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1  EINLEITUNG

In der Medizin hat die Entwicklung neuer Medikamente einen hohen Stellenwert. Daneben kann aber auch die Modifizierung bereits bekannter Wirkstoffe sowie die Verwendung von Trägersubstanzen therapeutisch von Nutzen sein.

Thalidomid zeigt Therapieerfolge bei immunpathologischen Krankheiten wie die Lepra lepromatosa, therapierefraktäre Dermatosen (41,66,117-118), Aphten bei Behςet-Krankheit (23,27,38,48-49,126,150-152,155), Ulzera bei AIDS-Patienten (3,57-59,105,154), HIV wasting (42-43,76-77,85,103,115), und multiplem Myelom (Morbus Kahler) (5,21,47,81,100,104,117,125,140). Es wirkt antiinflammatorisch, immunmodulatorisch und antiangiogenetisch. Der genaue Wirkungsmechanismus ist allerdings bis heute noch nicht geklärt. Seine antiinflammatorischen und immunmodulatorischen Eigenschaften beruhen aber wahrscheinlich auf der inhibitorischen Wirkung auf von T-Lymphozyten gebildete Zytokine. Zusätzlich war eine von vielen Theorien der teratogenen Wirkung des Thalidomids die Inhibition der Angiogenese.

Diese Eigenschaften sind in der Augenheilkunde sehr erwünscht. Weltweit ist die okulare Gefäßproliferation eine der Hauptursachen, die zur Erblindung führt. Zur Zeit wird die retinale Gefäßneubildung mit Laserkoagulation behandelt, die aber ihrerseits zum Untergang von Retinagewebe führt. Eine weitere ophthalmologische Erkrankung, die erhebliche therapeutische Probleme bereitet, und wofür Thalidomid ein Therapeutikum darstellen könnte, ist die Uveitis. Die Therapie dieser intraokularen Entzündung (Uveitis) richtet sich nach der Ursache (Rheumatischer Formenkreis, Toxoplasmose usw.), Art der Uveitis (vordere, mittlere, hintere) und der Zahl der abgelaufenen Schübe. Zum Einsatz kommen u.a. lokal applizierte Kortikosteroide (Augentropfen, Augensalben, subkonjunktivale/parabulbäre Injektionen), die systemische Kortikosteroidtherapie, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Methotrexat, Cyclosporin A, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Etanercept sowie auch Antibiotika. Diese Medikamente führen zum Teil zu erheblichen Nebenwirkungen: Kortikosteroide (Glaukom, Katarakt und Schädigung des Nervus opticus), NSAR (Magen-Darm-Ulzera, Nierenfunktionsstörungen), Methotrexat (Magen-Darm-Ulzera, Exanthem, Haarausfall, Störung der Hämatopoese, Lungenfibrose), Cyclosporin A (Hypertrichosis, Gingivitis hyperplastica, Nierenfunktionsstörungen, Hypertonus, Mißempfindungen und eine erhöhte Rate an Malignomen), Azathioprin (Magen-Darm-Beschwerden, Panzytopenie, Pankreatitis, Alopezie), Mycophenolat-Mofetil (Magen-Darm-Beschwerden, Leukozytopenie, Thrombozytopenie), Etanercept (lokale Irritation an der Einstichstelle, Infektion der oberen Atemwege, Bildung von Anti-ds-DNA-Antikörper).

Die Behandlung von Augenerkrankungen umfaßt ein weites Spektrum therapeutischer Möglichkeiten, lokale so wie auch systemische Applikationsarten kommen zum Einsatz. Die systemische Applikation, intravenös oder parenteral, hat den Nachteil, dass die Medikamente systemische Wirkungen und Nebenwirkungen entfalten. Diese werden noch verstärkt, weil zur Überwindung der Diffusionsbarrieren im Auge (Blut-Netzhaut- und Blut-Kammerwasser-Schranke) unverhältnismäßig hohe Serumwirkstoffspiegel nötig sind. Ziel der medikamentösen Therapie von Augenerkrankungen ist eine hohe Bioverfügbarkeit am Wirkort bei möglichst geringen systemischen Nebenwirkungen. Aus diesen Gründen ist die lokale Therapie der systemischen vorzuziehen. Die lokalen Applikationsarten umfassen die topische Anwendung sowie die subkonjunktivale oder retrobulbäre Injektion. Die am häufigsten angewendete lokale Anwendung in der Augenheilkunde ist die topische Applikation von Augentropfen. Eine pharmakokinetische Herausforderung stellt dabei die Penetration der Kornea dar, die die Hauptbarriere des Auges darstellt.

Die schlechte Löslichkeit, rasche hydrolytische Degeneration und geringe Korneapenetration des Thalidomids sind limitierende Faktoren zur Erreichung eines effektiven Wirkspiegels im Auge. Am Auge bietet das Epithel der Kornea die größte Penetrationsbarriere für hydrophile und geladene Teilchen (1,24,148). Die Menge der Substanz, die diese Barriere überwindet, scheint linear von der Konzentration und der Dauer der Einwirkungszeit abzuhängen (24).

Von pharmakologischer Seite werden Bemühungen unternommen, die okulare Bioverfügbarkeit durch Wirkstoffkonzentrationserhöhung, der Verlängerung der Verweildauer sowie der Unterbrechung der kornealen Epithelbarriere (z.B. durch Konservierungsstoffe) zu verbessern. Eine weitere Möglichkeit bieten Cyclodextrine, die die Bioverfügbarkeit durch Veränderung der physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs erhöhen.

Cyclodextrine werden in der Produktion von Augentropfen aufgrund ihrer löslichkeitsverbessernden [Seite 2↓]Eigenschaften und dem Schutz vor hydrolytischer Degeneration verwendet (78). Ihre Struktur gibt ihnen die Möglichkeit, Einschlusskomplexe mit apolaren Substanzen zu bilden und dadurch die Pharmakokinetik der eingeschlossenen Substanz zu verbessern.

Ziel unserer Untersuchungen war daher zu prüfen, inwieweit sich die okulare Pharmakokinetik von lokal appliziertem Thalidomid durch den Zusatz von Cyclodextrinen verbessern läßt.

Unsere in-vivo-Studie am Kaninchenauge soll feststellen, ob der Zusatz von Cyclodextrinen einen positiven Einfluß auf die okulare Verfügbarkeit von Thalidomid hat. Hierfür wurde in den einzelnen okularen Geweben die Thalidomid-Konzentration nach Applikation von THA-SP- oder THA-CD-haltigen Augentropfen bestimmt und miteinander verglichen. Im einzelnen war zu klären:

  1. Besteht eine Verbesserung der Löslichkeit des Thalidomids durch den Zusatz von Cyclodextrinen und damit eine erhöhte intraokulare Verfügbarkeit?
  2. Wie verteilt sich das Thalidomid im Kaninchenauge nach Applikation einer cyclodextrinhaltigen Lösung im Vergleich zur Suspension?
  3. Eignet sich Thalidomid zur Herstellung wässriger Augentropfen?


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16.06.2005