3. Ergebnisse

3.1. Untersuchte Patienten

▼ 17 (fortgesetzt)

Im Rahmen dieser prospektiven klinisch-experimentellen Studie wurden 36 Patienten im Alter zwischen 18 und 72 Jahren, darunter 17 Frauen und 19 Männer untersucht. Vor Beginn der eigentlichen Messphase wurden 14 Patienten untersucht, um ein geeignetes Messprotokoll zu etablieren. Zunächst wurde der H-Reflex bei etwa 25 Prozent der maximalen M-Antwort ausgelöst, da die Empfindlichkeit des Reflexes für inhibitorische Einflüsse an diesem Messpunkt am größten ist [Crone, 90]. Unter den 14 Patienten konnte bei einem Patienten die Studie nicht durchgeführt werden, da der H-Reflex nicht auffindbar war. Ein weiterer Patient wurde wegen zu großer Spontanbewegungen während der Äquilibrierungszeit und dem Verrutschen der Stimulationselektroden ausgeschlossen. Die Auswertung der Daten für die verbleibenden 12 Patienten zeigte, dass der H-Reflex unter Propofol aufgrund der Unterdrückung bei vielen von ihnen nicht mehr ableitbar war. Um jedoch den Einfluss von Propofol auf den H-Reflex untersuchen zu können, ist es notwendig, die H-Reflexamplituden unter Kontrollbedingungen mit denen unter Propofol vergleichen zu können. Dies ist nur möglich, wenn unter Propofol messbare Amplituden ableitbar sind. Deshalb lösten wir den H-Reflex in der Messphase an seinem Maximum aus. In der vorliegenden Studie lag die maximale H-Reflexamplitude bei 21 Prozent der maximalen M-Antwort. Die Untersuchung mit dem endgültigen Messprotokoll fand an 22 Patienten statt. Dabei konnten wiederum drei dieser Patienten nicht in die Studie eingeschlossen werden, weil der H-Reflex nicht auffindbar war. Bei einem Patient erfolgte der Ausschluss aus der Studie, da die Stimulation aufgrund technischer Problemenicht möglich war. Ein weiterer Patient wurde ausgeschlossen, da unter Propofol extrem starke Spontanbewegungen aufgetreten sind und die H-Reflexmessung stark von Artefakten überlagert war, so dass eine Auswertung nicht möglich war. Die demographischen Daten der 17 Patienten, die in die Messphase und Auswertung eingeschlossen wurden, sind in Tabelle 1dargestellt.

Tabelle 1: Die Tabelle zeigt die Mittelwerte (± SD) für Alter, Größe und Gewicht sowie die Anzahl der Frauen und Männer der 17 in die Auswertung eingeschlossenen Patienten.

 

Mittelwert (± SD)

Alter [Jahre]

47,1 (± 14.1)

Größe [cm]

170.5 (± 9.2)

Gewicht [kg]

67.9 (± 11.3)

Geschlecht

8 Frauen

9 Männer

3.2. Wachwerte

▼ 18 

Die Patienten kamen wach und orientiert in den Vorbereitungsraum der Anästhesie. Vor Beginn der Narkose wurden Wachwerte bestimmt. Die Werte gemittelt über 1,5 min vor dem Start der Propofolinfusion betrugen im Durchschnitt (± SD) 5,9 ± 3,8 mV für die H-Reflexamplituden bei einer mittleren Stimulationsstärke von 11,6 ± 3,8 mA. Die Wachwerte für die kortikal abgeleiteten Parameter betrugen 95 ± 4 für den BIS und
19 ± 6 Hz für die SEF95%. Die mittlere SE im Wachzustand betrug 87 ± 2 und die
RE 97 ± 2.

3.3. Ermittlung des C50-Tetanus –Wertes

Pro Patient wurde jeweils ein Tetanusreiz ausgelöst. Insgesamt reagierten 9 Patienten mit einer gezielten Reaktion, das heißt positiven Reaktion auf den Schmerzreiz. Eine negative Reaktion, das heißt keine oder nur eine ungezielte motorische Reaktion, zeigte sich bei 8 von 17 Patienten. Der C50-Tetanus-Wert errechnete sich nach der „up-and-down“-Methode und beträgt 4,5 ± 0,5 (± SD) mg/l Propofol.

Abbildung 6: „up-and-down“-Methode. Die Abbildung zeigt die Reaktion auf die Tetanus-Reize der einzelnen Patienten, jeweils der Propofolkonzentration zugeordnet. Ein ausgefüllter Kreis bedeutet eine positive Reaktion, ein leerer Kreis eine negative Reaktion auf den Tetanus-Reiz. Die gestrichelte Linie beschreibt den C50-Tetanus-Wert.

3.4. Vorhersagefähigkeit einer Bewegung auf einen Schmerzreiz; „Prediction Probability“

▼ 19 

Der PK-Wert drückt in diesem Fall aus, wie gut sich der Endpunkt „Bewegung auf einen Schmerzreiz“ durch einen Parameter vorhersagen lässt. Die Abbildungen 7 bis10 zeigen die jeweiligen Messparameter eine Minute vor dem Tetanus.

Vor der PK-Berechnung wurden die Messparameter eine Minute vor dem Tetanus der Patienten mit bzw. ohne positive Reaktion auf den Schmerzreiz mittels eines nichtparametrischen Mann-Whitney-Test verglichen. Dabei zeigte der Bispektrale Index einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Patientengruppen. Die anderen Parameter (H-Reflexamplitude, Propofolzielkonzentration, SEF95%, SE, RE und die Herzfrequenz) zeigten keinen signifikanten Unterschied.

Anhand der Messwerte jeweils eine Minute vor dem Tetanus-Stimulus sind die PK-Werte mittels der PKMACRO-Software von Smith et al.[Smith, 96] ermittelt worden. Für folgende Messwerte wurde eine PK-Wert-Berechnung durchgeführt: Propofolzielkonzentration i.v., H-Reflex-Amplitude, Bispektraler Index, spektrale Eckfrequenz95%, spektrale Entropie, Entropie des kombinierten EEG/EMG-Signals und Herzfrequenz. Der PK-Wert für die H-Reflexamplitude beträgt 0,47. Das bedeutet, dass die Voraussage motorischer Reaktionen nur rein zufällig ist (PK-Wert von 0,5 entspricht einer rein zufälligen Voraussage des möglichen Narkosetiefeparameters). Für den Bispektralen Index ergab sich ein PK-Wert von 0,74. Ähnliche Werte zeigten die spektrale Entropie mit einem PK-Wert von 0,73 und 0,71 für die Entropie des kombinierten EEG/ EMG-Signals. Damit eignen sich die EEG-Parameter besser zur Vorhersage motorischer Reaktionen. Mit einem PK-Wert von 0,76 hat die berechnete Propofolplasmakonzentration die beste Vorhersagekraft für motorische Reaktionen. Die ermittelten PK-Werte sind in Tabelle 2 aufgeführt.

▼ 20 

Abbildung 7: Darstellung der Messwerte für die H-Reflex Amplitude (a) und berechnete Propofolkonzentration (b) jeweils 1 Minute vor der Tetanus-Stimulation getrennt nach positiver und negativer Reaktion auf den Reiz. Der Querbalken gibt den Median an.

Abbildung 8: Darstellung der Messwerte für den Bispektralen Index (a) und die spektrale Eckfrequenz95% (b) jeweils 1 Minute vor der Tetanus-Stimulation getrennt nach positiver und negativer Reaktion auf den Reiz. Der Querbalken gibt den Median an.

Abbildung 9: Darstellung der Messwerte für die spektrale Entropie (a) und die Entropie des kombinierten EEG/ EMG-Signals (b) jeweils 1 Minute vor der Tetanus-Stimulation getrennt nach positiver und negativer Reaktion auf den Reiz. Der Querbalken gibt den Median an.

▼ 21 

Abbildung 10: Darstellung der Messwerte für die Herzfrequenz jeweils 1 Minute vor der Tetanus-Stimulation getrennt nach positiver und negativer Reaktion auf den Reiz. Der Querbalken gibt den Median an.

Tabelle 2: PK-Werte (± SEM), ermittelt anhand der prätetanischen Werte 1 min vor Stimulus

 

P K -Wert ( ± SEM)

H-Reflex-Amplitude

[ % der Kontrolle]

0,47 ± 0,14

Propofolkonzentration [mg/l]

0,76 ± 0,11

Bispektraler Index

0,74 ± 0,14

Spektrale Eckfrequenz 95%

[Hz]

0,33 ± 0,14

Spektrale Entropie

0,73 ± 0,12

Entropie des kombinierten EEG/EMG-Signals

0,71 ± 0,13

Herzfrequenz
[Schl
ä ge/min]

0,45 ± 0,14

3.5. Vergleich der prätetanischen mit den posttetanischen Werten

Der Einfluss des Tetanus-Reizes auf die zu untersuchenden Parameter H-Reflex-Amplitude, BIS, SEF95%, SE, RE und den vegetativen Parameter Herzfrequenz ist durch den Friedman-Test ermittelt worden. Dabei wurden die Werte 2 min vor Tetanusreiz mit den Werten nach dem Reiz verglichen. Keiner der möglichen Narkosetiefeindikatoren zeigte nach dem Tetanus-Reiz eine signifikante Veränderung. Die Abbildungen 11 bis 16 stellen den Verlauf der einzelnen Parameter vor und nach dem Tetanusreiz, getrennt nach der jeweiligen Reaktion auf den Schmerzreiz dar.

▼ 22 


Abbildung 11: Verlauf der H-Reflex Amplitude [% der Kontrolle] 2 min vor und 4 min nach Tetanus-Stimulation. Punkte entsprechen Mittelwerten, Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.

Abbildung 12: Verlauf der Herzfrequenz [Schläge/min] 2 min vor und 4 min nach Tetanus-Stimulation. Punkte entsprechen Mittelwerten, Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.

Abbildung 13: Verlauf des Bispektralen Indexes 2 min vor und 4 min nach Tetanus-Stimulation. Punkte entsprechen Mittelwerten, Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.

▼ 23 

Abbildung 14: Verlauf der spektralen Eckfrequenz95% [Hz] 2 min vor und 4 min nach Tetanus-Stimulation. Punkte entsprechen Mittelwerten, Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung

Abbildung 15: Verlauf der spektralen Entropie 2 min vor und 4 min nach Tetanus-Stimulation. Punkte entsprechen Mittelwerten, Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.

Abbildung 16: Verlauf der Entropie des kombinierten EEG/EMG-Signals 2 min vor und 4 min nach Tetanus-Stimulation. Punkte entsprechen Mittelwerten, Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.

3.6. Zeitabhängigkeit der Unterdrückung von H-Reflex und EEG-Parametern unter Propofol

▼ 24 

Die H-Reflexamplitude zeigte während der Äquilibrierungsphase eine zeitabhängige Abnahme, während die Amplitude der M-Welle dagegen annähernd konstant blieb. Eine ebenfalls zeitabhängige Abnahme wiesen alle gemessenen EEG-Parameter auf. Die endtidale CO2-Konzentration sowie der Blutdruck blieben während der gesamten Messzeit konstant. Alle Parameter erreichten eine steady-state-Phase. In den Abbildungen 17 bis 19 sind die H-Reflexamplitude mit der M-Welle sowie die EEG-Parameter in Abhän-gigkeit der Zeit dargestellt.

Abbildung 17: Darstellung der H-Reflexamplitude (ausgefüllte, dunkelgraue Kreise), M-Welle (unausgefüllte, hellgraue Kreise) sowie der berechneten Propofolplasmakonzentration (schwarze, ausgefüllte Rauten) zeitabhängig bis zum Erreichen eines steady-state. Punkte entsprechen Mittelwerten. Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.

Abbildung 18: Darstellung des Bispektralen Indexes (BIS) und der spektralen Eckfrequenz95% (SEF 95%). Punkte entsprechen Mittelwerten. Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.

▼ 25 

Abbildung 19: Darstellung der spektralen Entropie (SE) und der Entropie des kombinierten EEG/ EMG-Signals (RE). Punkte entsprechen Mittelwerten. Fehlerbalken entsprechen der Standardabweichung.

3.7. H-Reflex und EEG-Parameter unter Propofol in Abhängigkeit der Konzentration

Der Einfluss der Konzentration von Propofol auf den H-Reflex und die EEG-Parameter ist im untersuchten Konzentrationsbereich im Verhältnis zur interindividuellen Variabilität gering. Der durchgeführte Kruskal-Wallis-Test zeigte einen signifikanten Unterschied für alle Parameter zwischen den Kontrollwerten und den Mittelwerten unter Propofol. Die H-Reflexamplitude zeigte im anschließenden Dunn´s Test bei den Konzentrationen von 5,0 und 5,5 mg/l einen signifikanten Unterschied zur Kontrollamplitude. Eine konzentrationsabhängige Unterdrückung des H-Reflexes im Vergleich aller Konzentrationen miteinander konnte nicht nachgewiesen werden. BIS und SE waren unter Propofol bei den Konzentrationen 4,5 und 5,5 mg/l im Dunn´s Post-Test signifikant verschieden zu den Wachwerten. Die RE zeigte bei 5,5 mg/l einen signifikanten Unterschied zu den Kontrollwerten. SEF95%, SE und RE ergaben sich keine signifikanten Veränderungen in Abhängigkeit der Konzentration. In den Abbildungen 20 bis 24 sind H-Reflexamplitude, Bispektraler Index, spektrale Eckfrequenz95%, spektrale Entropie und die Entropie des kombinierten EEG/EMG-Signals in Abhängigkeit der Propofolkonzentration dargestellt.

Abbildung 20: Darstellung der H-Reflexamplitude in Abhängigkeit der Propofolkonzentration. Der Querbalken gibt den Median an. * entspricht einem signifikanten Unterschied zur Kontrollamplitude im Dunn´s Test.

▼ 26 

Abbildung 21: Darstellung des Bispektralen Indexes in Abhängigkeit der Propofolkonzentration. Der Querbalken gibt den Median an. * signifikanter Unterschied zu Kontrollwert im Dunn´s Test.

Abbildung 22: Darstellung der spektralen Eckfrequenz95% in Abhängigkeit der Propofolkonzen-tration. Der Querbalken gibt den Median an.

Abbildung 23: Darstellung der spektralen Entropie in Abhängigkeit der Propofolkonzentration. Der Querbalken gibt den Median an. * signifikanter Unterschied zu Kontrollwert im Dunn´s Test.

▼ 27 

Abbildung 24: Darstellung der Entropie des kombinierten EEG/EMG-Signals in Abhängigkeit der Propofolkonzentration. Der Querbalken gibt den Median an. * signifikanter Unterschied zu Kontrollwert im Dunn´s Test.

3.8. Unterdrückung des H-Reflexes bei Doppelreizstimulation

Der Einfluss von Propofol auf die Unterdrückung des H-Reflexes bei Doppelstimulation mit zunehmenden Reizabständen ist mittels doppelter Varianzanalyse untersucht worden. Ausgewertet wurde dabei die Amplitude der H-Antwort auf den zweiten Stimulus (H2) im Verhältnis zur Antwort auf den ersten Stimulus (H1). Da die H-Reflexamplitude keine konzentrationsabhängige Veränderung zeigte, wurde die doppelte Varianzanalyse zusammengefasst für alle Patienten (d.h. bei allen Propofolkonzentrationen) durchgeführt. Dabei ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Kontrollmessungen und denen unter Propofol. Der Interstimulusabstand hatte ebenfalls einen signifikanten Einfluss auf die H-Reflexamplitude. Anschließend wurde der Bonferroni-Post-Test durchgeführt. Hierbei ergab sich ein signifikanter Unterschied für die Interstimulusabstände 150 und 200 ms. Die Ergebnisse des Bonferroni-Post-Testes sind im Überblick in den Tabelle 3 dargestellt. In der Abbildung 25 ist das Verhältnis der zweiten H-Reflexamplitude (H2) zur ersten H-Reflexamplitude (H1) in Abhängigkeit des Interstimulusintervalls für alle Patienten zusammengefasst dargestellt. Die Abbildungen 26 und 27 zeigen die H-Reflexamplitude in Abhängigkeit des Inter-stimulusintervalls getrennt nach Patienten mit positiver (Abbildung 26) und negativer Reaktion (Abbildung 27) auf den Schmerzreiz.

Tabelle 3: Darstellung der Ergebnisse des Bonferroni-Post-Test der doppelten Varianzanalyse.
* p> 0,05; ** p > 0,01; *** p> 0,001, n.s. nicht signifikant

Bewegung auf Schmerzreiz

Interstimulusintervall (ms)

         

50

80

100

150

200

500

750

1000

2000

4000

8000

alle

n.s.

n.s.

n.s.

**

***

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

positiv

n.s.

n.s.

n.s.

*

**

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

negativ

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

***

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

n.s.

▼ 28 

Abbildung 25: Darstellung der H-Reflexamplituden als Verhältnis von H2/H1 in Abhängigkeit des Zeitintervalls der Doppelstimuli. Punkte entsprechen Mittelwerte, Fehlerbalken dem Standardfehler. Die Sterne (** p<0.01; *** p<0.001) bedeuten einen signifikanten Unterschied im Bonferroni-Post-Test der doppelten Varianzanalyse.

Abbildung 26: Darstellung der H-Reflexamplituden als Verhältnis von H2/H1 in Abhängigkeit des Zeitintervalls der Doppelstimuli aller Patienten mit einer positiven Reaktion auf den Schmerzreiz. Punkte entsprechen Mittelwerte, Fehlerbalken dem Standardfehler. Die Sterne (* p<0.05;
** p<0.01) bedeuten einen signifikanten Unterschied im Bonferroni-Post-Test der doppelten Varianzanalyse.

Abbildung 27: Darstellung der H-Reflexamplituden als Verhältnis von H2/H1 in Abhängigkeit des Zeitintervalls der Doppelstimuli aller Patienten mit einer negativen Reaktion auf den Schmerzreiz. Punkte entsprechen Mittelwerte, Fehlerbalken dem Standardfehler. Die Sterne (*** p<0.001) bedeuten einen signifikanten Unterschied im Bonferroni-Post-Test der doppelten Varianzanalyse.

3.9. Vergleich der Ziel- und Blutkonzentrationen von Propofol

▼ 29 

Zur Validierung der TCI-Pumpe sind den Patienten nach Erreichen des steady states Blutproben entnommen worden. Bei dem Vergleich zwischen den mit der TCI-Pumpe berechneten Propofolplasmakonzentrationen und den durch Blutproben bestimmten tatsächlichen Propofolplasmakonzentrationen zeigte sich eine lineare Abhängigkeit bei breiter Streuung. Der Regressionskoeffizient betrug 1,04. Die berechneten und gemessenen Werte sind in Abbildung 28 dargestellt.

Abbildung 28: Darstellung der angesteuerten Propofolzielkonzentrationen [mg/l] sowie der gemessenen Blutkonzentration von Propofol im Serum [mg/l].


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10.04.2006