2 FRAGESTELLUNG

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Im Rahmen dieser Arbeit wurden 69 CML-Patienten untersucht, die in einem erweiterten Studienprogramm rekrutiert und mit Imatinib behandelt wurden:

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In die CSTI571-0113 Studie wurden CML-Patienten in chronischer Phase, in die CSTI571-0114 Studie CML-Patienten in akzelerierter Phase und in die CSTI571-0115 Studie Patienten in Blastenkrise rekrutiert.

Ziel dieser Arbeit war einerseits die Klärung der Möglichkeit einer kompletten Eradikation des leukämischen Klons und die Bestimmung des Zeitpunkts des Wirkungseintritts nach Therapiebeginn mit Imatinib, unter Einbeziehung von Wirkungsdauer und Möglichkeit einer Verlängerung der Überlebenszeit des CML-Patienten.

Andererseits wurden im Verlauf einer Imatinib-Therapie molekulare Verlaufsparameter (bcr-abl, Wilms-Tumor-1-Gen (WT1), Multidrug-Resistence-1-Gen (MDR1) und α1-saures Glykoprotein (α1sGP, AGP) untersucht und diese anschließend sowohl untereinander als auch mit den individuellen klinischen Daten in Korrelation gebracht.

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Desweiteren wurde in dieser Arbeit die bcr-abl Transkriptkinetik zur Evaluation des Verlaufes und der Effizienz der Behandlung der Imatinib-Therapie untersucht. Für MDR1 und WT1 wurde schon in früheren Studien gezeigt, dass beide gute Verlaufsparameter darstellen [78,110]. Eine Verlaufsbeobachtung dieser Parameter im Zusammenhang mit CML-Patienten unter Imatinib-Therapie ist neu und u.a. Gegenstand dieser Arbeit.

Da noch nicht geklärt ist, mit welcher Frequenz und in welchen Fällen Resistenzen gegen Imatinib auftreten, bestand der zweite Teil dieser Arbeit in der Etablierung eines Assay zur Analyse der von Gorre et al. (2001) und anderen Gruppen beschriebenen Mutationen. Alle rezidivierten CML-Patienten in den hier vorgestellten Studien wurden auf diese Mutationen hin untersucht [67,87,88,90,91,92,93,94]. Das Vorliegen der Mutation wie auch der genaue Zeitpunkt des Auftretens im Krankheitsverlauf konnten durch einen in dieser Arbeit etablierten PNA-Clamping Assay bestimmt werden. In Korrelation zur Klinik konnte somit eine Aussage über die Bedeutung dieses Mutationsauftreten für eine Imatinib-Resistenz getroffen und als Prognosemarker genutzt werden.


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07.06.2005