1. Stand der aktuellen Forschung beim germinalen Hodentumor

1.1. Einleitung

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Gonadale Keimzelltumore werden heute standardisiert nach den Leitlinien wissenschaftlicher Fachgesellschaften behandelt (1, 2, 3). Die Leitlinie dient einer wissenschaftlich abgesicherten, qualitativ hochwertigen und international einheitlichen Versorgung der Patienten mit Hodentumoren. In ihrer aktuellen Fassung (4) ist sie eine Orientierungshilfe bei der Bewertung der Therapie und ihrer Ergebnisse. Die Therapie der Hodentumore richtet sich nach den klinischen Stadien, der Metastasenlokalisation, den Prognosefaktoren und der Histologie. Die multimodalen Therapieverfahren haben die Heilungsrate enorm verbessert; sie beträgt in den niedrigen Stadien nahezu 100%. Eine Ausnahme stellen die Spätrezidive dar.

1.2. Epidemiologie und Histologie

Die Inzidenz von Hodentumoren zeigt altersabhängige, sozioökonomische, geographische und ethnische Unterschiede. Die Erkrankung ist in Europa und Nordamerika häufiger als in Asien, Afrika und Südamerika. Die Inzidenz ist in den USA unter den Schwarzamerikanern sowie asiatischen Einwanderern höher als unter den anderen Bevölkerungsgruppen und in Europa zunehmend. Dänemark liegt mit 8,6 pro 100 000 Erkrankungen ganz vorne. Die Häufigkeit in Deutschland lässt sich wegen der fehlenden Meldepflicht der Krebserkrankungen nicht ermitteln. Am häufigsten betroffen sind Männer zwischen 20 und 40 Jahren. Der Altersgipfel liegt für Nichtseminome bei 28 und für Seminome bei 38 Jahren. Sie treten familiär gehäuft auf und können häufig mit anderen chromosomalen Anomalien vergesellschaftet sein. Maldescensus testis ist ein weiterer Risikofaktor.

Maßgeblich für die Therapie und Prognose eines Hodentumors ist die Dignität und die Tumorzusammensetzung. Die histologische Klassifikation des Tumors basiert auf morphologischen und histogenetischen Kriterien sowie auf der Zusammensetzung der verschiedenen Gewebearten. Es werden zusätzliche Spezialfärbungen durchgeführt, um die Bildung von Tumormarkern zu erfassen. Die verschiedenen histologischen Bilder haben zu unterschiedlichen Klassifikationen geführt. Die WHO-Klassifikation von Mostofi und Sobin berücksichtigt alle Differenzierungen. Die histologische Aufarbeitung eines Tumors bestimmt auch die Infiltrationstiefe und die Gefäßinvasion, die nach der TNM-Klassifikation der UICC wiedergegeben wird.

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Das klassische Seminom ist der häufigste isoliert vorkommende Tumortyp und ist charakterisiert durch runde bis polygonale Zellen mit glykogen- und lipidhaltigem Zytoplasma und runden bis ovalen Zellkernen. Das embryonale Karzinom besteht aus teils soliden, teils drüsig-papillären Epithelverbänden, die von Nekrosen durchsetzt sind. Dottersacktumore kommen in reiner Form selten und fast ausschließlich im Kindesalter vor. Dabei handelt es sich um miteinander verbundene, durch Epithel ausgekleidete sinus- und drüsenartige Hohl- und Spalträume, die in sehr unreifes embryonales Stroma eingebettet sind. Das reine Chorionkarzinom ist selten und gekennzeichnet durch eine innige Lagebeziehung von Zyto- und Synzytiotrophoblast. Differenzierungen verschiedener Keimblätter werden als Teratome klassifiziert, die in unterschiedlichen Reifegraden vorkommen können.

1.3. Therapie und Prognose

Obwohl die Hodentumore die häufigste maligne Erkrankung des jungen Mannes zwischen 20 und 35 Jahren sind, gehören sie mit 1% zu den seltenen malignen Erkrankungen. 90-95% der Hodentumore sind Keimzelltumore (5). Aus therapeutischen und prognostischen Gründen werden sie in Seminome und Nichtseminome eingeteilt, etwa die Hälfte sind Seminome (6). Die Therapieoptionen bestehen nach durchgeführter Ablatio testis, aus „wait and see“ (bei nicht metastasierten Hodentumoren), Strahlentherapie; Chemotherapie und Metastasenchirurgie, die unterschiedlich eingesetzt werden. Die gewählte Strategie richtet sich nach der Histologie, dem Krankheitsstadium, der Metastasenlokalisation und den Prognosefaktoren. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der TNM-Klassifikation der UICC (7) oder in Abhängigkeit von der Metastasenausdehnung nach der Lugano-Klassifikation (8). Dabei wird zwischen den klinischen Stadien I bis III unterschieden (Tabelle 1).

Die optimalen multimodalen Therapieverfahren und die cisplatinbasierte Chemotherapie haben die Heilungsrate der Erkrankung enorm verbessert (9,10). Die Hodentumore gehören heute nicht nur in den frühen Stadien, sondern auch in den fortgeschrittenen, zu den kurablen malignen Erkrankungen. Die hohe Heilungsrate wird durch die adjuvante oder kurative Radiatio bei Seminomen bzw. adjuvante oder kurative Chemotherapie und ggf. Metastasenresektion bei Nichtseminomen erreicht.

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Die Heilungsrate beträgt bei den Patienten im CSI (klinisches Stadium I) unabhängig von der Therapiemodalität nahezu 100% für Seminome und 99% für Nichtseminome, obwohl unter der Surveillance-Strategie bei 20% der Seminome und bei 48% der Patienten in der high-risk Gruppe für Nichtseminome ein Metastasierungsrisiko angegeben wird (11,12,13,14).

Die Standardtherapie für Seminome im CSI besteht aus der „wait and see-Stradegie“ oder einer adjuvanten Strahlentherapie oder aus einer adjuvanten Chemotherapie mit Carboplatin. Im Falle der Surveillance-Strategie und eines Rezidivs erfolgt eine definitive Behandlung mittels Radiatio oder einer konventionellen Chemotherapie. Die Nichtseminome im CSI werden risikoadaptiert behandelt: bei niedrigem Risiko Surveillance-Strategie und im Falle eines Rezidivs, 3 Zyklen einer konventionellen Chemotherapie und bei hohem Risiko 2 adjuvante Zyklen einer konventionellen Chemotherapie (4). Daneben gibt es noch die in den USA favorisierte modifizierte ejakulatsionsprotektive Lymphadenektomie.

Im CSII besteht die Standardtherapie für Seminome in einer Radiatio. Besteht eine Kontraindikation für die Standardtherapie, wird die Möglichkeit einer konventionellen Zytostase genutzt. Die Heilungsrate wird in der Literatur mit 92.5% angegeben (15). Bei Nichtseminomen im CSII kommen mehrere Therapieoptionen mit primärer oder adjuvanter Chemotherapie, mit oder ohne Lymphadenektomie bzw. Residualtumorresektion zum Einsatz (16). Die Heilungsrate beträgt hier etwa 98%.

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In fortgeschrittenen Stadien besteht die Behandlung hauptsächlich aus einer konventionellen oder hochdosierten Chemotherapie mit ggf. Residualtumorresektion. Auch hier werden Heilungsraten bis 90% bei good-prognosis und 80% bei poor-prognosis (Tabelle 2) angegeben (17).

Eine Ausnahme stellen die wenigen Patienten mit Langzeitverläufen bzw. Spätrezidiven dar.

Obwohl die Heilungsrate enorm verbessert wurde, erkranken 19% aller Patienten an einem Tumorrezidiv (24). Daher hat die Nachsorge wegen der immer noch bestehenden Kurabilität einen immensen Stellenwert. Die Rezidiverkrankungen haben ihren Häufigkeitsgipfel innerhalb der ersten zwei Jahre nach Behandlung. Die später auftretenden Rezidive sind seltener und werden von vielen Autoren als Spätrezidivbezeichnet (25,26). Rezidive nach 5 Jahren sind rar und lediglich in Einzelfällen beschrieben (27,36). Das späteste in der Literatur beschriebene Rezidiv trat nach 32 Jahren auf (48). Bei der Surveillance-Strategie im CSI beträgt die Rezidivrate bei Seminomen 20%. Da die Metastasen außerhalb der gesetzmäßig zugeordneten Absiedlungsfelder auftreten können (pelvin, inguinal, mediastinal, pulmonal) (28,29), braucht etwa ein Viertel der Patienten eine Chemotherapie und die übrigen eine von der first-line Radiotherapie abweichende Bestrahlung (28,29).

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Nach der Surveillance-Strategie bei einem high-risk Nichtseminom im CSI wird eine Rezidivrate bis zu 48% (14) und bei einem low-risk eine von 14% bis 22% (30) angegeben. Nach adjuvanter Chemotherapie ist die Rezidivrate deutlich geringer und beträgt in der high-risk Gruppe nur noch 3% (14). Die Metastasen sind in 61% retroperitoneal und in 25% der Fälle pulmonal lokalisiert (14). Die Therapie eines Nichtseminom-Rezidivs im CSI besteht in der Regel, entsprechend der Neuzuordnung des Stadiums nach IGCCCG, aus 3-4 Zyklen einer konventionellen Chemotherapie mit oder ohne anschließende Residualtumorresektion.

Bei Seminomen ist die Rezidivrate im CSIIA mit etwa 5% seltener als im CSIIB mit 11% (15). Die Seminomrezidive dieses Stadiums werden bei Chemonaivität mit einer konventionellen Chemotherapie behandelt. Bei nicht chemonaiven Patienten und Versagen einer konventionellen second-line Zytostase erfolgt die hochdosierte Chemotherapie. Eine Residualtumorresektion ist selten indiziert.

Bei Nichtseminomen im CSII gibt es drei Behandlungsoptionen mit unterschiedlichen Rezidivrisiken. Bei der ersten Therapieoption mit primärer Lymphadenektomie und adjuvanter Chemotherapie ist das Rezidivrisiko am geringsten und wird in der Literatur zwischen 0% und 7% angegeben (3). Diese Metastasen sind meistens pulmonal lokalisiert (16,32). Im CSIIA wird nach Lymphadenektomie die Rezidivrate durch zwei Zyklen cisplatinhaltiger Chemotherapie deutlich reduziert (0% mit Chemotherapie und 27% ohne Chemotherapie). Im CSIIB gibt es keinen signifikanten Unterschied zwischen 2 oder 4 Zyklen Chemotherapie (47). Bei der zweiten Therapieoption mit alleiniger Lymphadenektomie ist die Rezidivrate am höchsten und wird mit 30-50% angegeben (32,33). Bei der dritten Therapieoption mit primärer Chemotherapie (mit oder ohne Residualtumorresektion) liegt das Rezidivrisiko zwischen 4-15% (16,34). BeiNichtseminom-Rezidiven höherer Stadien gibt es keine Standardtherapie. Die Behandlung erfolgt, ähnlich den Empfehlungen, wie bei Advanced disease der IGCCCG. Die zur Verfügung stehenden Therapiemaßnahmen (Strahlentherapie,konventionelle und hochdosierte Chemotherapie sowie Residualtumorresektion) werden in Anbetracht der bis dahin erfolgten Maßnahmen, des Verhaltens der Tumormarker, des Sitzes und der Größe der Metastasen und der Komorbidität eingesetzt.

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Die Rezidiven beeinflussen entscheidend die Prognose eines malignen Tumors. Sie erfordern in der Regel eine aggressivere Therapie als der Primärtumor. Durch die schlechteren Remissionsraten, Neigung zu weiteren Rezidiven und die Spätfolgen der Therapie ist die Lebensqualität der Patienten oft eingeschränkt. Um das Rezidivrisiko möglichst gering zu halten, muss die Primärtherapie das Krankheitsstadium und die Prognosekriterien berücksichtigen.

1.4. Prognosefaktoren

Die prognostischen Faktoren einer Tumorerkrankung weisen auf einen möglichen Verlauf der Erkrankung hin. Ihre Kenntnis ist erforderlich, um das Ausmaß der Therapie festlegen zu können. Sie bestimmen das Rezidivrisiko und sind für den Krankheitsverlauf richtungsweisend.

Es wird unterschieden zwischen Prognosefaktoren in frühen und fortgeschrittenen Stadien, wobei unterschiedliche Kriterien für Seminome und Nichtseminome gelten. Für Seminome im CSI sind die Prognosefaktoren definiert als die Infiltration des Rete testis und die Tumorgröße >= 4 cm (20). Darüber hinaus wird der vaskulären Invasion und dem Alter von < 34 Jahren eine fragliche prognostische Bedeutung zugeschrieben (11,19). Für Nichtseminome in CSI gelten vaskuläre bzw. lymphogene Invasion des Primärtumors als Prognosefaktoren (10,30,71). Zusätzlich wird der Nachweis eines Embryonalzellkarzinoms im Primärtumor als Prognosefaktor diskutiert (14,21). Bei metastasierten Patienten in CSII bestimmt neben der Gefäßinvasion des Primärtumors die Ausdehnung der retroperitonealen Metastasen (>2 cm) die Prognosefür das Auftreten eines Rezidivs, wenn keine adjuvante Chemotherapie durchgeführt wird(80). In fortgeschrittenen Stadien werden die Patienten mit metastasierten Keimzelltumoren nach IGCCCG, abhängig von den spezifischen und unspezifischen Tumormarkern und der Metastasenlokalisation in verschiedene Prognosegruppen eingeteilt (22). Es wird unterschieden zwischen good-, intermediate- und poor-prognosis (Tabelle 2). Die 5-Jahres-Überlebensrate wird in der good-prognosis Gruppe mit 90%, in der intermediate-prognosis Gruppe mit 80% und in der poor-prognosis Gruppe mit 50% angegeben (17,18).

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Es werden einzelne Patienten beobachtet, die trotz einer günstigen Prognose, an Spätrezidiven mit ungünstigen Verläufen erkranken. Die oben erwähnten Prognosekriterien scheinen bei den Spätrezidiven ihre Relevanz zu verlieren.

1.5. Charakterisierung der Spätrezidive

Spätrezidive treten nach den ersten zwei Jahren nach der Diagnosestellung auf. Eine einheitliche zeitliche Definition existiert nicht. Baniel (36), Gerl (38), Ravi (45) und Levi (46) bezeichneten Spätrezidive als Rezidive, die später als zwei Jahre nach kompletter Rückbildung der Krankheit auftreten. George (39) und Delo (44) haben den Zeitpunkt mit 2 Jahren nach dem Beginn der Initialtherapie benannt, Borge (37) hat dagegen den Zeitraum mit drei Jahren nach dem Beginn der Initialtherapie festgelegt. Shahidi (40) hat ihn mit zwei Jahren nach Initialdiagnose definiert und die Rezidive, die später als 5 Jahre nach der Initialdiagnose auftreten als „very late recurrence“ bezeichnet. Die Inzidenz der Spätrezidive liegt zwischen 2–6% (81) und steigt mit zunehmendem Nachsorgezeitraum (38). 40% werden innerhalb der ersten 5 Jahre nach erfolgter Primärbehandlung und völligem Rückgang der Krankheit und 60% später als 5 Jahre diagnostiziert. Nach den Angaben der verschiedenen Autoren (Albers 3,6%, Baniel 2,9%, Borge 1,5%, Gerl 4,3%) ist bei etwa 3% aller Hodentumoren mit einem Spätrezidiv zu rechnen (35, 36, 37,38).

Im Rahmen der Nachsorgeuntersuchung ist ein AFP-Anstieg häufig der Vorbote bzw. der erste diagnostische Hinweis auf ein Spätrezidiv (39). Eine AFP-Erhöhung kann im Durchnitt 27 Monate vor der radiologischen Entdeckung des Spätrezidivs auftreten (38). Die Metastasen können ubiquitär verteilt sein und sind am häufigsten retroperitoneal (44%-53%) lokalisiert, gefolgt von mediastinal (12%-32%) und pulmonal (8%-23%) (38). Ein Teil der Spätrezidive fällt hauptsächlich durch klinische Symptomatik wie tastbare Lymphknoten, Rückenschmerzen, Dyspnoe oder persistierenden Reizhusten, Schluckbeschwerden oder Gynäkomastie auf (37). Diese symptomatischen Spätrezidive haben eine wesentlich schlechtere Prognose. Die nichtseminomatösen Spätrezidive gelten in 50-80% der Fälle auf Grund der vorangegangenen Chemotherapie als chemorefraktär. Trotz der multimodalen und modernen Behandlungsmaßnahmen erleiden 60-70% dieser Patienten einen tumorabhängigen Tod (23,38,39). Auch bei den Patienten mit seminomatösen Keimzelltumoren werden Spätrezidive beobachtet. Sie treten meist außerhalb des Bestrahlungsfeldes in atypischen Lokalisationen auf. Ein Markeranstieg ist für seminomatöse Spätrezidive nicht charakteristisch. Sie werden als chemosensibel angesehen. Als Grund wird die meist fehlende initiale Chemotherapie diskutiert (23,45).

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Die wenigen, an einem Spätrezidiv erkrankten Patienten werden in unterschiedlichen Zentren unterschiedlich behandelt und nicht kollektiv erfasst. In der Literatur finden sich mehrere Veröffentlichungen mit Fallbeispielen, aber nur wenige Autoren haben über größere Zahlen berichten können.

Borge hat 1988 über 50 Spätrezidive berichtet, die sich mindestens 3 Jahre nach der Primärbehandlung ereigneten. Er stellte einen Zusammenhang zwischen dem initialen Tumortyp und dem klinischen Stadium fest. In seiner Erhebung bei insgesamt 1008 Patienten fand er einen höheren Anteil von Nichtseminomen im klinischen Stadium größer IIC (37).

1995 berichtete Baniel über 81 Patienten mit Spätrezidiven mindestens 2 Jahre nach der Primärbehandlung. 47 dieser Patienten waren erst nach 5 Jahren rezidiviert. Er fand, dass die Spätrezidive jederzeit jenseits des zweiten Jahres nach komplettem Rückgang der Krankheit auftreten können und vor allem retroperitoneal lokalisiert sind. Obwohl nicht alle Spätrezidive mit einem Markeranstieg einher gingen, hatte AFP einen diagnostischen Stellenwert. Mit der Chemotherapie allein, konnten nur wenige Patienten geheilt werden, deshalb favorisierte er die primäre Metastasenchirurgie (36).

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Den Beobachtungen von Gerl bei 25 Patienten ist zu entnehmen, dass die Inzidenz der Spätrezidive (nach 2 Jahren) noch höher ist, als bis dahin angenommen wurde und das kumulative Risiko mit zunehmendem Nachsorgezeitraum steigt. Die Chemotherapie hatte bei den kurativen Behandlungsmaßnahmen lediglich eine marginale Bedeutung und anlehnend an die Arbeit von Baniel favorisierte er ebenfalls die Metastasenchirurgie (38).

Shahidi wertete in seiner Arbeit 53 Patienten mit einem Spätrezidiv (15 Seminome und 38 Nichtseminome) aus. Er fand bei der Suche nach Risikofaktoren für die Entstehung eines Spätrezidivs in der univariaten Analyse eine statistische Signifikanz der fortgeschrittenen Stadien und der initial positiven Marker. Bei der multivariaten Analyse war der Nachweis reifer Teratomanteile im Residualtumorresektat der einzige relevante Risikofaktor. Die meisten Spätrezidive wurden im Rahmen der Nachsorgeuntersuchungen entdeckt. 14 Patienten entwickelten ein Spätrezidiv erst 5 Jahre nach der Primärbehandlung. In dieser Gruppe war nur ein Patient mit CSI und ein Patient mit einem seminomatösen Keimzelltumor vertreten. Daher favorisierte er eine Nachsorge über 5 Jahre hinaus nur bei Patienten mit metastasierten nichtseminomatösen Keimzelltumoren (40).

George hatte die Daten von 83 Patienten mit einem Spätrezidiv ausgewertet. Ihm gelang es zwar nicht, einen molekulargenetischen Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Spätrezidiven und dem Chromosom 12 herzustellen, aber er konnte nachweisen, dass die Chemotherapie im Vergleich zur Metastasenchirurgie bei den Spätrezidiven eine schlechtere Heilungsrate hat. Er führte diese Tatsache auf die primär nicht gut ansprechbaren und ausgedehnteren Metastasen zurück. Wie Gerl, fand er eine bessere Prognose bei noch nicht symptomatischen Spätrezidiven und verlangt eine lebenslange Nachsorge (39).

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Bei der Durchsicht der Literatur werden die initiale Tumorlast, fehlende Residualtumorresektion bei Nichtseminomen sowie ein initialer Therapiefehler als Risikofaktoren für die Entwicklung eines Spätrezidivs angesehen (35,36,38,39). Ferner wird initial erhöhten Markern und dem Nachweis von reifem Teratom in der Histologie der Residualtumorresektion ein großes Risiko für die Entwicklung eines Spätrezidivs zugeschrieben (40). Somit tragen 30-40% aller Patienten mit Residualtumorresektion ein Spätrezidiv-Risiko unbekannter Größenordnung. Einen Zusammenhang zwischen der Primärhistologie, dem initialen Tumorstadium oder der Art der Markererhöhung und der Entwicklung eines Spätrezidivs konnte bislang nicht nachgewiesen werden (36). Darüber hinaus sollen Patienten nach primärer retroperitonealer Lymphadenektomie ein niedrigeres Risiko für die Entwicklung eines Spätrezidivs tragen (41,42). Bisher konnten nur wenige der oben genannten Faktoren identifiziert werden, die für die Entstehung eines Spätrezidivs prädisponieren. Hypothesen, wie maligne Entartung eines reifen Teratoms, unzureichende Chemotherapie auf Grund einer Blut-Hoden-Schranke, sekundäre Hodentumore oder das Weiterbestehen von hochmalignen Resttumoren nach abgeschlossener Therapie, konnten bisher nicht ausreichend bestätigt werden (43). Zur Entwicklung von Spätrezidiven bei Seminomen wurden ebenfalls einige Hypothesen erstellt: insuffiziente Bestrahlungsfelder, unzureichende Primärtherapie oder spätere Aktivierung von nicht erkannten aggressiven Metastasen (44). Bis auf die unzulängliche Primärtherapie ließen sich diese Hypothesen ebenso wenig bestätigen. Auf Grund der fehlenden Erkenntnisse über die Pathogenese der Spätrezidive, ist zum jetzigen Zeitpunkt keine Aussage über die zeitlichen Abläufe und prädisponierenden Faktoren für deren Entwicklung möglich.

Es wurden bislang weder ein histologisches Muster noch ein Risikoprofil gefunden, die ein Spätrezidiv signalisieren. Darüber hinaus fehlen noch die genauen Erkenntnisse über das klinische Erscheinungsbild, das Verhalten von Tumormarkern, die adäquaten Therapieoptionen und Therapieergebnisse. Es bleiben viele Fragen weiterhin unbeantwortet. Welche angemessene Behandlung vermeidet ein Spätrezidiv? Welche charakteristischen Merkmale hat ein Spätrezidiv? Wann erleiden die Patienten das Spätrezidiv? Wie lange sind die Nachsorgeuntersuchungen durchzuführen? Gibt es Faktoren, die bereits bei der Diagnosestellung eines Keimzelltumors ein Spätrezidiv erwarten lassen? Muss die Nachsorge solcher Patienten auf einen längeren Zeitraum als üblich ausgedehnt werden?


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11.11.2005