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2  GRUNDLAGEN

2.1 Anatomie des Auges

Abbildung 1: Aufbau des Auges (aus 55)

Abbildung 1: Aufbau des Auges (aus 55)

Die Behandlung von Augenerkrankungen ist eine besondere Herausforderung. Die medikamentöse Therapie kann sowohl auf lokalem als auch auf systemischem Weg erfolgen. Beide Applikationsformen finden in der Augenheilkunde Verwendung. Ziel beider Therapiearten ist es einen hohen Wirkstoffspiegel im Inneren des Auges zu erreichen. Beide Applikationswege haben ihre Vor- und Nachteile.

Die systemische Applikation von Medikamenten birgt zwei Nachteile:

  1. Zum Erreichen eines ausreichend hohen Konzentrationsspiegels im Auge müssen sehr hohe Medikamentendosen verabreicht werden. Ursächlich hierfür ist der große Verdünnungseffekt durch die Verteilung im Gesamtkreislauf sowie die Blut-Netzhaut- und Blut-Kammerwasser-Schranken, die als Diffusionsbarrieren fungieren.
  2. Die systemische Applikation birgt auch systemische Wirkungen bzw. Nebenwirkungen.

Auf der anderen Seite gibt es die lokale Therapie, die aufgrund einer höheren Effizienz und geringeren Nebenwirkungsrate die meistverwendete Applikationsart in der Augenheilkunde darstellt. Dafür, daß ein Medikament in Form von Augentropfen/Augensalben ins Innere des Auges gelangt, sind die Strukturen, die als Penetrationsbarrieren dienen, sowie das Tränenabflußsystem des Auges von entscheidender Bedeutung.

2.1.1 Tränenorgan

Das Tränenorgan besteht aus der Tränendrüse und den ableitenden Tränenwegen.


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2.1.1.1  Tränendrüse

Die Tränendrüse ist eine exokrine Drüse und liegt dicht unter dem schläfenwärtigen oberen Orbitalrand. Ihre Aktivität basiert auf einer sehr komplexen neuro-anatomischen Stimulation, die sowohl reflektorischer als auch psychogener Natur ist. Hinzu kommen multiple kleine akzessorische Tränendrüsen (Kraus und Wolfring) die in den Augenlidern lokalisiert sind und unter sympathischer Stimulation für die basale Tränensekretion verantwortlich sind.

2.1.1.2 Ableitende Tränenwege

Die ableitenden Tränenwege bestehen aus oberem und unterem Tränenröhrchen, dem Tränensack und dem Tränennasenkanal. Der Tränenabfluß beginnt mit den Tränenpünktchen, 0,3 mm großen Öffnungen am medialen Ober- und Unterlidrand, welche sich synchron mit jedem Lidschlag öffnen und schließen. Der Abfluß der Tränenflüssigkeit basiert auf einem Unterdruck im Tränensack, dem „Krehbiel flow“ (87), der durch den Sog der Atemluft erzeugt wird. Dieser Unterdruck sorgt für den Abtransport der Tränenflüssigkeit über Tränenröhrchen, Tränensack und Tränennasenkanal bis zur unteren Nasenmuschel.

Abbildung 2: Tränendrüse und Abflußwege der Tränenflüssigkeit (aus 135)

1 Glandula lacrimalis superior (Pars orbitalis), 2 Glandula lacrimalis interior (Pars palpebralis)
3 Mündung des Ductus nasolacrimalis, 4 Concha nasalis inferior, 5 Ductus nasolacrimalis, 6 Papilla lacrimalis mit Punctum lacrimale, 7 Saccus lacrimalis, 8 Caruncula lacrimalis, 9 Canaliculus lacrimalis superior


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2.1.1.3  Tränensekretion

Die Kinetik der Tränensekretion ist ein wichtiger Faktor bei der Lokal-Therapie von Augenerkrankungen. Die Kinetik variiert erheblich zwischen verschiedenen Species und repräsentiert den größten Unterschied in der Pharmakokinetik in Medikamentenpenetrationsstudien zwischen dem Menschen und dem Kaninchen, dem meist verwendeten Tiermodell. Die Tränensekretion beläuft sich durchschnittlich auf 1,5 μl/min unter normalen physiologischen Bedingungen, kann aber durch Reizung auf das Hundertfache gesteigert werden (88). Auf der anderen Seite ist die Tränensekretion während der Anästhesie vermindert (70), und es wird vermutet, daß die Tränensekretion ebenfalls während der Schlafphase durch fehlende Stimulation herabgesetzt ist (88). Das durchschnittliche Bindehautsackvolumen beträgt 7-10 μl (88,119) und kann bis auf das maximale Fassungsvolumen von 20-30 μl gesteigert werden, ohne daß Tränenflüssigkeit über den Lidrand verloren geht (88,119). Die Aktion der Lider sorgt dafür, daß pro Lidschlag 2 μl des Tränenvolumens aus dem Auge entfernt wird (88). Die durchschnittliche Austauschrate des Tränenfilms beläuft sich auf ca. 10-15% pro Minute (119).

2.1.1.4 Tränenfilm

Der Tränenfilm besteht aus drei Schichten, die von unterschiedlichen Drüsen gebildet werden und unterschiedlicher Funktion sind. Es gibt eine oberflächliche Fettschicht, die durch die Meibomschen und Zeisschen Drüsen produziert wird. Diese Fettschicht verleiht der Tränenflüssigkeit ihre Haftfähigkeit. Die mittlere, wässrige Schicht besteht aus Wasser, Elektrolyten und Proteinen und wird durch die Tränendrüse produziert. Die innere Schleimschicht wird von den akzessorischen Tränendrüsen produziert.

Der durchschnittliche präkorneale Tränenfilm ist ungefähr 7-9 μm dick (4,26,91) und hat ein Volumen von 7,4 μl (4). Die präkorneal maximal aufnehmbare Flüssigkeitsmenge beträgt ca. 30 μl (74), und limitiert dadurch das applizierbare Tropfvolumen. Der Tränenfilm hat einen pH-Wert von 6,5-7,6 mit einer Evaporationsrate von 0,06 μl/cm2/min und eine Osmolarität von 296-308 mOsm (4). Applizierte Augenmedikamente mit einem pH-Wert zwischen pH 6 und pH 9 werden gut vertragen, pH-Werte darüber oder darunter führen zu Irritationen und einem verstärkten Tränenfluß (74). Der Tränenfilm bietet dem Auge eine optisch glatte Oberfläche am Luft-Auge-Übergang, entfernt Verschmutzungen und führt dem Korneaepithel Sauerstoff zu. Zusätzlich bietet der Tränenfilm der Kornea einen Schutz vor Austrocknung, einen Gleitschutz an der Kornea-Lid-Grenzfläche sowie auch eine bakterizide Wirkung.

In Bezug auf eine medikamentöse Therapie hat der Tränenfilm eine entscheidende Rolle. Aus pharmakologischer Sicht kann die Penetration eines Medikamentes durch die Kornea einfach durch eine Wirkstoffkonzentrationserhöhung im Tränenfilm verbessert werden. Dieser Prozess ist allerdings limitiert wenn die Löslichkeit der eingesetzten Substanz gering ist, wie bei lipophilen Substanzen z.B. Steroiden (86) und Thalidomid. Durch den Proteingehalt der Tränenflüssigkeit (Albumin, Lysozym, u.a.), besteht die Möglichkeit einer präkornealen Proteinbindung verschiedener Arzneistoffe (z.B. Pilocarpin), und damit verbunden eine Verringerung der Bioverfügbarbeit.

Abbildung 3: Aufbau des menschlichen Tränenfilms (aus 137)


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2.1.1.5  Lidaktion

Der Lidschlag ist ein entscheidender Faktor für die Durchmischung der Tränenflüssigkeit. Beim Menschen kann man durch die Lidaktion eine kontinuierliche Abnahme der Fluoreszeinkonzentration im präkornealen Tränenfilm beobachten. Diese Konzentrationsabnahme ist wesentlich der Lidfunktion zuzuschreiben und unterbleibt, wenn die Lidaktion ausbleibt. (Eine detaillierte Ausführung über die Unterschiede zwischen dem Kaninchen und dem Menschen bezüglich der Lidaktion erfolgt in der Diskussion).

2.1.2 Kornea

Abbildung 4: Aufbau der Kornea (modifiziert nach 8)

Die Hornhaut zählt zu den bradytrophen Geweben, ist gefäßlos, zellarm, aber sehr stark innerviert. Ihre Ernährung erfolgt durch Diffusion aus dem Randschlingennetz, präkornealem Tränenfilm und Kammerwasser. Die Kornea fungiert als Penetrationsbarriere, metabolisiert Arzneimittel und hat eine Reservoirfunktion, d. h. Stoffe reichern sich in ihr an. Die Kornea besteht von außen nach innen aus 5 „Schichten“: Epithel, Bowmansche Membran, Hornhautstroma, Descemetsche Membran und Endothel. Von diesen 5 Schichten sind für die Pharmakokinetik nur das Epithel, das Stroma und das Endothel bedeutsam. Das Epithel bildet die größte Penetrationsbarriere, das Stroma gilt als Reservoir für Substanzen, und das Endothel ist eine Schicht, die die Diffusion von Substanzen in die vordere Augenkammer kontrolliert (119). Die Bowmansche Membran ist 12 μm dick und besteht hauptsächlich aus Typ I Kollagenfasern, eingebettet in eine Glykosaminoglykan-Matrix. Diese nichtregenerationsfähige Membran hat eine hohe Widerstandsfähigkeit und gibt der Kornea ihre Plastizität. Die Descemetsche Membran besteht aus Kollagen Typ IV und ist bei der Geburt eine Schicht von 3-4 μm Dicke. Diese Bande verdickt sich beim Alterungsprozess auf 10-12 μm beim Erwachsenen. Diese Membran ist regenerationsfähig und hoch elastisch.

2.1.2.1 Epithel

Das Epithel ist eine Lipidmembran, die die Hauptbarrierefunktion der Kornea darstellt. Die äußerste Schicht des Epithels besteht aus squamösen Zellen, die durch tight junctions verbunden sind und eine extrem starke Barriere für lipidunlösliche Substanzen und geladene Teilchen darstellen. Die Menge der Substanz, die diese Barriere überwindet, scheint linear von der Konzentration und der Dauer der Einwirkungszeit abzuhängen. Versuche mit Fluoreszein haben gezeigt, daß trotz intensiver Anfärbung der Tränenflüssigkeit die squamösen Zellen keinerlei Fluoreszenz aufweisen. Das spricht dafür, daß die Penetration der Kornea via Interzellulär-Spalt erfolgt (64). Ein ähnliches Permeabilitätsverhalten weisen positiv und negativ geladene Teilchen auf (71).

Lipophile Substanzen penetrieren die Kornea mit Leichtigkeit, was vermuten läßt, daß diese Substanzen die Zellmembran durchdringen können (13,131).


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2.1.2.2  Hornhautstroma

Das Hornhautstroma ist ein hydrophiles, zellarmes Gewebe, bestehend aus 80% Wasser sowie ca. 18% Kollagen Typ I. Im Gegensatz zum Epithel penetrieren geladene und hydrophile Teilchen das Stroma sehr gut. Seine lockere Struktur ist dafür verantwortlich, daß Substanzen mit einem Molekulargewicht von unter 500.000 Dalton das Stroma per Diffusion durchdringen können (88). Durch sein großes Volumen fungiert diese Schicht als Reservoir für Substanzen.

2.1.2.3 Endothel

Das Endothel, die innerste Schicht der Kornea, ist wie das Epithel eine Lipidmembran und stellt eine Permeabilitätsbarriere zwischen Kammerwasser und Korneastroma dar. Dem Endothel kommt eine aktive Pumpfunktion zu, dessen Aufgabe es ist, die Stärke des Stromas durch Entfernen von in ihr enthaltener Gewebeflüssigkeit konstant zu halten. Bei der Geburt besteht das Endothel aus einer einzigen, 5 μm dicken Zellschicht aus ungefähr 1 Million hexagonal geformten Zellen. Mit dem Alterungsprozess vermindert sich die Anzahl an Endothelzellen, und die Schicht verdünnt sich.

Die Resistenz des Kaninchenendothels gegenüber kleineren Ionen ist 100 bis 200 mal geringer als die des Kaninchenepithels (88). Das Penetrationsverhalten des Endothels scheint vom Molekulargewicht der Substanz abzuhängen. Die Permeabilitätsrate vermindert sich mit steigendem Molekulargewicht. Das Molekulargewicht scheint nicht der alleinige Faktor für das Penetrationsverhalten von verschiedenen Substanzen zu sein, denn einige Medikamente zeigen ein besseres Penetrationsverhalten als ihr höheres Molekulargewicht vermuten läßt. Ein Beispiel hierfür ist Pilocarpin, für welches das Endothel keine Barrierefunktion darstellt, denn wir finden identische Konzentrationen im Stroma wie im Kammerwasser (122).

2.1.3 Konjunktiva

Die Konjunktiva ist ca. 2- bis 30-fach mehr für Pharmaka durchlässig als die Kornea, vermutlich durch die größere Absorptionsfläche, schwächer ausgebildeten „tight junctions“, und den größeren Intrazellular Spalten (74). Es wurde postuliert (55,135), daß das Ausmaß der Penetration einer in der Tränenflüssigkeit vorhandenen Substanz durch die Konjunktiva und Sklera im Vergleich zur Kornea sehr gering ist. Ursächlich hierfür schienen die limbusnahen Gefäße zu sein, die einen Großteil dieser Substanz abfangen, bevor diese die vordere Augenkammer erreicht (88). Neuere Studien haben jedoch gezeigt, daß ein konjunktivaler Aufnahmeweg sehr wohl existiert und das Carbonanhydraseinhibitoren-Analoga, Methazolamide und 6 Carboxyfluorescein über den konjunktivalen Aufnahmeweg hohe Wirkstoffkonzentrationen im Iris-Ziliarkörper erreicht werden (74). Mikroskopische Untersuchungen haben gezeigt, daß diese Medikamente durch eine vaskuläre Aufnahme (vermutlich A. ziliaris anterior) in der Sklera den Ziliarkörper erreichen (74).

2.1.4 Kammerwasser

Das Kammerwasser wird durch den Ziliarkörper in der hinteren Augenkammer gebildet und gelangt zwischen Linse und Iris in die vordere Augenkammer (56). Das Kammerwasser wird durch den Schlemmschen Kanal drainiert.

2.1.5 Iris

Die Iris ist der vorderste Abschnitt der Uvea und ist mit dem vorderen Teil des Ziliarkörpers verbunden. Die Iris besteht aus einer kollagenhaltigen Bindegewebsschicht und zwei Epithelschichten. Das Bindegewebe der Iris ist sehr locker und für den freien Austausch zwischen der Vorderkammer und der Iris verantwortlich. Viele Studien haben darauf hingewiesen, daß dieser Faktor dafür verantwortlich ist, daß die Medikamentenkonzentration in der Iris zu jeder Zeit gleich hoch oder höher ist als die Konzentration im Kammerwasser (88).


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2.1.6  Ziliarkörper

Der Ziliarkörper ist mit einer doppelten Epithelschicht überkleidet. Die äußere, pigmentierte Schicht ist mit dem retinalen Pigmentepithel und die innere, nicht pigmentierte Schicht ist mit dem retinalen Neuroepithel verbunden. Das Epithel des Ziliarkörpers ist für die Produktion des Kammerwassers verantwortlich. Unter dem Epithel der Pars plicata des Ziliarkörpers ist eine gefäßreiche Bindegewebsschicht. Die absolute Oberfläche dieser Gefäße errechnet sich beim Kaninchen mit 67 cm2 (10), der Blutfluß beläuft sich auf 20 ml/g Gewebe/Stunde (88). Dieses ausgeprägte Gefäßsystem ist für die systemische Wirkung von Augenmedikamenten wichtig.

2.1.7 Sklera

Die Sklera bildet gemeinsam mit der Kornea und der Konjunktiva die äußerste Hülle des Auges. Sie ist aus straffem kollagenfaserigem Bindegewebe aufgebaut, und hat für die Formkonstanz des Augapfels eine große Bedeutung. Sie reicht von der Eintrittsstelle des Sehnervs bis zum Limbus corneae. Die Sklera ist bis auf Gefäße in der Nähe der Kornea, am Sehnerveneintritt und im Bereich der Muskelansätze kam durchblutet, wird aber von zahlreichen Ziliargefäßen durchbohrt. Die Sklera hat eine 17-fach größere Oberfläche als die 1 cm2 große Oberfläche der Kornea, und ist ca. 15- bis 25-fach mehr durchlässig (74). Medikamente durchdringen die Sklera und erreichen die intraokularen Gewebe und Flüssigkeiten per diffusionem (74). Medikamente, die per diffusionem über die Sklera aufgenommen werden, sind Steroide, Carboplatin, Methotrexat, sowie auch das 150 kDa große Dextran Molekül (74).

Die Sklera ist anatomisch mit dem hydrophilen Stroma der Kornea vergleichbar, und hydrophile Substanzen können das Stroma sehr gut per diffusionem durchdringen. Wie schon bei der Konjunktiva erwähnt erreichen Medikamente vermutlich durch eine vaskuläre Aufnahme in der Sklera den Ziliarkörper (74).


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2.2  Cyclodextrine

Die Verwendung von Cyclodextrinen (CD) in der Produktion von Augentropfen gründet sich auf der Löslichkeitsverbesserung apolarer Substanzen und dem Schutz vor hydrolytischer Degeneration (78). Diese Eigenschaften führen zur Verbesserung der intraokularen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs (130).

2.2.1 Struktur und Eigenschaften:

Abbildung 5: Chemische Struktur von α-, β- ,und γ-Cyclodextrinen (aus 55)

Cyclodextrine sind zyklische Oligosaccharide mit 6-8 Glukoseuntereinheiten, die durch α(1-4)-glykosidische Verbindungen verknüpft sind (78), wobei die Bezeichnung α-, β-, γ- die entsprechende Anzahl der (6,7 oder 8) Glukoseeinheiten angibt. Die Cyclodextrine bilden Glukopyranose-Einheiten, bei denen durch die spezielle Anordnung der Glukoseeinheiten die Außenseite des Moleküls hydrophil und die Innenseite hydrophob ist (73,78). Die hydrophoben Hohlräume geben dem CD-Molekül die Möglichkeit, Einschlußkomplexe mit apolaren Substanzen zu bilden. Diese Art der Komplexbildung führt zu einer Löslichkeits- und Stabilitätsverbesserung sowie auch zu einer Irritations- und Toxizitätsverminderung der eingeschlossenen Substanz (141).

Die Komplexbildung zwischen Substrat und Ligand folgt einem stöchiometrischen Verhältnis von 1:1 oder 2:1 (139).


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Tabelle 1: Struktur der häufig verwendeten Cyclodextrine (141)

Cyclodextrin

Abkürzung

R

n

α-cyclodextrin

α-CD

H

4

β-cyclodextrin

β-CD

H

5

γ-cyclodextrin

γ-CD

H

6

Carboxymethyl-β-cyclodextrin

CM-β-CD

CH2CO2H

5

Carboxymethyl-ethyl-β-cyclodextrin

CME-β-CD

CH2CO2H, CH2CH3 oder H

5

Diethyl-β-cyclodextrin

DE-β-CD

CH2CH3 oder H

5

Dimethyl-β-cyclodextrin

DM-β-CD

CH3 oder H

5

Methyl-β-cyclodextrin

M-β-CD

CH3 oder H

5

Random methyl-β-cyclodextrin

RM-β-CD

CH3 oder H

5

Glucosyl-β-cyclodextrin

G1-β-CD

Glucosyl oder H

5

Maltosyl-β-cyclodextrin

G2-β-CD

Maltosyl oder H

 

Hydroxyethyl-β-cyclodextrin

HE-β-CD

CH2CH2OH oder H

5

Hydroxypropyl-β-cyclodextrin

HP-β-CD

CH2CHOHCH3 oder H

5

Sulfobutylether-β-cyclodextrin

SBE-β-CD

(CH2) 4SO3NA oder H

5

2.2.2 Löslichkeitsverbesserung

Bei der Löslichkeitsverbesserung verschiedener Medikamente mit Cyclodextrinen sind folgende Punkte zu berücksichtigen:

  1. Die löslichkeitssteigernde Wirkung von Cyclodextrinen übersteigt nicht die molare Konzentration des zugesetzten Cyclodextrins (141).
  2. Die intrinsische Löslichkeit des Medikamentes ist entscheidend für die maximal erreichbare Löslichkeit durch Zusatz eines Cyclodextrins (141).
  3. Die meisten Medikamente bilden mit Cyclodextrinen ein stöchiometrisches Verhältnis von 1:1 (Bindungskonstante K1:1) (141).
  4. Cyclodextrine sind zur Löslichkeitsverbesserung durch das Spektrum an möglichen Bindungskonstanten K 1:1 = 100-20000 M-1 und der maximal verwendeten Cyclodextrinkonzentration von 0,1-0,2 M bei einer 1:1-Interaktion zwischen Medikament und Cyclodextrin auf einen löslichkeitsfördernden Faktor von 1000-2000 limitiert. Daraus ergibt sich ein löslichkeitssteigender Effekt der Cyclodextrine in der Größenordnung von μg/ml auf mg/ml, aber nicht von ng/ml auf mg/ml (141).

2.2.3 Irritation und Toxizität

Reine CD können auf Grund ihrer hämolytischen und nephrotoxischen Nebenwirkungen nicht zum Einsatz kommen (139,141). Die i.v.-Applikation von ß-CD bei Ratten zeigte eine LD50 von 800 mg/kg (142). Als klinische Zeichen dieser Nebenwirkungen wurde ein erhöhter Serum-Harnstoffspiegel, eine verminderte Nierenenzymaktivität und eine Gewichtserhöhung der Niere beobachtet (142). Die Ätiologie dieser Nebenwirkungen ist unklar, aber es wird vermutet, daß Cyclodextrine Komponenten wie Cholesterin und Phospholipide aus der Lipidmembran extrahieren und damit die Integrität der Membran zerstören (141). Man bemühte sich deshalb um die Entwicklung modifizierter CD mit geringer Toxizität bei erhaltener Einschlußkörperbildung (141). Dimethyl-ß-Cyclodextrin, ein amphiphiles Derivat, bewirkt schon bei niedrigeren Dosen als reine CD toxische Erscheinungen wie Hämolyse. Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin (HP-ß-CD) und Sulfobutyläther-ß-Cyclodextrin (SBE-ß-CD) sind die zur Zeit bedeutendsten modifizierten Cyclodextrine. HP-ß-CD und SBE-ß-CD haben im Vergleich zum unsubstituiertem ß-CD eine höhere Löslichkeit bei geringer Toxizität (73,68). HP-ß-CD zeigte akute toxische Erscheinungen bei einer i.v. Dosis von > 10g/Kg bei Cynomolgus-Affen (142). Die beiden Substanzen unterscheiden sich durch ihre Interaktion mit anderen Pharmaka. HP-ß-CD verliert mit zunehmendem Maß an Hydroxypropylsubstitution an Bindungsstärke, wohingegen SBE-ß-CD mit zunehmendem Maß an [Seite 11↓]Sulfobutyl-Substitution an Bindungsstärke gewinnt. Dieser Unterschied ist bei der Medikamentendissoziation zu beachten.

Bei der Herstelung von Ophthalmika ist eine der Grundvoraussetzungen, daß die verwendeten Hilfsstoffe reizlos verträglich sind und sich auch nicht negativ auf die Hornhautoberfläche auswirken. Diesbezüglich konnte Kanai (65) bei seinen Untersuchungen zur Verträglichkeit von α-CD schon bei Konzentrationen von >4% licht- und elektronenmikroskopische Veränderungen an der Korneaoberfläche nachweisen. Eine elektronenmikroskopische Untersuchung von Janson (60) zur Verträglichkeit von 5-12% DM-ß-CD und 12,5% HP-ß-CD, zeigte schon bei der Applikation von 5% DM-ß-CD einen schädigenden Einfluß auf die Korneaoberfläche. Im Gegenteil hierzu konnte bei der Ein- und Mehrfachapplikation von 12,5% HP-ß-CD keine toxischen Schädigungen an der Korneaoberfläche festgestellt werden. Eine weitere elektronenmikroskopische Untersuchung von Freedmann (32) zur kornealen Toxizität bei der Applikation von 5% HP-ß-CD zeigte eine normale korneale Oberfläche ohne Verlust von Epithelzellen, Unterbrechung der Zellmembran oder Veränderung der Microvilli.

2.2.4 Dissoziation

Faktoren, die die Interaktion zwischen Cyclodextrin-Einschlußkomplexen und Medikamenten beeinflussen, sind zum einen der Verdünnungseffekt, zum anderen das Vorhandensein von konkurrenzfähigen Agenzien. Welcher von diesen beiden Faktoren den entscheidenden Einfluß auf die prozentuale Bindung ausübt, ist von den Bindungskonstanten abhängig. Bei hoher Bindungskonstante überwiegen konkurrenzfähige Agenzien und bei niedriger der Verdünnungseffekt (141). Bei der parenteralen Anwendung bestimmt der Verdünnungseffekt hauptsächlich die Komplexdissoziation, ganz im Gegensatz zur ophthalmologischen Anwendung.

2.2.5 Anwendung

Die orale Anwendung von Cyclodextrinen gründet sich darauf, daß sie die Bioverfügbarkeit von Medikamenten steigern (141). Cyclodextrine modifizieren die Medikamentenabgabe während der Magen-Darm-Passage und vermindern dort lokale Irritationen (141). Weiterhin erhöhen Cyclodextrine die orale Aufnahme durch verbesserte Permeation durch die Mukosa (141). Diese Permeabilitätsverbesserung wird durch eine Öffnung der tight-junctions erklärt (141). Modifizierte Cyclodextrine, die eine pH-abhängige Löslichkeit aufweisen, wurden mit dem Ziel einer selektiven Dissolution des CD-Medikamenten-Komplexes entwickelt (Säureschutz) (141). Ein Beispiel hierfür ist O-carboxymethyl-O-ethyl-ß-CD, welches eine limitierte Löslichkeit unter saurem pH zeigte (73). Dies führt während der Magen-Darm-Passage (MDP) zu einer gesteigerten Löslichkeit und Medikamentenabgabe mit steigendem pH-Wert (141).

Das Ziel dermatologischer, rektaler oder pulmonaler Anwendungen von Cyclodextrinen besteht in der lokalen Wirkungs-, Löslichkeits-, Stabilitäts- und Permeabilitätsverbesserung.

Bei der Herstellung von topischen Augenmedikamenten ist zu beachten, daß lipophile Substanzen die Kornea besser penetrieren als hydrophile Substanzen. Weiterhin ist zu beachten, daß lipophile Substanzen eine geringe Löslichkeit im Tränenfilm besitzen. Der Einsatz von CD-Molekülen bei der Zubereitung von Augentropfen gründet sich daher auf deren Eigenschaft, Einschlußkomplexe mit apolaren Substanzen zu bilden und hierdurch die Löslichkeit und Stabilität des Medikamentes zu verbessern (73). Die nachfolgende Übersicht zeigt eine Reihe experimenteller und klinischer Studien zur topischen Applikation von Augenmedikamenten im Zusammenhang mit Cyclodextrinen.


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Tabelle 2: Topische Applikation von Augenmedikamenten im Zusammenhang mit Cyclodextrinen (modifiziert nach 84)

Medikament

Cyclodextrin

Literatur

Acetazolamid

HP-ß-CD

Loftsson et al. 1994 und 1996

Anandamide

HP-ß-CD

Jarho et al. 1996; Pate et al. 1996

Cannabinoide

HP-ß-CD

Pate et al. 1998

Cyclosporin A

αCD

Kanai et al. 1989; Sasamoto et al. 1991; Cheeks et al. 1992

Dehydroepiandrosteron

HP-ß-CD

Kearse et al. 2001

Dexamethason

HP-ß-CD

Usayapante et al. 1991; Loftsson et al. 1994; Kristinsson et al. 1996; Gavrrilin et al. 1999

Diclofenac

HP-ß-CD, randomly M-ß-CD

Reer et al. 1994

Dipivefrin

SB-ß-CD

Jarho et al. 1997

Fluorometholon

HP-γ-CD

Morita et al. 1996

Hydrocortison

HP-ß-CD

Davies et al. 1997, Bary et al. 2000

Loteprednol etabonat

HP-ß-CD, DM-ß-CD

Reddy et al. 1996

Pilocarpin

α-CD, ß-CD, HE-ß-CD, HP-ß-CD

Freedman et al 1993; Järvinen et al. 1994,

Pilocarpin

SBE-ß-CD

Keipert et al. 1996; Siefert & Keipert 1997

Prostaglandine

HP-ß-CD

Wheeler 1991

Thalidomid

HP-ß-CD

Siefert et al. 1999

Tropicamid

HP-ß-CD

Capello et al. 2001

Δ9-Tetrahydrocannobinol

α-CD, ß-CD, HP-ß-CD, γ-CD

Green & Kearse 2000; Kearse & Green 2000

Die Größe der aufnehmbaren Substanz richtet sich nach der Anzahl der Glukoseeinheiten, welche den Innendurchmesser der Hohlräume bestimmt: 6(α-CD) 0,57 nm, 7(β-CD) 0,78 nm, 8(γ-CD) 0,95 nm (64). Die Größe des Thalidomid-Moleküls beträgt 0,7 nm, so daß ß-CD theoretisch die geeignetesten sein sollten (73).

Wie wichtig es ist, daß die Größe des Thalidomidmoleküls mit der Größe des Cyclodextrin-Innendurchmessers korreliert, zeigt die ca. 30 mal stärkere löslichkeitsfördernde Eigenschaft von HP-ß-CD (>45g/100mL) gegenüber anderen Cyclodextrinen (73,78). Die Komplexbildung von HP-ß-CD mit Thalidomid führt zu einer Löslichkeitsverbesserung von 50 μg/ml auf 1,7 mg/ml (78). Weil HP-ß-CD durch nonstöchiometrische Interaktionen mit Thalidomid reagiert, kann keine genaue Komplexierungskonzentration sondern nur ein Konzentrationspektrum für jede Medikamentenkonzentration bestimmt werden (78).

Weiterhin bietet die Komplexbildung einen Schutz vor raschem Abbau unstabiler Substanzen (78). HPLC-Untersuchungen (High performance liquid chromatography) haben gezeigt, daß nach 8 Stunden noch ca. 75% des Thalidomid-HP-β-CD-Komplexes im Vergleich zu < 10% des freien Thalidomids vorhanden waren (78). Die Halbwertszeit von freiem Thalidomid wird durch hydrolytische Degeneration bestimmt. Komplexierung von HP-ß-CD mit Thalidomid führt zu einer Halbwertszeitverbesserung von 2,1 Std. auf 4,1 Std. (78). Aus technischen Gründen wurde die Stabilität von eingefrorenem Thalidomid-HP-ß-CD im Vergleich zu neusynthetisierter Thalidomid-HP-ß-CD-Lösung untersucht, was zu identischen Konzentrationen führte.

Das Ausmaß der Komplexbildung zwischen HP-ß-CD und Thalidomid ist abhängig von der ursprünglichen Thalidomid-Konzentration (78). Es besteht ein linearer Zusammenhang zwischen Thalidomid-Komplexierung und HP-ß-CD-Konzentration. Steigende HP-ß-CD-Konzentrationen korrelieren mit einer steigenden Anzahl an komplexierungsfähigen hydrophoben ß-CD-Molekülen und der Konzentration des komplexierten Thalidomids. Bei 40% HP-ß-CD-Konzentration ist die maximale Komplexbildungsmöglichkeit und somit das Löslichkeitslimit erreicht. Weder längeres Schütteln noch unterschiedliche pH-Werte hatten einen Einfluß auf die Thalidomid-Komplexierung. Temperaturerhöhungen auf 70°C steigerten die Komplexbildung, was zu einer löslichen Cyclodextrin-Thalidomid-Komplex-Konzentration von 4mg/ml führte. Die Verwendung von reinen Enantiomeren, die [Seite 13↓]eine 5 mal höhere Löslichkeit als razemisches Thalidomid besitzen, führte bei Zimmertemperatur zu einer löslichen Cyclodextrin-Thalidomid-Komplex-Konzentration von 3,5mg/ml. Die Kombination von hoher Temperatur und die Benutzung von Enantiomeren führte zu einer weiteren Konzentrationssteigerung. Zur optimalen Komplexierung von HP-ß-CD mit einem Wirkstoff wird ein stöchiometrisches Verhältnis von 1:1 benötigt (127). Dieses stöchiometrische Verhältnis zwischen HP-ß-CD und einem Wirkstoff wurde auch in einer Pilocarpinstudie bestätigt (32).


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2.3  Thalidomid

2.3.1 Struktur

Abbildung 6: Thalidomidstruktur

Thalidomid (2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-iso-endol-1,3-dion) besteht aus einem Benzen-, Glutarimid- und einem Phthalimid-Ring, hat 4 Carboxylgruppen und eine substituierte Amid-Verbindung.

Thalidomid hat ein chirales Zentrum und existiert als razemische Mischung, aus einem (+)-(R)-Enantiomer und einem (-)-(S)-Enantiomer. Viele Studien haben sich mit der Enantiomer-spezifischen Wirkung von Thalidomid auseinandergesetzt, was aber letztlich durch die hohe Thalidomidrazemisierungs-Geschwindigkeit unter physiologischen Bedingungen (t 1/2 = 2,25 Stunden) (29) an Bedeutung verlor. Ein neuer Ansatz zur Umgehung dieser Problematik ist die Produktion eines konfigurationsstabilen-Thalidomid-Analogons durch Methylierung des chiralen Kohlenstoffs. Neuere Studien haben gezeigt, daß das konfigurationsstabile (S)-Enantiomer für die Immunmodulation, Teratogenität (10) und Sedation verantwortlich ist.

2.3.2 Physikalische und chemische Eigenschaften

Die wesentlichen Eigenschaften von Thalidomid liegen in seiner geringen Löslichkeit (50 μg/ml) (78) und seiner hydrolytischen Instabilität bei physiologischem pH-Wert.

2.3.2.1 Löslichkeit

Die Thalidomidlöslichkeit in wässriger Lösung beträgt 50 μg/ml (78). Die orale Einnahme von 800mg/Tag razemischen Thalidomids in Form von Tabletten führt zu einer Serumkonzentration von max.~ 5 μg/ml (78).

Die geringe Löslichkeit des Thalidomids ist nicht durch die lipophile Struktur begründet, da ein log P von 0,28 auf eine Verteilung zwischen lipophiler und wässriger Phase von 2:1 hindeutet. Auch bei der Betrachtung der Struktur würde man durch das Vorliegen der 4 Carboxylgruppen eher eine hohe Löslichkeit vermuten, aber gerade diese Carboxylgruppen interagieren mit Wasserstoffverbindungen, welche die Löslichkeit entscheidend vermindern. Ein weiterer Aspekt des Thalidomids ist die unterschiedliche Löslichkeit der razemischen Form und der reinen Enantiomeren. Die reinen Enantiomere sind bis zu 5 mal löslicher als die razemische Form (78). Die höhere Löslichkeit des reinen Enantiomers ist nicht nur entscheidend für die Absorption sondern auch für die Toxizität von Thalidomid. Die reinen Enantiomere zeigen toxische Wirkungen (LD 50= 0,5g/kg), während die razemische Form bei einer Dosis von 10g/kg keinerlei Toxizität aufweist.


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2.3.2.2  Hydrolytische Instabilität

Der rasche Wirkungsverlust von Thalidomid ist durch seine hydrolytische Instabilität bei pH-Werten oberhalb von 6 begründet. Die Geschwindigkeit der spontanen Hydrolyse wird mit zunehmendem pH-Wert gesteigert ( bei pH= 7,4 28% nach einer Stunde und fast 100% in 24 Stunden, bei pH=8 66% innerhalb der 1. Stunde) (114). Folglich ist bei erhöhtem pH-Wert die Halbwertszeit von Thalidomid vermindert ( pH 7= 11 hr., pH 7,4= 5 hr., pH 8= 1,25 hr.) (114). Der Angriffspunkt der Hydrolyse sind die substituierten Amid-Verbindungen, die Unterschiede in ihrer Sensitivität aufweisen. Bei einem pH-Wert zwischen 6 und 7 betrifft die hydrolytische Spaltung nur den Phthalimid-Ring, während bei pH-Werten über 7 auch der Glutarimid-Ring angegriffen wird. Deshalb findet man neben dem Hauptmetaboliten α-(o-carboxybenzamido)-Glutarimid pH-Wert-abhängig noch 12 weitere Metaboliten, die zwar eine höhere Polarität (78), aber eine hydrolytische Instabilität wie Thalidomid selbst aufweisen. Unter physiologischen Bedingungen ist α-(o-carboxybenzamido) Glutarimid das stabilste der Hydrolyse-Produkte 1. Grades und macht nach 4 Stunden 47,5% der Gesamtmetaboliten aus (78). Ein weiterer Faktor, der die Hydrolyse beeinflußt, ist die Temperatur. Nach 4-stündiger Inkubation bei 37 °C waren nur noch 26,1% des ursprünglichen Thalidomids intakt, während bei sonst gleichen Bedingungen bei einer Temperatur von 23 °C noch 78,8% zu verzeichnen waren (78).



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Abbildung 7: Spontane Hydrolyse des Thalidomids (aus 78)


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2.3.3  Wirkung

Seit der Rücknahme vom Markt 1961 wurden mehr als 5000 Arbeiten über Thalidomid publiziert. Davon beziehen sich ungefähr 1500 auf seine therapeutische und ungefähr 2000 auf seine teratogene Wirkung (128). In den letzten 2-3 Jahren wurden ca. 100 verschiedene Studien bei 40 verschiedenen Erkrankungen ausgeführt (102). 1991 identifizierten Wissenschaftler der Rockefeller Universität, N.Y., Thalidomid als einen Inhibitor von TNF-α (102), 1994 wurden die ersten inhibitorischen Effekte auf die Angiogenese festgestellt (117), 1996 folgten erste Berichte über Thalidomidanaloga (85), 1998 wurde zum ersten mal sein kostimulatorischer Effekt auf CD8+-Zellen beschrieben (50), und 1998 wurde das Medikament zur Behandlung von Lepra von der FDA anerkannt (85).

Abbildung 8: Mögliche Wirkungsmechanismen des Thalidomids (100)

1. Wachstums- und Lebensdauermodifikation von Tumorzellen (97)
2. Modifizierung der Adhäsionsmoleküle (20)
3. Modifizierung von Zytokinen (16)
4. Angiogeneseinhibition (11)
5. Immunmodulatorische Steigerung der Anzahl an CD8+-T-Zellen (16)

2.3.3.1 TNF-α-Inhibition

Tumor-Nekrose-Faktor-α ist ein Zytokin, das für die Immunantwort aber auch für die Pathogenese von Infektionen und Autoimmunerkrankungen eine entscheidende Rolle spielt. Erhöhte Werte dieses und anderer proinflammatorischer Zytokine können zu ernsthaften Erkrankungen führen. Ein Beispiele hierfür ist der Endotoxin-induzierte Schock, bei dem eine Assoziation zwischen erhöhten Zytokin-Werten und akutem Multiorganversagen besteht (18). Die Behandlung eines Schocks ist neben anderen Interventionen von der totalen Hemmung von Zytokinen wie TNF-α abhängig (123,136).

Thalidomid ist ein partieller Inhibitor von TNF-αin-vivo. Thalidomid inhibiert die durch Monozyten im [Seite 18↓]peripheren Blut produzierte TNF-α, nachdem diese von Lipopolysacchariden (LPS) stimuliert wurden. Thalidomid hemmt partiell, dosisabhängig und selektiv die Produktion von TNF-α in menschlichen Monozyten, ohne die Proteinsynthese oder die Produktion von anderen Zytokinen zu beeinflussen (92,106). Die TNF-α-Inhibition durch Thalidomid ist nicht vollständig (68,92). Thalidomid verringert die TNF-α-Produktion von Monozyten in-vitro (68,92) und vivo bei 50-70% (18). Es hat den Anschein, daß Thalidomid die TNF-α-Produktion durch den Abbau der TNF-α-mRNA verringert (92). Thalidomid reduziert die Halbwertzeit der TNF-α-mRNA von ungefähr 30 auf 17 Minuten (92). Der inhibitorische Effekt von Thalidomid auf die TNF-α-Produktion scheint sowohl stimulationsabhängig als auch von der produzierenden Zellart abhängig zu sein (57).

Die inhibitorische Fähigkeit von Thalidomid auf TNF-αin-vitro läßt sich nicht immer in-vivo nachvollziehen. Zudem ist es schwierig, TNF-α-Konzentrationen im Patientenserum zu bestimmen. Bis heute gibt es keinen Referenzbereich für dieses Zytokin, die Sekretion verläuft phasisch, und TNF-α hat eine kurze Halbwertszeit (22,129). Außerdem gibt es zwei aktive Formen von TNF-α, ein membrangebundenes Protein und einen zirkulierenden Homotrimer, wovon nur der letztere gemessen wird (22,129). Es ist daher zu vermuten, daß die Serumkonzentration von TNF-αnicht seine wirkliche Aktivität widerspiegelt (57). Zudem haben mehrere Studien einen Zusammenhang zwischen Thalidomid und einer erhöhten (!) TNF-α-Konzentration demonstriert (39,57,59,149).

Trotz dieser Diskordanz zeigt Thalidomid Effekte bei Erkrankungen, die mit TNF-αin Verbindung stehen.

2.3.3.2 T-Zellen

Ein weiterer wichtiger Aspekt von Thalidomid ist seine Wirkung auf T-Lymphozyten. Thalidomid wirkt kostimulatorisch auf die T-Zell-Aktivierung (17,50), was zu einer Erhöhung von Interleukin-2 (IL-2) und Interferon-γ (IFNγ) führt (17).

Diese kostimulatorische Wirkung scheint eine größere Auswirkung auf die CD8- als auf die CD4-Zellen zu haben. Diese Vermutung korreliert mit einer Studie an gesunden männlichen Probanden, bei denen ein vermindertes Verhältnis von CD4-Zellen/CD8-Zellen gefunden wurde (37). Thalidomid interagiert in-vitro mit T-Helfer-Zellen, wirkt inhibierend auf Typ 1-zelluläre-Immunität (IL-2, INFγ) und induzierend auf Typ 2-humorale-Immunität (IL-4, IL-5, IL-10) in Antigen- und Mitogen-stimulierten-Monozyten im perhipheren Blut (90). Thalidomid hat auch einen Effekt auf die Interleukin-12 (IL-12)-Produktion. Interessanterweise vermindert Thalidomid die IL-12-Produktion von Monozyten im peripheren Blut, wenn diese durch LPS stimuliert werden, aber erhöht diese, wenn sie durch den T-Zell-Rezeptor stimuliert werden (17). Die Vermutung, daß Thalidomid eine Rolle in der Interferon- und Interleukin-Produktion spielt, ist vor allem wichtig in der Onkologie, wobei diese Zytokine prognostisch relevant sind (57).

2.3.3.3 Antiangiogenese

Die Angiogenese ist wichtig für physiologische, aber auch verantwortlich für pathologische Vorgänge. Die Angiogenese ist eine Voraussetzung für das Wachstum von Follikel und Corpus luteum bei der Embryogenese sowie der Wundheilung, aber auch die Ursache der Erblindung bei diabetischer Retinopathie sowie des Wachstums von Tumoren.

Stimulatoren der Angiogenese sind u.a. VEGF (vaskulär-endothelialer-Wachstumsfaktor), Fibroblast Growth Factor (FGF), Transforming Growth Factor-β, und Platelet-Derived Growth Factor (9). Diese Faktoren werden bei Gewebeminderperfusion mit nachfolgender Hypoxie ausgeschüttet und stimulieren die Neubildung von Gefäßen (9). Inhibitoren der Angiogenese sind Angiostatin, ein Plasminogen-Fragment, Anti-Integrin, Metalloproteinasen, Protease-Inhibitoren sowie auch Thalidomid (9).

Eine von vielen Theorien der teratogenen Wirkung des Thalidomids besteht in der Hemmung der Angiogenese, ohne welche keine Gliedmaßen ausgebildet werden können. Die vermutete Ursache für eine der schlimmsten Tragödien der Medizin wäre dann genau der gleiche Effekt, der heute bei bestimmten Krankheiten durchaus erwünscht ist. Mehrere Modelle haben die Effektivität des Thalidomids und seiner Analoga als Angiogeneseinhibitoren bei der Korneaneovaskularisation gezeigt (79). Weiterhin hat die Inhibition des VEGF und anderer antiangiogen wirksamer Substanzen im Tiermodell ihre [Seite 19↓]Effektivität bei der Verbesserung der okularen Neovaskularisation und retinalen Leakage bei AMD demonstriert (33).

Es wird vermutet, daß Thalidomid Adhäsionsrezeptoren wie Beta-Integrine und Selectin beeinflußt, die sowohl für die Immunsuppression als auch für die Angiogenese bedeutsam sind. Es hat sich herausgestellt, daß Beta-Integrine durch bFGF- und VEGF-stimulierte Angiogenese auch bei der proliferativen diabetischen Retinopathie von Bedeutung sind (35,19,89). Thalidomid moduliert die Expression von Adhäsionsmolekülen an Leukozyten, Lymphozyten sowie Endothelzellen (35). Thalidomid inhibiert durch TNF-α die Induktion von VCAM-1 (Vascular-cell-adhesion-molecule 1) und E-selectin bei Endothelzellen (79).

2.3.3.4 Immunmodulation

Immunologisch verursachte Erkrankungen bereiten erhebliche therapeutische Probleme. Eine dieser Erkrankungen ist die Uveitis, welche durch eine akute Infiltration von inflammatorischen Zellen, vor allem Neutrophilen und Makrophagen, aber auch T-Lymphozyten, in die vordere Augenkammer sowie den Glaskörper gekennzeichnet ist. Die Bedeutung der T-Lymphozyten in der Pathogenese der Uveitis belegte eine Studie von Kogiso (75) zur Endotoxin-induzierten Uveitis an Mäusen (75), bei der eine signifikante Reduktion von Zellzahl und Proteinen im Kammerwasser durch Vorbehandlung mit anti-Thy-1.2-Antikörpern erzielt wurde. Anti-CD4-Antikörper, nicht aber Anti-CD8-Antikörper vermindern das Ausmaß der Erkrankung. Die Rolle der T-Zellen in der Pathogenese der Uveitis ist nicht klar, aber es hat den Anschein, daß T-Lymphozyten bestimmte Zytokine ausschütten, die für den Entzündungsprozeß wichtig sind (148).

Es gibt nur wenige Autoren, die sich mit der inhibitorischen Wirkung des Thalidomids bei intraokularer Inflammation beschäftigen. Das Tiermodell der Endotoxin-induzierten Uveitis con Guex Crosier (44) gibt uns die Möglichkeit die Thalidomidtherapie bei okularen Infektionen zu studieren. Zur Induktion einer akuten Uveitis wurden Ratten mit einer Lipopolysaccharidinjektion (LPS) behandelt. Als Entzündungsparameter wurden Proteingehalt und Zellzahl in der vorderen Augenkammer bestimmt. Die Studie zeigte, daß hochdosiertes Thalidomid (300-400mg/kg), nicht aber niedrig dosiertes Thalidomid (150mg/kg) eine signifikante antiinflammatorische Wirkung besitzt (44). In-vitro-Studien an isolierten mit LPS stimulierten Monozyten zeigten, daß Thalidomid TNF-α durch einen vermehrten Abbau der mRNA vermindert. Andere Mechanismen, die zu dieser anti-inflammatorischen Reaktion führen können, sind die Verminderung von zytotoxischen T-Zellen (CD8 + CD56 + CDw29+) und die Erhöhung von Suppressor-T-Zellen (CD8 + CD56 – CDw29+) (44).

Bei einer über 15 Jahre durchgeführten Studie an Leprapatienten mit reaktiver Iritis und Iridozyklitis ergab die Kombination von Thalidomid und lokalen Steroiden eine Verminderung der Augenschmerzen sowie eine Verkürzung der Symptomdauer (118).

Eine neuere Studie von Baatz (7) zum inhibitorischen Effekt des Thalidomid bei Endotoxin induzierter Uveitis bei Ratten zeigte, daß Thalidomid durch die Modulation der Leukozyten-Endothel-Interaktion seine antiinflammatorische Wirkung entfaltet.

2.3.4 Unverträglichkeit und Toxizität

Die Nebenwirkungen des Thalidomids sind ein wichtiger Faktor für den Behandlungsabbruch einer effektiven Therapie. Die meisten Nebenwirkungen sind geringfügig und dosisabhängig. Die häufigsten Nebenwirkungen von Thalidomid sind dosisabhängiger Schwindel und Somnolenz (134,138). Der durch Thalidomid verursachte Schwindel scheint in Zusammenhang mit der hypotensiven Wirkung dieses Medikamentes zu stehen und kann durch erhöhte Trinkmengen und langsames Aufrichten aus der liegender Position positiv beeinflußt werden (57). Patienten entwickeln eine Toleranz gegenüber dem dämpfenden Effekt von Thalidomid (57). Eine weitere häufige Nebenwirkung ist Obstipation, die bei 3-30% aller Patienten auftritt (57).

Die wichtigste Nebenwirkung, die auch am häufigsten zum Therapieabbruch führt, ist die periphere Neuropathie (31,53,80,125). Es handelt sich hierbei um eine Axondegeneration ohne Demyelinisierungsvorgänge in den sensorischen Fasern der unteren und oberen Extremitäten (57). Histologisch finden wir eine Reduzierung der Anzahl der myelinisierten Fasern und eine Erhöhung der [Seite 20↓]dünnen unmyelinisierten Fasern (36).

Periphere Neuropathie tritt auf in 73% bei Lupus erythematodes-Patienten (146), in 12% bei Rheumatoider Arthritis (46), in 5% bei HIV-Infektion (51), in 14-50% bei idiopatischen Ulzerationen und bei Behςet-Syndrom (38) und in durchschnittlich 25% bei allen nichtlepraerkrankten Patienten bei langfristiger Thalidomidtherapie (57). Eine Studie an 60 Patienten, die aufgrund eines chronischen diskoiden Lupus erythematodes (DLE) mit einer täglichen Thalidomiddosis von 50-100 mg behandelt wurden, betrug die Inzidenz der symptomatischen Neuropathie 20% (72). Über das Auftreten von Neuropathie wurde schon bei so geringen Dosen wie 3 mg berichtet (94). Es hat den Anschein, daß die Häufigkeit von peripherer Neuropathie dosisabhängig und zum Teil irreversibel ist (53,36).

In der Dermatologie werden Ausschläge am Oberkörper ohne Juckreiz beschrieben, die zwischen dem 2. und 13. Behandlungstag auftreten und nach Behandlungsabbruch wieder rückläufig sind (21). Von der Temple Universität (Philadelphia) wurde ein Bericht über 2 Patienten mit transplantationsbedürfigen Beinulzerationen berichtet, nachdem diese wegen Graft-versus-host-disease mit Thalidomid behandelt wurden (109). Eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie an 96 männlichen Patienten, die Thalidomid zur Behandlung des Behςet-Syndroms einnahmen, ergab eine erhöhte Inzidenz an Erythema nodosum in der Thalidomidgruppe (143). Diese Tatsache wurde auch von anderen Autoren beschrieben (108, 144). Auch über lebensgefährliche epidermale Schäden wurde berichtet (21).


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16.06.2005