. Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.
• Abbildung 19: Darstellung der spektralen Entropie (SE) und der Entropie des kombinierten EEG/ EMG-Signals (RE). Punkte entsprechen Mittelwerten. Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.
• Abbildung 20: Darstellung der H-Reflexamplitude in Abhängigkeit der Propofolkonzentration. Der Querbalken gibt den Median an. * entspricht einem signifikanten Unterschied zur Kontrollamplitude im Dunn´s Test.
• Abbildung 21: Darstellung des Bispektralen Indexes in Abhängigkeit der Propofolkonzentration. Der Querbalken gibt den Median an. * signifikanter Unterschied zu Kontrollwert im Dunn´s Test.
• Abbildung 22: Darstellung der spektralen Eckfrequenz_95% in Abhängigkeit der Propofolkonzen-tration. Der Querbalken gibt den Median an.
• Abbildung 23: Darstellung der spektralen Entropie in Abhängigkeit der Propofolkonzentration. Der Querbalken gibt den Median an. * signifikanter Unterschied zu Kontrollwert im Dunn´s Test.
• Abbildung 24: Darstellung der Entropie des kombinierten EEG/EMG-Signals in Abhängigkeit der Propofolkonzentration. Der Querbalken gibt den Median an. * signifikanter Unterschied zu Kontrollwert im Dunn´s Test.
• Abbildung 25: Darstellung der H-Reflexamplituden als Verhältnis von H2/H1 in Abhängigkeit des Zeitintervalls der Doppelstimuli. Punkte entsprechen Mittelwerte, Fehlerbalken dem Standardfehler. Die Sterne (** p<0.01; *** p<0.001) bedeuten einen signifikanten Unterschied im Bonferroni-Post-Test der doppelten Varianzanalyse.
• Abbildung 26: Darstellung der H-Reflexamplituden als Verhältnis von H2/H1 in Abhängigkeit des Zeitintervalls der Doppelstimuli aller Patienten mit einer positiven Reaktion auf den Schmerzreiz. Punkte entsprechen Mittelwerte, Fehlerbalken dem Standardfehler. Die Sterne (* p<0.05;  ** p<0.01) bedeuten einen signifikanten Unterschied im Bonferroni-Post-Test der doppelten Varianzanalyse.
• Abbildung 27: Darstellung der H-Reflexamplituden als Verhältnis von H2/H1 in Abhängigkeit des Zeitintervalls der Doppelstimuli aller Patienten mit einer negativen Reaktion auf den Schmerzreiz. Punkte entsprechen Mittelwerte, Fehlerbalken dem Standardfehler. Die Sterne (*** p<0.001) bedeuten einen signifikanten Unterschied im Bonferroni-Post-Test der doppelten Varianzanalyse.
• Abbildung 28: Darstellung der angesteuerten Propofolzielkonzentrationen [mg/l] sowie der gemessenen Blutkonzentration von Propofol im Serum [mg/l].