[Seite 94↓]

7.  Zusammenfassung

Gesteigerter oxidativer Stress ist ein typisches Zeichen in der Pathogenese der Herzinsuffizienz. Es wird postuliert, dass der Übergang von der Herzhypertrophie ohne Insuffizienz-spezifische Funktionseinschränkung zur dekompensierten Herzinsuffizienz durch ein Missverhältnis zwischen oxidativem Stress im Myokard und der Aktivität bzw. Konzentration endogener Schutzsysteme gekennzeichnet ist. Zu diesen Schutzsystemen gehören das enzymatische antioxidative System und das System der Hitzeschockproteine (Hsp). Eine kompensatorische Aktivitäts- bzw. Konzentrationssteigerung beider Systeme wird als wesentlich für die Myokardprotektion angesehen. Denkbar ist, dass beide Systeme parallel zur Selbstprotektion des Myokards im Verlauf der Herzinsuffizienzgenese beitragen. Andererseits ist nicht auszuschließen, dass das enzymatische antioxidative System und das Hsp-System zeitlich differenziert als Protektionssysteme bei Herzinsuffizienz auftreten.

Ziel der vorliegenden Arbeit ist das Auffinden von Herzinsuffizienz-typischen Veränderungen im enzymatischen antioxidativen System und im Hsp-System und ihre Zuordnung zu verschiedenen Stadien der Herzinsuffizienzentwicklung. Dazu untersuchten wir in zwei Rattenmodellen: 1. der Hypertonie- und 2. der Myokardinfarkt-induzierten Herzinsuffizienz, zum einen die Charakterisierung des Hypertrophiegrades und die Veränderungen im myokardialen Creatinkinase-System (CK). Zum anderen eruierten wir im Herzgewebe als Repräsentanten für das enzymatische antioxidative System die Glutathionperoxidase (GSH-Px) und Superoxiddismutase (SOD) und als Vertreter des Hsp-Systems das Hsp25 und Hsp72. Die auftretenden Änderungen in diesen Systemen prüften wir hinsichtlich ihres Einflusses auf die Hypoxie/Reoxygenierungsempfindlichkeit des Herzens.

In der ersten Teilstudie untersuchten wir doppelt transgene Ratten für humanes Renin und Angiotensinogen (TGR). Deren permanente Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) führte zur Myokardhypertrophie, von der jedoch nur der linke Ventrikel betroffen war. Isoliert im linken Ventrikel wurde gleichzeitig ein Verlust an CK-Aktivität, verbunden mit einem Isoenzym-Shift zu höheren Anteilen an CK-MB und CK-BB beobachtet. Hinsichtlich der Stressproteine kam es isoliert im linken Ventrikel zur Hsp25-Zunahme. Das Hsp72 war unverändert. Im Gegensatz dazu waren beide Ventrikel von gesteigertem oxidativen Stress betroffen. Dies wird direkt durch die Zunahme der Lipidperoxidation in beiden Ventrikeln und der Erniedrigung der Serum-Vitamin E-Konzentration sowie indirekt durch die kompensatorische Zunahme der GSH-Px-Aktivität in beiden Ventrikeln und im Papillarmuskel angezeigt. Hinsichtlich der SOD wurden in diesem Modell der Herzinsuffizienzgenese keine Ver[Seite 95↓]änderungen beobachtet.

Die Zunahme der GSH-Px-Aktivität und des Hsp25-Gehalts erhöhte in den transgenen Tieren die Toleranz gegenüber Hypoxie/Reoxygenierungsstress. Anhand der Ergebnisse für den linken Ventrikel, kann auf eine Assoziation von Hypertrophie, CK-Isoenzym-Shift und Hsp25-Expression geschlossen werden. Möglicherweise ist die, der Aktivierung des RAS folgende Hypertrophie das Bindeglied zum CK-Isoenzym-Shift und zur gesteigerten Hsp25-Expression. Es wird postuliert, dass die RAS-Aktivierung über die Steigerung von oxidativem Stress zur Hypertrophieentwicklung beiträgt. Die aus dem CK-Isoenzym-Shift zu vermutende, partiell hypoxische Stoffwechsellage als Konsequenz der Hypertrophie im linken Ventrikel könnte gemeinsam mit dem gesteigerten oxidativen Stress infolge der RAS-Aktivierung die Induktion von Hsp25 verursachen. Da die GSH-Px auch im rechten, nichthypertrophierten Ventrikel nach RAS-Aktivierung ansteigt, scheint dieser Effekt keine primär Hypertrophie-assoziierte Reaktion des Myokards zu sein. Denkbar ist, dass die GSH-Px hochsensitiv auf den durch die RAS-Aktivierung initiierten oxidativen Stress reagiert, der sich in beiden Ventrikeln als gesteigerte Lipidperoxidation feststellen lässt und nicht die zusätzlich im linken Ventrikel vorherrschende, partiell hypoxische Stoffwechsellage benötigt. Die unveränderte SOD-Aktivität ist trotz des gesteigerten oxidativen Stresses im Myokard nicht zwangsläufig als Nichtbeteiligung dieses Enzyms an den Remodelingvorgängen im Herz bei RAS-Aktivierung zu werten. Aufgrund von Literaturdaten ist es denkbar, dass die Phase der kompensatorische Aktivitätszunahme für die SOD zu dem von uns gewählten Untersuchungszeitpunkt bereits überschritten ist. Der nach dieser Phase folgende SOD-Verlust würde die im Vergleich zu den Kontrollen unveränderte Aktivität erklären und einen weiteren Hinweis auf die bereits mehrfach postulierte eingeschränkte Bedeutung der SOD als myokardialer Schutzfaktor bei chronisch gesteigertem oxidativen Stress liefern.

In der zweiten Teilstudie wurde im Rattenmodell ein Myokardinfarkt (MI) induziert. Unterschieden wurden die Untersuchungszeitpunkte 14-16 Stunden als Myokardinfarktphase sowie 3, 6 und 9 Wochen als chronische Phase nach MI. Hypertrophie und CK-Isoenzym-Shift mit vermehrter Expression von CK-MB und -BB wurden in der akuten Phase nicht beobachtet. Beide Prozesse zur Kompensation der Herzfunktion sind erst nach Wochen (3 bzw. 6 Wochen) sichtbar. In beiden Ventrikeln und im Papillarmuskel waren aber die GSH-Px- und SOD-Aktivität in der akuten Phase nach MI gesteigert. Dies weist erneut auf die Unabhängigkeit der kompensatorischen Aktivitätssteigerung der antioxidativen Enzyme von der Hypertrophieentwicklung hin. Hsp72 und Hsp25 waren während der Akutphase nach MI im Papillarmuskel und im linken, nicht jedoch im rechten Ventrikel erhöht. Dieser Unterschied zwi[Seite 96↓]schen den antioxidativen Enzymen und den Hsp kann mit dem Vorliegen ischämischer Stoffwechselbedingungen (nach Literaturdaten in unserem Modell nur im Papillarmuskel und in geringerem Umfang im linken, nicht aber im rechte Ventrikel) für die Hsp-Expression, nicht jedoch für die Aktivitätssteigerung von GSH-Px und SOD erklärt werden. Folge der in der akuten Phase nach MI gesteigerten Protektionssysteme im Myokard sind eine verbesserte kontraktile Funktion bei experimentellem Hypoxie/Reoxygenierungsstress. Damit haben wir erstmals eine Selbstprotektion des Myokards während eines akuten MI nachgewiesen.

Während sich die SOD und die Hitzeschockproteine nach der akuten Phase dem Niveau der scheinoperierten Kontrollen annäherten, blieb die hohe GSH-Px-Aktivität - allerdings nur im linken Ventrikel - über den gesamten Untersuchungszeitraum (3-9 Wochen) bestehen. Dies war von einem CK-Isoenzym-Shift zu fetalen B-Isoenzymen ab der 3. Woche und dem Auftreten kardialer Hypertrophie ab der 6. Woche begleitet. Beide Veränderungen wurden ebenfalls nur im linken Ventrikel mit - gegenüber anderen Studien - vergleichsweise geringer Ausprägung beobachtet. Ein gesteigerter Lungengewicht/Körpergewicht-Quotient als Zeichen des Überganges in die dekompensierten Herzinsuffizienz wurden auch nach 9 Wochen nicht beobachtet. Der nach 9 Wochen im linken Ventrikel nachgewiesene SOD-Verlust könnte zusammen mit der CK-Verminderung allerdings ein erstes Zeichen für beginnende Dekompensation sein.

Die gesteigerte GSH-Px-Aktivität in der chronischen Phase nach MI war mit einer zunehmender Toleranz des Herzens gegenüber Hypoxie/Reoxygenierungsstress vergesellschaftet. Die Protektion betraf dabei in erster Linie das Relaxationsverhalten in der Reoxygenierungsphase. Da diese Protektion auch in der 9. Woche nach MI trotz der zu diesem Zeitpunkt bereits linksventrikulär verminderten SOD-Aktivität sichtbar war, kann als ein weiterer Hinweis für die untergeordnete Rolle der SOD im Vergleich zur GSH-Px bei der Myokardprotektion gegenüber oxidativem Stress angesehen werden.

In der akuten Phase nach MI können - basierend auf den vorgelegten Ergebnissen - antioxidative Enzyme und Hitzeschockproteine gemeinsam zur Toleranz des Herzens bei Hypoxie/Reoxygenierung beitragen. Ob, wie nachfolgend für die chronische Phase nach MI ausgewiesen, die GSH-Px auch das entscheidende myokardiale Protektionssystem in der akuten Phase ist, kann anhand der von uns erbrachten Ergebnisse nicht entschieden werden.

Eine parallele Aktivierung beider Systeme zur Myokardprotektion zeigte sich auch im Tiermodell der chronischen RAS-Aktivierung (TGR). Es kann aber nicht ausgeschlossen werden, dass in diesem Modell das Hsp25 weniger zur Protektion sondern vielmehr im Rahmen auto[Seite 97↓]immunologischer Prozesse exprimiert wird und damit eher eine Progredienz in der Herzinsuffizienzgenese dokumentiert. Dagegen ist in der chronischen Phase nach MI die Myokardprotektion hauptsächlich als Folge der kompensatorischen Steigerung der GSH-Px-Aktivität bei keiner bzw. gering gesteigerte Hsp-Expression anzusehen. Die Protektion des Myokards 9 Wochen nach MI als Resultat der alleinigen GSH-Px-Zunahme weist hier auf die herausgehobene Bedeutung dieses Enzyms für die Herzprotektion bei oxidativem Stress hin.

Die vorgelegten tierexperimentellen Untersuchungen zeigen, dass das Herz sowohl unter akut als auch unter chronisch gesteigertem oxidativen Stress Mechanismen zur Selbstprotektion aktivieren kann, die eine Prävention bzw. Minimierung von Schädigungsreaktionen durch Sauerstoffradikale ermöglichen. Die Beteiligung solcher Schädigungsreaktionen an der Pathogenese der Herzinsuffizienz, sollte Anlass geben, über Konzepte nachzudenken, die eine optimale Ausschöpfung der auf den oxidativen Stress gerichteten myokardialen Selbstprotektion ermöglichen, um über diesen Weg protektiv in die Initiation und Progredienz der Herzinsuffizienz einzugreifen.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 3.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
21.01.2005