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6  ZUSAMMENFASSUNG

Thalidomid wurde am 1. Oktober 1957 als Sedativum von der Firma Chemie Grünenthal auf den deutschen Markt gebracht (21). 1961 unterstützten Hinweise den Verdacht, daß Thalidomid für bestimmte Mißbildung verantwortlich sein könnte, die häufigste hiervon war eine Deformität der Extremitäten. Die Teratogenität führte schließlich dazu, daß Thalidomid am 26. November 1961 in der Bundesrepublik Deutschland vom Markt genommen wurde. In den letzten Jahren erfuhr Thalidomid auf Grund seiner antiinflammatorischen, immunmodulatorischen und antiangiogenetischen Eigenschaften eine „Renaissance“. Krankheiten wie die Lepra lepromatosa, therapierefraktäre Dermatosen (41,66,117-118), Aphten bei Behςet-Krankheit (23,27,38,48-49,126,150-152,155), Ulzera bei AIDS-Patienten (3,57-59,105,154), HIV wasting (42-43,76-77,85,103,115), und das multiple Myelom (5,21,47,81,100,104,117,125,140) können mit Thalidomid behandelt werden. Bei ophthalmologischen Erkrankungen, die durch Gefäßproliferation gekennzeichnet sind, wie bei der diabetischen Retinopathie und der altersbedingten Makuladegeneration (33) oder bei immunpathologische Erkrankungen wie die Uveitis (44) liegen Berichte zu günstigen Effekten vor. Aufgrund der erheblichen Nebenwirkungen bei der systemischen Verabreichung wurde für die Anwendung in der Augenheilkunde der Versuch einer topischen Applikation angestrebt. Dieser Applikationsweg ist limitiert durch die schlechte Wasserlöslichkeit (50μg/ml) (78) und hydrolytischen Instabilität des Thalidomids bei der Formulierung von wässrigen Augentropfen zur Erreichung eines effektiven Wirkspiegels im Auge. Hierfür ist die Bioverfügbarkeit entscheidend, welche durch das Ausmaß sowie die Geschwindigkeit der Medikamentenaufnahme ins Kammerwasser bestimmt ist. Zur Erhöhung der intraokularen Bioverfügbarkeit von Thalidomid wurden Cyclodextrine, speziell HP-ß-CD, als Vehikel zur Verbesserung der physiko-chemischen Eigenschaften verwendet. Die experimentelle Arbeit wurde an 21 Kaninchen durchgeführt, die mit Thalidomid-HP-ß-CD haltigen Augentropfen oder mit einer Thalidomidsuspension behandelt wurden. Nach einer Einwirkungszeit von 30, 60, oder 240 Minuten wurden die Augen enukleiert, präpariert und eingefroren. Anschließend wurde mittels HPLC die jeweilige Thalidomid-Konzentration ermittelt. Unsere Arbeit hat signifikante Konzentrationsunterschiede im Kammerwasser zugunsten der HP-ß-CD Formulierung und im Iris-Zilliarkörper zugunsten der Suspension gezeigt. Im Kammerwasser findet sich mit der THA-CD Zubereitung nach 30 Minuten 743,89 ng⋅ml-1 (± 126,92 ng⋅ml-1) im Vergleich zu 156,39 ng⋅ml-1 (± 32,20 ng⋅ml-1) bei der THA-SP Zubereitung. Im Iris-Ziliarkörper findet sich mit der THA-SP Zubereitung nach 60 Minuten 18,2 [μg×μg-1]10-6 im Vergleich zu 3,0 [μg×μg-1]10-6 bei der THA-CD Zubereitung. Die anderen Augengewebe: Konjunktiva, Kornea, Glaskörper, und Sklera haben keinen signifikanten Konzentrationsunterschied bei den verschiedenen Formulierungen gezeigt. Die Ergebnisse erlauben die Annahme, daß im Falle der THA-Suspension eine konjunktival-sklerale Aufnahme erfolgt. Bei dieser Aufnahme kommt es zu einer Umgehung der vorderen Augenkammer und dadurch zu einer geringeren Kammerwasserkonzentration sowie zu einer höheren Ziliarkörperkonzentration. Im Vergleich hierzu unterliegt die THA-CD Zubereitung eher einem kornealem Aufnahmeweg mit einer geringeren Konzentration im Ziliarkörper, einer höheren Konzentration im Kammerwasser und hiermit zu einer Verbesserung der Bioverfügbarkeit. Unsere Studie hat gezeigt, daß 12,5% HP-ß-CD sich zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Thalidomid eignet. Es ist zu überprüfen ob die intraokular erzielte Wirkstoffkonzentration auch biologisch wirksam ist. Bis heute ist die biologisch wirksame intraokulare Konzentration des Thalidomids nicht bekannt. Es bleibt künftigen Studien vorbehalten die offenen Fragen zur Dosis-Wirkungsfindung zu beantworten und klinisch geeignete Indikationen für eine Lokaltherapie mit Thalidomid herauszustellen.


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16.06.2005