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5  Zusammenfassung

Endokrinologie

Das Ziel der vorbeschriebenen Studie bestand darin, zur Klärung der Pathophysiologie des PCO- Syndroms und des im Rahmen der assistierten Reproduktion bei diesen Patientinnen besonders häufig auftretenden ovariellen Überstimulationssyndroms in Bezug auf die Funktion der 21-Hydroxylase beizutragen.

Forschungen der Arbeitsgruppe um Dörner erbrachten bereits Hinweise auf einen Zusammenhang der Pathogenese eines PCOS mit partiellen 21-Hydroxylase-Störungen (152). In einer Vorarbeit an einer Gruppe aus 21 PCOS- Patientinnen fanden wir bei ca. 19% der Patientinnen eine heterozygote Punktmutation des CYP21A2-Gens (im Vergleich zu 5-8% in der Normalbevölkerung), einhergehend mit erhöhten 21-DOF bzw. 17α-OHP-Werten (1).

Diese Ergebnisse veranlassten uns, weitergehende Untersuchungen an einem genauer charakterisierten Patientenkollektiv unter Einbeziehung einer Subgruppe aus Patientinnen mit OHSS sowie einer Kontrollgruppe vorzunehmen.

Es sollte die typische hormonelle Konstitution der Patientinnen charakterisiert werden, um durch die Ermittlung von Steroiden unterschiedlichen Ursprungs eventuell Hinweise auf die Quelle des Androgenüberschusses bei PCOS-Patientinnen zu gewinnen.

Besonderes Gewicht lag dabei auf der biochemischen Evaluierung der Funktion der 21-Hydroxylase zum exakten Erfassen des Phänotyps.

Durch die lückenlose molekulargenetische Untersuchung des Genortes der 21-Hydroxylase bei allen Patientinnen sollten bekannte und möglicherweise neue Mutationen oder Polymorphismen aufgedeckt werden und damit die exakte Darstellung des Genotyps als Voraussetzung für eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation geliefert werden.

Die Patientinnengruppe wurde um die Subgruppe der Patientinnen mit PCOS, die im Rahmen der ART ein OHSS entwickelt hatten, erweitert. Anhand der Untersuchung dieser Gruppe sollte ein eventuell vorliegendes für die Potenz zur Entwicklung eines OHSS charakteristisches biochemisches Profil innerhalb der Gruppe der PCOS- Patientinnen evaluiert werden.

Eine unter standardisierten Bedingungen charakterisierte Kontrollgruppe diente als Vergleich.


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Nach Auswertung aller biochemischen Parameter zeichnete sich ab, dass die androgenen Steroide im Kollektiv der PCOS- Patientinnen ein im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöhtes Niveau aufwiesen, ohne dass jedoch eine klare Unterscheidung zwischen adrenalem und ovariellem Ursprung des Hyperandrogenismus getroffen werden konnte. Dies liegt wahrscheinlich an der wechselseitigen Beeinflussung der Steroide beider endokriner Organe untereinander. Möglicherweise könnte eine zuverlässige Differenzierung zwischen adrenaler und ovarieller Herkunft der Hyperandrogenämie wichtige Hinweise geben. Dafür wäre die getrennte Durchführung von LHRH und ACTH-Test unter jeweils optimalen Bedingungen empfehlenswert.

Patientinnen mit PCOS wiesen höhere Leptinwerte auf als die Kontrollpersonen. Das wird von uns eher als Spiegel des ebenfalls erhöhten BMI in der Patientengruppe denn als eigenständiger Marker für PCOS angesehen. Die Beteiligung metabolischer Parameter an der Pathogenese des PCO-Syndroms wird deutlich an der gegenseitigen Beeinflussung der Serumkonzentrationen von Insulin, Leptin und SHBG sowie deren Zusammenhang mit dem BMI.

Das 21-DOF gilt als sensitivster Hinweis auf eine 21-Hydroxylase-Defizienz. Zudem ist es von der ovariellen Hormonproduktion weitgehend unabhängig. Der sehr aufwendige und störanfällige Parameter brachte in unserer Untersuchung jedoch nicht die gewünschte Information hinsichtlich des Hinweises auf eine 21-Hydroxylase-Defizienz. Gründe für die geringe Aussagekraft des 21-DOF in unserer Studie liegen möglicherweise in methodischen Schwierigkeiten. Dabei muss man berücksichtigen, dass für die Bestimmung der 21-DOF- Serumspiegel sehr fragile Antiseren verwendet werden mussten, da kein kommerzieller Kit zur Verfügung steht. Darüber hinaus sind Kreuzreaktionen zwischen Steroidhormonen nicht auszuschliessen, was zu fälschlich hohen Messergebnissen führen kann.

Eine partielle Kompensation des Enzymdefektes über Nebenwege, die zu höheren Cortisol- und niedrigeren 21-DOF-Blutspiegeln führen könnte, scheint eine eher untergeordnete Rolle zu spielen.

Bei den PCOS- Patientinnen mit erhöhtem Risiko zu Entwicklung eines OHSS konnte die für die Gesamtheit der PCOS- Patientinnen gezeigte Korrelation zwischen Testosteron und den [Seite 102↓]Basalwerten bzw. dem Anstieg des 17α-OHP nicht nachvollzogen werden, sie scheint hier als Zeichen der Dysregulation aufgehoben.

Die betroffenen Patientinnen weisen tendenziell erhöhte ovarielle Steroide in Form von 17α-OHP bei etwa gleichen Androstendionwerten und signifikant niedrigeren Testosteron- und DHEAS- Spiegeln als Vertretern der adrenalen Steroide auf. Ein Hinweis auf den ovariellen Ursprung der Hyperandrogenämie bei PCOS- Patientinnen z.B. durch erhöhte17α-OHP-Werte zeigt die gesteigerte Bereitschaft zur OHSS-Entwicklung an.

Besonders interessant ist die Tendenz zu höheren Leptinspiegeln in der OHSS-Gruppe. Aufgrund der in vitro nachgewiesenen angiogenen Potenz des Leptins (80) ist eine Beteiligung desselben an den pathophysiologischen Veränderungen beim OHSS denkbar.

Genetik

Die Frequenz der CYP21A2-Heterozygoten ist mit 23% für die Patientinnen mit PCOS in der vorliegenden Untersuchung höher als in der Normalbevölkerung bzw. in unserer Kontrollgruppe mit 8%. Dabei war zwischen PCOS- Patientinnen mit bzw. ohne OHSS kein wesentlicher Unterschied erkennbar. Die beschriebenen Allele bewirken in der homozygoten oder compound heterozygoten Form ein schweres AGS. Das PCOS kann in diesen Fällen als heterozygote Manifestation bestimmter CYP21A2-Allele angesehen werden. Auf diese Weise erklärt sich die familiäre Häufig in einem autosomal dominantem Erbgang.

Deletionen des Pseudogens CYP21A1 wurden in der PCOS- Gruppe häufiger beobachtet als in der Kontrollgruppe, scheinen jedoch keinen Einfluss auf die Ausprägung eines PCOS zu besitzen.

Für die detektierten Polymorphismen ergab sich erwartungsgemäß kein wesentlicher Unterschied zwischen Kontrollen und Patientinnen mit PCOS hinsichtlich der Allelfrequenzen.

Die Untersuchungsergebnisse lassen vermuten, dass CYP21A2-Mutationen zur Entstehung eines PCOS bei einem Teil der Patientinnen führen können. Der größere Teil der [Seite 103↓]Erkrankungen wird dadurch jedoch nicht erklärbar und beruht auf hormonellen Verschiebungen, deren Ursprung noch unklar ist.

Weitere gezielte Untersuchungen monogen bedingter familiärer Formen des PCOS als auch das PCOS verursachender Umweltfaktoren erscheinen daher vielversprechend.

Genotyp-Phänotyp-Korrelation

Insgesamt 17 Patientinnen zeigten biochemische Auffälligkeiten im Sinne einer partiellen 21-Hydroxylase-Insuffizienz. Nur 8 von ihnen sind Trägerinnen heterozygoter Mutationen des CYP21A2-Gens. Andererseits fielen nur 8 von insgesamt 11 Mutationsträgerinnen durch hormonanalytisch suspekte Befunde auf. Demzufolge ergibt sich nicht für jeden Fall eine Übereinstimmung zwischen dem biochemischen Hinweis auf eine partielle 21-Hydroxylase-Insuffizienz und einer Punktmutation im CYP21A2-Genlocus bzw. zwischen Phänotyp und Genotyp.

Abhängig von der Art der Mutation wird die Genexpression und damit die klinische und biochemische Symptomausprägung in unterschiedlichem Maße modifiziert. Selbst bei identischem Genotyp wurden Unterschiede in der klinischen und biochemischen Symptomausprägung der 21-Hydroxylase-Insuffizienz beschrieben. Daneben kann die unvollständige oder fehlerhafte Erfassung des Phänotyps zu scheinbaren Abweichungen zwischen Phänotyp und Genotyp führen. Kompensation des Enzymdefektes über Nebenwege ebenso wie der Einfluss variabler äusserer Bedingungen können die Ausprägung der Symptomatik zusätzlich beeinflussen.


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11.02.2004