1. Einleitung

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1846 führte der amerikanische Chirurg William Thomas Green Morton die erste erfolgreiche Narkose mit Äther durch. Aus dieser Zeit stammen auch die ersten Versuche von Snow [Snow J, 47; Snow J, 58] und Guedel [Guedel AE, 37], die Narkose anhand klinischer Zeichen in Stadien einzuteilen. Die Suche nach einem geeigneten „Narkosetiefeparameter“ wird jedoch vor allem dadurch erschwert, dass es bis zum heutigen Tag keine eindeutige, allgemein anerkannte Definition für die Narkose gibt und es damit unklar ist, was gemessen werden soll [Lehmann, 01]. Eine mögliche Definition für Narkose stellte Prys-Roberts auf. Für ihn ist die Narkose ein Zustand, unter dem der Patient schmerzhafte Stimuli weder wahrnimmt noch kann er sich an sie erinnern [Prys-Roberts, 87]. Kissin definiert die Narkose als einen pharmakologisch induzierten Zustand, um psychologische und körperliche Symptome auf ein chirurgisches Trauma zu verhindern [Kissin, 93]. Hypnose und Blockade der motorischen Reaktionen stellen für ihn die beiden wichtigsten Ziele einer Narkose dar.

Die Beurteilung der „Narkosetiefe“ erfolgt heute routinemäßig vor allem anhand klinischer, vegetativer Parameter wie Herzfrequenz, Blutdruck, Schwitzen, Tränenfluss, Pupillengröße und Pupillenreflex. In den letzten Jahren wurden zunehmend auch Signale der Großhirnrinde wie das Elektroenzephalogramm (EEG) oder akustisch evozierte Potentiale (AEP) zur Beurteilung der „Narkosetiefe“ herangezogen. Die Möglichkeit der Narkosetiefenmessung würde dem Anästhesisten und Patienten mehrere Vorteile bieten. Zum einen könnte das Risiko für die von Patienten immer wieder gefürchtete intraoperative Wachheit verringert werden und zum anderen könnten durch eine bessere Steuerung der Narkose Überdosierungen von Anästhetika vermieden werden. Dadurch besteht die Möglichkeit, die Zeit im postoperativen Aufwachraum und damit unter Umständen die Zeit des gesamten Krankenhausaufenthaltes zu verkürzen, was wiederum eine Kostenreduzierung der Narkose sowie die der gesamten Behandlung zur Folge hätte.

Als Maß für die Potenz von inhalativen Anästhetika gilt die 1965 von Eger et al. eingeführte minimale alveoläre Konzentration (MAC) [Eger, 65]. Die MAC stellt diejenige Narkosegaskonzentration dar, bei der 50 Prozent der Patienten keine gezielte Abwehrreaktion auf einen schmerzhaften Stimulus zeigen. Ein ähnliches Konzept gibt es für intravenöse Anästhetika wie Propofol, bei denen die MAC als EC50-Wert angegeben wird [Davidson, 93]. EC50 ist diejenige Konzentration im Effektkompartiment, bei der 50 Prozent der Patienten keine Reaktion auf chirurgische Stimulation wie zum Beispiel einen Hautschnitt zeigen. Demzufolge stellen Aussagen über motorische Reaktionen einen wesentlichen Faktor zur Bestimmung der Wirkungsstärke von Anästhetika dar.

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Die Forschungsergebnisse von Rampil et al. und Antognini et al. geben Hinweise dafür, dass die Unterdrückung von motorischen Reaktionen auf Schmerzreize hauptsächlich auf spinaler Ebene vermittelt wird. Rampil et al. zeigte am Rattenmodell, dass unter Isofluran die MAC des Anästhetikums nicht durch Dezerebrierung oder Durchtrennung des Rückenmarks verändert wird [Rampil, 93; Rampil, 94]. Antognini und seine Mitarbeiter haben die Wirkung von Isofluran auf Großhirnebene und Rückenmark bei Ziegen untersucht. Bei isolierter zerebraler Perfusion musste die Konzentration von Isofluran erhöht werden, um eine positive Reaktion auf einen Schmerzreiz zu verhindern [Antognini, 93; Borges, 94]. Beide kamen zu der Schlussfolgerung, dass wesentliche Wirkungsmechanismen von Anästhetika für die Entstehung bzw. Unterdrückung von Bewegungen im Rückenmark liegen.

Deshalb sollten Narkosetiefeparameter gefunden werden, die Informationen über die Hemmung des Schmerzreflexes beziehungsweise den Aktivitätszustand des Rückenmarks während der Narkose enthalten. Ein typischer spinaler Reflex ist z.B. der Wegziehreflex. Ein Schmerzreiz führt zur Aktivierung nozizeptiver Afferenzen, die im Hinterhorn des Rückenmarks an Interneuronen enden. Diese Interneurone beeinflussen exzitatorisch und inhibitorisch die motorischen Vorderhornzellen, die für die motorischen Bewegungen, am Beispiel des genannten Wegziehreflexes für eine rasche Flexionsbewegung (Fluchtbewegung), verantwortlich sind [Schaible H.-G., 97]. Die Verschaltungen des Schmerzreflexes sind komplex und schwierig interpretierbar. Das einfachste Beispiel für einen kompletten motorischen Reflexbogen ist der monosynaptisch verschaltete Eigenreflex. Dabei wird durch Dehnung des Muskels eine Erregung der Spindelsensoren ausgelöst, die wiederum eine Kontraktion des Muskels bewirken [Wiesendanger M., 97].Ein auf diese Weise monosynaptisch verschalteter Reflex ist der Hoffmann-Reflex (H-Reflex).

Der H-Reflex wurde erstmals im Jahre 1918 durch den Physiologen Paul Hoffmann (1857-1919) beschrieben [Hoffmann, 18]. Im Jahre 1950 führten Magladery und McDougal zu Ehren Paul Hoffmanns die Bezeichnung H-Reflex ein [Magladery, 50]. Die Auslösung erfolgt durch die elektrische Stimulation des N. tibialis im Bereich der Kniekehle. Aus der Erregung der Ia-Afferenzen und deren monosynaptischen Verschaltung auf die α-Motoneurone im Rückenmark resultiert der H-Reflex.

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Abbildung 1: Schematische Darstellung des H-Reflexes. Durch Stimulation des peripheren Nerven werden die sensorischen Ia-Spindelfasern erregt, die die Aktionspotentiale zum Rückenmark weiterleiten. Dort werden sie monosynaptisch auf die Vorderhornzellen umgeschaltet. Über die α-Motoneurone gelangen sie zum Muskel, wo sie eine Kontraktion auslösen (modifiziert nach Zhou: Anesthesiology 2000; 93: 32-8).

Dadurch werden im Elektromyogramm wie in Abbildung 2 dargestellt ist zwei Muskelantworten sichtbar. Mit einer Latenz von 5 - 10 ms erscheint zunächst die M-Welle, die durch die direkte Reizung der Axone der α-Motoneurone des N. tibialis entsteht. Die zweite Welle, der H-Reflex, wird mit einer Latenz von 30 - 35 ms registriert. Mittels dieser von Hoffmann entwickelten Methode [Hoffmann, 18] lassen sich Amplitude und Latenz der muskulären Antwort reproduzierbar und nichtinvasiv messen.

Abbildung 2: H-Reflex, abgeleitet über dem M. soleus nach elektrischer Stimulation des N. tibialis in der Kniekehle. Durch die direkte Stimulation der α-Motoneurone entsteht die M-Welle. Mit einer etwas längeren Latenzzeit folgt der H-Reflex, der die monosynaptisch verschaltete Muskelantwort darstellt.

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Klinisch wird der H-Reflex vor allem in der Neurologie zur Diagnostik von proximalen Nervenschädigungen, Polyneuropathien, S1-Radikulopathien, Konus-Kauda-Syndromen und dem Guillain-Barré-Syndrom eingesetzt [Fisher, 92].

Bereits 1967 konnten de Jong et al. nachweisen, dass die Unterdrückung der H-Reflexamplitude mit der Muskelrelaxation unter Allgemeinanästhetika korreliert [De Jong, 67]. Nur zwei Jahre später schlugen Freund et al. den H-Reflex erstmals zur Messung der Potenz von Anästhetika vor [Freund, 69].

Kerz et al. zeigte unter Propofolnarkosen eine mit steigender Konzentration zunehmende Unterdrückung der H-Reflexamplitude [Kerz, 01]. Eine Verminderung der Erregbarkeit spinaler Motoneurone unter Propofol weisen auch die Ergebnisse von Dueck et al. und Kakinohana et al. nach [Dueck, 03; Kakinohana, 02]. Neuere Studien zeigen, dass die Unterdrückung der H-Reflex-Amplitude unter Narkosen mit inhalativen Anästhetika mit der Unterdrückung von Schmerzreizen korreliert [Rehberg, 04; Zhou, 98].

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Ein weiterer Ansatz zur Entwicklung von möglichen Narkosetiefeparametern liegt in der Analyse des EEGs. Bei einem EEG werden elektrische Potenzialschwankungen der Hirnrinde zwischen zwei Punkten abgeleitet. Dabei setzen sich die Potentialschwankungen aus der Summe aller exzitatorischer und inhibitorischer postsynaptischer Potentiale der kortikalen Pyramidenzellen zusammen.

Im Gegensatz zur spinal vermittelten Unterdrückung motorischer Reaktionen auf Schmerzreize wird die hypnotische Komponente der Anästhesie durch Suppression kortikothalamischer Schaltkreise vermittelt. Diese Suppression spiegelt sich auch im Oberflächen-EEG wieder. Die Interpretation der Rohdaten des EEGs ist sehr aufwendig und zeitintensiv. Deshalb wird versucht, dass EEG so weiterzuverarbeiten, dass es entscheidende Informationen schnell und übersichtlich für den Anästhesisten darstellt. In den letzten Jahren wurden verschiedene Parameter entwickelt, die diesem Anspruch gerecht werden. In der Weiterverarbeitung der EEG-Rohdaten spielt die Fourier-Analyse eine große Rolle. Sie dient der Umwandlung der EEG-Rohdaten in ein Power- sowie Phasenspektrum des EEGs. Im Powerspektrum sind die Amplituden in Abhängigkeit der Frequenz dargestellt. Die Fläche unter der Kurve entspricht dabei der Gesamtaktivität des Powerspektrums. Die Verteilung des Powerspektrums lässt sich mit Hilfe der spektralen Eckfrequenz beschreiben. Die spektrale Eckfrequenz50%, auch Medianfrequenz genannt, ist diejenige Frequenz, die das Powerspektrum in der Hälfte teilt. Das heißt, dass 50 Prozent der Energie über und 50 Prozent unter dieser Schwellenfrequenz liegen. Bei der spektralen Eckfrequenz95% liegen 95 Prozent der Gesamtenergie des EEGs unterhalb dieser Frequenz. Beide Parameter erfassen somit die Veränderung der Frequenzverteilung. Probleme in der Beurteilung der SEF95% stellt der biphasische Verlauf bei subanästhetischen Konzentrationen [Katoh, 98; Struys, 98] sowie das Auftreten von „burst-suppression“ Mustern bei tiefer Narkose dar [Bruhn, 00; Rampil, 98].

Der Bispektrale Index kurz BIS® ist ein von der Firma Aspect Medical Systems entwickelter Index, in den neben Daten aus dem Powerspektrum auch das Phasenspektrum der Fast-Fourier-Transformation mit in die Berechnung einfließen. Neben der Bispektralanalyse setzt sich der BIS außerdem aus zwei weiteren, gewichteten Subkomponenten zusammen. Das heisst, dass im Bereich niedriger Anästhetikakonzentrationen die „relative β-Ratio“ und die „burst suppression ratio“ im Bereich sehr hoher Anästhetikakonzentrationen berücksichtigt wird. Die mathematische Basis des Bispektralen Index beschrieb Rampil 1998 [Rampil, 98]. Dennoch ist zum Zeitpunkt dieser Arbeit der genaue mathematische Algorithmus zur Berechnung des Bispektralen Index immer noch nicht vollständig veröffentlicht und damit weiter unklar. Als erster Index zur Messung der „Narkosetiefe“ erhielt der BIS 1996 die Zulassung der amerikanischen Food and Drug Administration, FDA [Johansen, 00]. Der Bispektrale Index ist eine dimensionslose Zahl zwischen 0 und 100, wobei 100 vollständiger Wachzustand bedeutet und 0 einem Nulllinien-EEG entspricht. Untersuchungen deuten darauf hin, dass der BIS im Vergleich zu anderen EEG-Parametern, wie z.B. SEF95%, besser für die Beurteilung der Narkosetiefe geeignet ist [Sleigh, 99]. Klinisch führt das BIS-Monitoring zu einem geringerem Propofolverbrauch sowie zu einer schnellern Erholung nach Propofolnarkosen [Luginbuhl, 03]. Neueste Studien zeigen, dass mittels BIS-Monitoring das Risiko von Awareness vermindert werden kann [Ekman, 04; Myles, 04].

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Alternativ kann das EEG anhand der Entropie ausgewertet werden. Die spektrale Entropie misst die Unregelmäßigkeit der Verteilung des Frequenzspektrums im EEG. Ein Algorithmus zur Berechnung der Entropie des EEGs wurde 2004 von einer finnischen Arbeitsgruppe veröffentlicht [Viertio-Oja, 04]. Je unregelmäßiger das EEG ist, (wie es zum Beispiel im Wachzustand der Fall ist), desto größer wird die Entropie. Während einer Narkose ist eine erhöhte Synchronität des EEGs zu beobachten, was eine Abnahme der Entropie zur Folge hat. Auf dem Prinzip der Entropiemessung beruht der Datex-Ohmeda „M-Entropy“ Monitor, der aus der Entropie des Powerspektrums zwei potentielle Narkosetiefeparameter generiert. Zum einen die spektrale Entropie des EEG-Signals (SE) und zum anderen die Entropie des kombinierten EEG/EMG-Signals (response entropy = RE). Bei der SE werden Frequenzen von 0,8 - 30 Hz in die Analyse einbezogen. Sie wird als dimensionslose Zahl zwischen 0 und 91 angegeben. Höhere Frequenzen (0,8 - 47 Hz) gehen in die Berechnung der RE ein. Die RE ist ebenfalls dimensionslos und erreicht Werte zwischen 0 und 100. Die Berücksichtigung von höheren Frequenzen bei der RE beruht auf der Annahme, dass mit zunehmender Frequenz (>30 Hz), der Anteil an der Muskelaktivität zunimmt. Bei einer chirurgischen Stimulation (z.B. Hautschnitt) würde eine solche Zunahme unter unzureichender Narkosetiefe auftreten und wäre aufgrund der zunehmenden EMG-Aktivität in einer Erhöhung der Entropie des kombinierten EEG/EMG-Signals abgebildet. Dadurch kann die RE möglicherweise dazu beitragen, Wachheitsreaktionen zu verhindern bzw. frühzeitig zu erkennen sowie die Narkose optimal zu steuern. Die Sedierung als ein Endpunkt der Narkose ist anhand der Entropie gut einzuschätzen [Anderson, 04a; Anderson, 04b]. Da das EMG von subkortikalen Anteilen beeinflusst wird, ist die Entropie möglicherweise besser zur Vorhersage motorischer Reaktionen geeignet als andere EEG-Parameter.

Bei inhalativen Anästhetika haben Untersuchungen ergeben, dass der Narkoseendpunkt „Bewegung auf einen Schmerzreiz“ mit EEG-Parametern nicht vorher gesagt werden kann [Dwyer, 94; Katoh, 98]. Die Arbeitsgruppe um Bruhn et al. hat mit ihren Ergebnissen gezeigt, dass dies ebenfalls unter Propofol und Remifentanil der Fall ist [Bruhn, 03].

Wie oben erläutert, werden motorische Reaktionen auf Schmerzreize spinal vermittelt [Antognini, 93; Borges, 94; Rampil, 93; Rampil, 94] und sollten daher durch spinale Parameter besser vorhersagbar sein als durch das EEG. In einer früheren Studie wurde nachgewiesen, dass motorische Reaktionen unter Sevofluran mit dem H-Reflex besser vorhersagbar sind als mit den EEG-Parametern BIS und SEF95% [Rehberg, 04]. Diese Studie untersucht vergleichend den Effekt von Propofol auf den H-Reflex und die EEG-Parameter BIS, SEF95%, SE und RE. In Anlehnung an die Studie mit Sevofluran von Rehberg et al. [Rehberg, 04] stellten wir folgende Hypothese auf:

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Hypothese 1: Die Vorhersage motorischer Reaktionen auf einen Schmerzreiz ist während Propofolmononarkosen mittels H-Reflex besser zu beurteilen als durch abgeleitete EEG-Parameter (BIS, SEF95%, SE und RE).

Thornton et al. beschreiben die Narkosetiefe als einen Zustand der Balance zwischen Unterdrückung und Aktivierung des ZNS. Dabei führen Anästhetika zu einer Unterdrückung, operative Stimuli hingegen zu einer Aktivierung des ZNS [Thornton, 88]. Ein Narkosetiefeparameter müsste ihrer Meinung nach dieses Gleichgewicht abbilden können. Die aufgezeichneten Parameter sollten dabei eine von der Konzentration des Narkosemittels abhängige Veränderung zeigen. Außerdem müsste er von operativen Stimuli beeinflusst werden können und auf diese mit Veränderung seines Wertes reagieren. Deshalb sollte für potentielle Narkosetiefeparameter ermittelt werden, ob sie eine Reaktion auf einen Schmerzreiz zeigen können. Die ist zum Beispiel für den H-Reflex unter Sevofluran der Fall [Rehberg, 04]. Dieses Ergebnis führte uns zu folgender Hypothese:

Hypothese 2: Die Amplitude des H-Reflexes wird während einer Propofolnarkose durch einen Schmerzreiz erhöht.

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Das gleiche sollte auch für die RE gelten, die in ihrem EMG-Anteil auch subkortikalen Einflüssen unterliegt. Ein plötzlicher Anstieg des EMG-Signals deutet daraufhin, dass der Patient auf externe Stimuli, wie zum Beispiel schmerzhafte Reize, reagiert [Viertio-Oja, 04]. Diese Überlegungen führten zu folgender Hypothese:

Hypothese 3: Die Entropie des kombinierten EEG/EMG-Signals (= RE, „response entropy“) zeigt einen Anstieg nach Auslösung eines Schmerzreizes.

Neben der praktischen Anwendbarkeit des H-Reflexes zur Bestimmung der Narkosetiefe anhand der Vorhersage motorischer Reaktionen sollte mit dieser Untersuchung auch geklärt werden, welchen Effekt Propofol auf die sogenannte „paired pulse depression“ (H-Reflex-recovery) ausübt. Bei der „paired-pulse-depression“ wird der H-Reflex durch Doppelstimulation mit unterschiedlichen Interstimulusintervallen ausgelöst. Die Beeinflussung der Recovery-Kurve des H-Reflexes durch verschiedene Anästhetika konnte in einer tierexperimentiellen Studie von Ho und Waite gezeigt werden [Ho, 02]. Crayton et al. untersuchten den Einfluss von Diazepam auf die Erholung des H-Reflexes unter Doppelreizstimulation und zeigte dabei eine Verzögerung der H-Reflex-Erholungskurve unter Diazepam [Crayton, 80]. Dutton et al. konnten mit Hilfe der Doppelstimulation einen Einfluss der temporalen Summation auf die Vermittlung von Immobilität unter Isoflurannarkosen nachweisen [Dutton, 03].

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In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwiefern Propofol einen Einfluss auf die intervallabhängige Erholung des H-Reflexes hat. Unsere aufgestellte Hypothese ist:

Hypothese 4: Propofol unterdrückt die interstimulusintervallabhängige Erholung des H-Reflexes.


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10.04.2006