3. Ergebnisse

3.1. Allgemeine Daten

↓16

Von 759 Hodentumor-Patienten des Klinikum Am Urban wurde der Krankheitsverlauf vom Januar 1995 bis Juni 2002 erfasst und ausgewertet. Bei der Auswertung hatten die Rezidiverkrankungen einen besonderen Stellenwert. Insbesondere wurde auf die Spätrezidive wert gelegt. Von 759 Patienten hatten 92 ein mittleres Rezidiv (mindestens 2 Jahre nach der Initialdiagnose) und 73 Patienten ein Spätrezidiv (mindestens 4 Jahre nach der Initialdiagnose). Darüber hinaus sind uns Daten von 165 Patienten mit einem Frührezidiv (bis 2 Jahre nach der Initialdiagnose) bekannt.

3.1.1. Bestandsaufnahme

↓17

Initial waren 370 Patienten im Klinikum Am Urban und 346 Patienten in anderen Kliniken behandelt worden. In 44 Fällen konnte der Ort der Erstbehandlung nicht ermittelt werden. Bei den 759 Patienten wurden insgesamt 1479 Operationen, 2805 Chemotherapiezyklen und 176 Strahlentherapien dokumentiert (Tabelle 5 ).

3.1.2. Altersverteilung

Das mittlere Erkrankungsalter der 759 Patienten lag bei 33 Jahren, wobei die untere Altersgrenze 12 Jahre und die obere 69 Jahre betrug. Das mittlere Erkrankungsalter lag bei den 92 Patienten mit einem mittleren Rezidiv bei 28,0 Jahren und bei den Spätrezidiverkrankungen nach mehr als 4 Jahren bei 27,7 Jahren.

3.2. Initiale Daten aller Patienten

3.2.1. Histologie

Die initiale Histologie war bei 16 Patienten unbekannt. 27 Patienten hatten einen extragonadalen Tumor. Von den restlichen 716 Patienten hatten 41% ein Mischtumor. Bei den reinen Tumoren handelte es sich bei 36% um ein Seminom, bei 9% um ein Embryonalzellkarzinom, bei 8% um ein reifes Teratom und bei 2% um ein unreifes Teratom. Die anderen Tumoren waren jeweils unter 1% zu finden (Abb. 1).

↓18

Abb. 1: Initiale Histologie der 759 erfassten Patienten

Bei den Mischtumoren waren die einzelnen Komponenten mit folgenden Häufigkeiten vertreten: 56% Embryonalzellkarzinom, 43% Seminom, 38% reifes Teratom, 30% Dottersacktumor, 24% unreifes Teratom und 12% Chorionkarzinom. (Tabelle 6, Abb. 2)

Abb. 2: Zusammensetzung der Mischtumore entsprechend der Histologie des Primärtumors (n=300)

3.2.2. Tumormarker

↓19

Die initialen Tumormarker waren bei 106 Patienten unbekannt und bei 16 Patienten unvollständig dokumentiert. Die Ergebnisse bei den Markern reichen bis 1964 zurück. Die hierbei fehlenden Daten sind teilweise auf die damals nicht üblichen Bestimmungen zurückzuführen bzw. die damals erhobenen Daten waren nach so vielen Jahren nicht mehr eruierbar. Entsprechend wurden die Prozentzahlen berechnet.

Die Einzelauswertung der Tumormarker zeigt, dass AFP mit 44 % bzw. ß-HCG mit 52% initial etwa gleich häufig erhöht sind. Mit zunehmenden Rezidivjahren ist der Anteil der Patienten mit initial erhöhtem AFP größer (85% gegenüber 70%).

Bei der Diagnosestellung wiesen 33% der Patienten eine gleichzeitige Erhöhung von AFP und ß-HCG auf. Lediglich 28% hatten einen isolierten AFP bzw. ß-HCG-Anstieg und 39% der Patienten waren initial markernegativ (Tabelle 6).

↓20

Während bei der Diagnosestellung 33% der Patienten eine gleichzeitige AFP- und ß-HCG-Erhöhung hatten, war dieser Anteil bei den Rezidiven und mit zunehmenden Rezidivjahren ansteigend. Von den insgesamt 234 Rezidivpatienten hatten initial 48% und von den 165 Frührezidiven 47% positive AFP- und ß-HCG-Werte. Bei den 92 Patienten mit Rezidiven nach 2 Jahren war der Anteil mit 62% höher und bei den 73 Spätrezidiven nach 4 Jahren mit 66% am höchsten (Tabelle 7).

3.2.3. Prognose-Gruppe

In 31 Fällen konnte das initiale Stadium nicht zugeordnet werden. 314 Patienten hatten ein CSI. 414 Patienten hatten Metastasen (70 Seminome und 344 Nichtseminome). Von den 344 Nichtseminomen waren die initialen Daten in 20 Fällen für die Zuordnung einer Prognosegruppe unzureichend, weil auch hier die Auswertung bis 1965 zurück reicht und die Dokumentationen teilweise unvollständig waren.

324 Patienten wurden einer der drei Prognose-Gruppen nach IGCCCG zugeordnet: 132 (41%) waren good-prognosis, 76 (23%) intermediate-prognosis und 114 (35%) poor-prognosis. Eine große Anzahl der Patienten mit poor-prognosis konnten wir nach der Verlegung in anderen Kliniken zur Hochdosis-Chemotherapie nicht mehr verfolgen. Wer von ihnen ein Spätrezidiv entwickelte bzw. eine komplette Remission erreicht hatte, erfuhren wir nicht (Tabelle 6).

3.2.4. Klinisches Stadium

↓21

Von den 759 Patienten konnten 31 (4%) wegen fehlender Daten nicht einem klinischen Tumorstadium zugeordnet werden. Von den verbliebenen 728 Patienten hatten 314 ein CSI (43%), 175 ein CSII (24%) und 239 ein CSIII (33%).

Von den 314 Patienten in CSI hatten 32 (10%) ein Frührezidiv, 17 (5%) ein mittleres Rezidiv mindestens 2 Jahre nach der Initialdiagnose und 10 (3%) ein Spätrezidiv nach 4 Jahren. Von den 175 Patienten im CSII hatten 32 (18%) ein Frührezidiv, 20 (11%) ein mittleres und 14 (8%) ein Spätrezidiv. Von den 239 Patienten in CSIII hatten 87 (36%) ein Frührezidiv, 41 (17%) ein mittleres und 36 (15%) ein Spätrezidiv.

Sowohl bei den Frührezidiven, als auch bei den mittleren und Spätrezidiven nimmt die Anzahl der Rezidive mit ansteigendem klinischen Stadium zu. Nahezu die Hälfte aller Patienten mit unbekanntem klinischen Stadium (n=31) entwickelte ein Spätrezidiv (42%) und hatte häufiger ein Früh- bzw. mittleres Rezidiv als Patienten im CSIII (39% und 42% gegenüber 36% bzw. 17%) (Tabelle 8).

3.3. Rezidive

3.3.1. Rezidivhäufigkeit

↓22

In Abbildung 3 sind sämtliche Rezidive mit dem Zeitpunkt ihres Auftretens und mit ihrem weiteren Verlauf berücksichtigt.

Von den 759 Patienten wurden insgesamt 460 Rezidive bei 234 (31%) Patienten dokumentiert. 165 (22%) Patienten hatten ein Frührezidiv (< 2 Jahre), 92 (12%) ein Rezidiv nach mehr als 2 Jahren mit einer Rezidivanzahl von 271 und 73 (10%) ein Spätrezidiv mit einer Rezidivanzahl von 231 (Abb. 3, Tabelle 9).

36 der 165 Frührezidive (< 2 Jahren) entwickelten auch ein mittleres Rezidiv (zwischen dem 2. und 4. Jahr) und 27 von ihnen erkrankten im weiteren Verlauf an einem Spätrezidiv (4 Jahre nach der Initial-Diagnose). Weitere 23 Patienten hatten ihr erstes Rezidiv zwischen dem 2. und 4. Jahr. 13 (56%) von ihnen entwickelten ein Spätrezidiv.

↓23

33 der 73 Spätrezidive (45%) traten erstmalig nach dem 4. Jahr auf: 7 zwischen dem 4. und 5. Jahr, 14 zwischen dem 5. und 10 Jahr und 13 nach 10 Jahren. 37% hatten ein Frührezidiv und 18% ein mittleres Rezidiv. 38 von den 73 Spätrezidiven (52%) entwickelten weitere Spätrezidive. Von den 92 Patienten mit einem Rezidiv mindestens 2 Jahre nach der Initial-Diagnose hatten 59 (64%) ein mittleres Rezidiv. 19 erreichten nicht die 4 Jahres-Grenze: 8 verstarben, 7 konnten in eine komplette Remission gebracht werden und 4 Patienten waren nicht verfolgbar. 40 (43%) entwickelten ein Spätrezidiv nach mindestens 4 Jahren.

Abb. 3: Graphische Darstellung über Zeitpunkt und Verlauf der Rezidive 92 Patienten hatten ein Rezidiv nach mindestens 2 Jahren (n=36 + n=23 + n=33)

3.3.2. Rezidivmarker

Die Tumormarker sind mit der initialen Konstellation, bei allen Rezidiven und bei den unterschiedlichen Rezidivdefinitionen mit ihrer Frequenz in Tabelle 7 dargestellt. Die Summe der unter „Unvollständig“, „AFP+ß-HCG“, „Nur AFP oder ß-HCG“, „Unbekannt“ und „Negativ“ erfassten Patienten ergibt die Gesamtzahl der Untersuchten. Zusätzlich wurden die absolute Zahlen bei „AFP“, „ß-HCG“ bzw. „AFP oder ß-HCG“ berücksichtigt und in den ersten drei Zeilen wiedergegeben.

↓24

Unter Berücksichtigung der Patienten mit unbekannten bzw. unvollständigen initialen Markern ergeben sich die errechneten Prozentanteile. Die Rezidiv-Tumormarker wurden in verschiedenen Gruppen (alle Rezidive bzw. mittlere- und Spätrezidive) miteinander verglichen. Betrachtet man die absoluten Zahlen, stellt man fest, dass erhöhtes AFP mit zunehmenden Rezidivjahren immer häufiger ist und ß-HCG seltener. Während bei allen Rezidiven AFP mit 58% und ß-HCG mit 40% positiv sind, sind es bei den Patienten mit einem Spätrezidiv nach 4 Jahren 71% und 27%. (Tabelle 9)

Vergleicht man die Rezidiv-Marker beim ersten Rezidiv und Spätrezidiv, wird deutlich, dass trotz des nicht signifikant unterschiedlichen Anteils der Patienten mit negativem Tumormarker zum Zeitpunkt des Rezidivs (34% und 37%) ein signifikanter Unterschied zwischen dem AFP und dem ß-HCG besteht. Während beim ersten Rezidiv AFP bzw. ß-HCG in etwa gleichem Anteil (24% und 20%) erhöht sind, ist AFP bei den Spätrezidiven mit 51% gegenüber 6% führend (Tabelle 10).

3.3.3. Charakteristika von Patienten mit dem ersten Rezidiv zwischen dem 2. und 4. Jahr nach Initialdiagnose

Von allen 759 Patienten hatten 23 ihr erstes Rezidiv zwischen dem 2. und 4. Jahr nach der Primärdiagnose; 13 (56%) von ihnen entwickelten im Gegensatz zu den restlichen 10 ( 44%) Patienten im weiteren Verlauf ein Spätrezidiv nach 4 Jahren (Abb. 3).

↓25

Diese 13 Patienten werden gesondert betrachtet, weil deren Spätrezidivrisiko hoch ist. Vergleicht man die 13 spätrezidivierenden Patienten mit den 10 ohne Spätrezidiv, unterscheiden sich die initialen Charakteristika grundlegend.

In der Spätrezidiv-Gruppe (n=13) war der Anteil der Patienten mit initial positiven Marker (AFP + ß-HCG) 80%, ein CSIII fanden wir bei 92% und 70 % gehörten der poor-prognosis Gruppe an bzw. hatten Viszeralmetastasen. Die Metastasenlokalisation war vorrangig retroperitoneal 92% und 54% hatten pulmonale Metastasen.

Die restlichen 10 der 23 Patienten, die keine Spätrezidive entwickelten, hatten keine pulmonalen Metastasen. Der Anteil mit initial positiven Marker (AFP + ß-HCG) war 20%. Ein CSIII wurde lediglich bei 20% und eine poor-prognosis bei 11% gefunden.

↓26

Von den 13 Patienten der Spätrezidiv-Gruppe hatten 6 (46%) Folgerezidive und 6 (46%) erlitten einen tumorabhängigen Tod. Von den 10 Patienten ohne Spätrezidive waren 2 nicht auffindbar, 3 (37%) vor der von uns gesetzten Vier-Jahresgrenze verstorben und 5 blieben nach der entsprechenden Therapie in Vollremission (Tabelle 11). Die Sterblichkeitsrate war mit 50% in der Spätrezidiv-Gruppe gegenüber 37% in der anderen Gruppe deutlich höher.

3.4. Spätrezidive

3.4.1. Initiale Charakteristika der Spätrezidive

Bei den 73 Spätrezidiven war das AFP mit 85% am häufigsten initial erhöht. Die gleichzeitige AFP- und ß-HCG-Erhöhung war bei 66% der Patienten zu finden (Tabelle 12). Die Primär-Histologie war bei 5 Patienten unbekannt (3 Patienten mit einem extragonadalen Tumor); 7 hatten Seminome, 12 Embryonalzellkarzinome, 7 reife Teratome, 3 unreife Teratome, 38 Mischtumore und ein Patient hatte ein Chorionkarzinom. 13 Patienten konnten wegen fehlender Daten einem klinischen Stadium nicht zugeordnet werden. 9 hatten ein CSI, 13 ein CSII und 38 (63%) ein CSIII. Von den 41 Patienten mit einer bekannten Prognosegruppe hatten 13 eine good-prognosis, 7 eine intermediate-prognosis und 21 eine poor-prognosis (Tabelle 12).

3.4.2. Lokalisation und Anzahl der Metastasen bei Spätrezidiven

Wie aus der Tabelle 13 zu entnehmen ist, hatten 4 (6%) von den 69 Patienten mit vollständigem Staging lediglich einen Markeranstieg ohne radiologisch erfassbare Metastasen. 50 (72%) hatten eine retroperitoneale Beteiligung und 15 (22%) Metastasen außerhalb des Retroperitoneums. Von den 50 Patienten mit retroperitonealer Beteiligung fanden wir bei 26 (52%) zusätzlich mediastinale, 15 (30%) pulmonale und 13 (26%) zervikale Metastasen. 11 Patienten (22%) hatten neben Lymphknotenmetastasen auch viszerale extrapulmonale Metastasen, die mit je 8% in der Leber oder Knochen lokalisiert waren. Solitäre Metastasen hatten 35 Patienten; 27 (77%) retroperitoneal, 4 mediastinal (11%) und 3 zervikal (8%). Die Metastasen ohne retroperitoneale Beteiligung waren bei 15 Patienten am häufigsten mediastinal (67%), zervikal (40%) oder pulmonal (33%) lokalisiert (Tabelle 13).

3.4.3. Tumormarker und Histologie der Spätrezidive

↓27

Die Tumormarker und die Histologie der Spätrezidive sind in der Tabelle 14 dargestellt. Der Markerstatus war zum Zeitpunkt der Spätrezidive bei 51 von 73 Patienten bekannt. 19 Patienten (37%) waren markernegativ und 32 (63%) markerpositiv. Bei den markerpositiven Patienten war das AFP mit 57% am häufigsten erhöht (26x AFP, 3x AFP+ß-HCG, 3x ß-HCG).

In der Histologie aller operierten Spätrezidive, wurde ein reifes Teratom (42%) und unreife Anteile (44%) etwa gleich häufig nachgewiesen. Dieses Verhältnis ist unterschiedlich, abhängig von den Therapiemodalitäten. Während bei zusätzlich chemotherapiertenPatienten der Anteil an unreifen Anteilen überwiegt (61%), dominiert das reife Teratom mit 67% bei lediglich Operierten (Tabelle 14).

5 mit lediglich Metastasenchirurgie behandelte Patienten hatten eine AFP-Erhöhung. Nur einer dieser Patienten erlitt zwei Jahre später einen tumorabhängigen Tod.

3.4.4. Durchführung der Therapie und Ergebnisse bei den Spätrezidiven

↓28

Unter den Spätrezidiven war bei 10 Patienten, wegen des primär unvollständigen Staging, das klinische Stadium nicht zuzuordnen. Daher ist anzunehmen, dass die angeschlossene Primärtherapie nicht bzw. nur zufällig adäquat erfolgte. (Tabelle 15).

Im CSI fanden wir einen Patienten mit initialem Therapiefehler. Er wurde mit 3 Zyklen Chemotherapie nach RLA übertherapiert. Im CSII hatten 5 Patient mit einem nichtseminomatösen Keimzelltumor neben primär retroperitonealer Lymphadenektomie mehr als 2 Zyklen Chemotherapie und 3 von ihnen zusätzlich eine Bestrahlung der paraaortalen Lymphknoten erhalten. Im CSIII hatten 6 Patienten primär eine RLA, obwohl eine initiale Chemotherapie die Therapie der Wahl gewesen wäre. 4 weitere Patienten hatten zwar eine Residualtumorresektion, sind aber mit zwischen 5 und 12 Chemotherapiezyklen übertherapiert worden. Ein Pat. war mit 8 Zyklen einer ausgedehnten und nach der heutigen Leitlinie atypischen Chemotherapie behandelt worden ohne eine Residualtumorresektion. Ein Patient hatte lediglich einen Zyklus PEB erhalten. Bei weiteren 3 Patienten war histologisch die Diagnose eines Seminoms gestellt worden, obwohl initial in 2 Fällen eine AFP-Erhöhung vorlag und in weiteren 2 Fälle im Residualtumor ein Teratom nachgewiesen worden war. Alle hatten ein CSIII, bei einem dieser Patienten war wegen der Primärhistologie trotz der AFP-Erhöhung auf eine Residualtumorresektion verzichtet worden (Tabelle16). Insgesamt lag bei 29 Patienten (40%) ein initialer Therapiefehler bzw. eine von der heutigen Leitlinie abweichende Therapie vor. 16 (55%) dieser Patienten sind verstorben (DOD).

Unter den Patienten mit Spätrezidiven waren 43 mit Chemotherapie und 52 operativ behandelt worden. Bei den 43 chemotherapierten Patienten war uns der komplette Verlauf von 40 bekannt. In dieser Gruppe erlitten 20 (50%) einen tumorabhängigen Tod. Von den 52 Patienten, die operiert wurden, war der Verbleib bei 50 Patienten bekannt und hiervon sind 16 Patienten (32%) verstorben (Tabelle 18). Betrachtet man die 52 operierten Patienten differenziert, ergeben sich zwei weitere Gruppen. Patienten, die zum Zeitpunkt des Spätrezidivs lediglich eine Metastasenchirurgie erhalten hatten und diejenigen, die präoperativ zusätzlich einer Chemotherapie unterzogen worden waren. 28 Patienten erhielten nach der Chemotherapie eine Residualtumorresektion. 2 konnten wir nicht verfolgen, von den restlichen 26 Patienten sind 10 (38 %) verstorben. Der Verlauf bei allen 24 nur Operierten war uns bekannt. Hier verstarben nur 6 Patienten (25%).

↓29

Die zusätzlich operierten Patienten verstarben signifikant seltener als diejenigen mit zusätzlicher Chemotherapie (Tabelle 4). Die Kombination von Chemotherapie und Metastasenchirurgie zeigte eine bessere Überlebensrate als die Chemotherapie alleine (Tabelle 4 und Tabelle 17).

3.4.5. Spätrezidive und deren Verlauf bei Primärtumoren mit reinem Embryonalzellkarzinom bzw. reinem reifen Teratom

Die Mischtumore sind am häufigsten vergesellschaftet mit Embryonalzellkarzinom (56%). Von den 759 Patienten hatten primär 67 ein reines reifes Teratom und 69 ein reines Embryonalzellkarzinom. 47% der Patienten mit primär einem reifen Teratom hatten ein CSIII, 48% eine N3-Klassifikation, 33% eine poor-prognosis. 31% der Patienten entwickelten ein Frührezidiv und lediglich 10% ein Spätrezidiv.

Dies verhielt sich bei den Patienten mit reinem Embryonalzellkarzinom anders. Ein CSIII war bei 39%, N3-Klassifikation bei 35%, poor-prognosis bei 16% der Patienten zu finden. 17% entwickelten ein Frührezidiv und weitere 17% erkrankten an einem Spätrezidiv (Tabelle 19). Das Follow-up der 34 von 67 Patienten mit einem primär reifen Teratom und 37 von 71 Patienten mit einem Embryonalzellkarzinom war uns bekannt. In der Gruppe mit reifem Teratom waren 6 Patienten (17%) und in der Gruppe mit Embryonalzellkarzinom 10 Patienten (26%) verstorben.

↓30

Die statistische Signifikanz des primär gonadalen reinen Embryonalzellkarzinoms in bezug auf die Entstehung der Spätrezidive wurde in der multivariaten Analyse bestätigt (Tabelle 3a). Von den insgesamt 73 Patienten mit einem Spätrezidiv hatten 12 (18%) in der Primärhistologie ein reines Embryonalzellkarzinom (mittlere Beobachtungszeit: 137,9 Monate; Range: 53-248) und 7 (10%) ein reines reifes Teratom (mittlere Beobachtungszeit 155,4 Monate; Range: 50-199). Von 12 Spätrezidiven mit primär reinem Embryonalzellkarzinom waren 7 verstorben (64%), 4 konnten in Remission gebracht werden (2x con-NED, 2x cur-NED) und 1 Verlauf war unbekannt. Von 7 Spätrezidiven mit primär reinem Teratom war 1 Patient verstorben (14%), einer hatte einen Progress und 5 konnten in Remission gebracht werden (1x con-NED, 4x cur-NED).

3.4.6. Spätrezidive bei initialen Bulkytumoren im klinischen Stadium II und III

Die Stadieneinteilung erfolgte nach der Lugano-Klassifikation (Tabelle 1). 13 Spätrezidive hatten initial ein CSII (klinisches Stadium II) und 38 ein CSIII (Tabelle 20). Bei den 13 Patienten in CSII waren die Metastasen (per definitionem) alle unterhalb des Zwerchfells und ausschließlich retroperitoneal. Eine N3-Kategorie (Bulkytumor) war nur bei 5 Patienten (38%) zu finden. Unter den 38 Spätrezidiven im CSIII hatten 3 Patienten keine retroperitoneale Beteiligung (ein Patient mit Markerpersistenz ohne sichtbare Metastasen und zwei Patienten mit mediastinalen bzw. zervikalen Lymphknoten-Metastasen). Von den übrigen 35 Patienten mit retroperitonealer Beteiligung waren bei 13 (34%) die Metastasen ausschließlich retroperitoneal, 23 hatten zusätzlich mediastinale (60%) und 10 zervikale Lymphknoten-Metastasen (26%). Die viszeralen Metastasen traten nie ohne Lymphknotenbefall auf und waren vorwiegend pulmonal lokalisiert (91%). 9 Patienten hatten Organ-Metastasen außerhalb der Lunge (8x Leber, 1x ZNS, 1x Knochen). Eine viszerale Metastasierung ohne pulmonale Beteiligung (1x hepatisch und 1x ossär) war nur bei zwei Patienten zu verzeichnen. Unter den 38 Patienten im CSIII hatten 32 eine N3-Kategorie (84%).

Bei den 51 metastasierten Patienten konnte in 10 Fällen die Zuordnung nach IGCCCG nicht vorgenommen werden. 13 hatten eine good-prognosis (32%), 7 eine intermediate- (17%) und 21 eine poor-prognosis (51%). Die Sterblichkeitsrate war bei den Patienten im CSIII mit 45% (17 Patienten) höher als im CSII mit 23% (3 Patienten) Die Ergebnisse sind in der Tabelle 20 zusammengestellt.

↓31

Bulkytumore sind definiert als Lymphknoten-Metastasen mit einem Durchmesser > 5 cm. Wir fanden unter den 60 Spätrezidiven mit initial bekanntem klinischen Stadium insgesamt 37 Patienten (85%) mit einer N3-Kategorie (5 im CSII und 32 im CSIII) entsprechend einem Bulkytumor. Alle hatten eine retroperitoneale Beteiligung. Bei 22 Patienten fanden sich zusätzlich mediastinale (59%) und bei 9 (24%) zervikale Metastasen. Die Ergebnisse bei den Bulkytumoren unterscheiden sind nicht wesentlich von den Spätrezidiven im CSIII, da die meisten aus dieser Gruppe stammen. Die detaillierten Zahlen sind in der Tabelle 21 zusammengestellt.

3.4.7. Initiale Daten und Verlauf von Patienten mit spätrezidivierendem Seminom in der Primärhistologie

Von den 73 Patienten mit einem Spätrezidiv waren 7 primär als Seminom klassifiziert worden (Tabelle 16). 2 (Patient 5 und 6) mussten wegen des initial erhöhten AFP und 1 weiterer (Patient 7) wegen des Teratomnachweises in der Histologie des Residualtumors nachträglich als Nichtseminome klassifiziert werden. Alle 3 hatten Bulkytumore, aber keine viszeralen Metastasen und befanden sich initial wegen mediastinaler bzw. zervikaler LK-Metastasen im CSIII. In 2 Fällen (Patienten 6 und 7) war nach der Chemotherapie die Residualtumorresektion vorgenommen worden. Bei Patient 5 hatte man sie unterlassen (was nicht der Leitlinienempfehlung für Nichtseminome entspricht).

Die 3 vermeintlichen Seminome hatten folgende gemeinsame Merkmale: Eine Rezidiverkrankung innerhalb der ersten 4 Jahre, Sekundärhistologie mit Teratomnachweis, eine nichtseminomadaptierte Primärtherapie. Sie wurden nicht wie bei Seminomen üblich bestrahlt, sondern chemotherapiert und zum Teil auch operiert. Das Metastasenmuster unterscheidet sich nicht von den Seminomen, allerdings war in einem Fall die Lunge betroffen. Nur bei Patient 5 konnte eine NED erreicht werden. Patient 6 hatte nach dem Spätrezidiv weitere 4 Rezidive und steht noch immer unter Behandlung. Patient 7 ist wegen des Compliancemangels während der Therapie des Spätrezidivs verstorben.

↓32

Die 4 Seminome bildeten keine Früh bzw. mittlere Rezidive. Auffällig war die lange Rezidivzeit von 215,5 Monaten (Range: 55 bis 373) im Gegensatz zu den Nichtseminomen mit 108 Monaten (Range: 78 bis 152). Die Metastasen waren im Retroperitoneum und Mediastinum lokalisiert. Die 4 Seminom-Patienten hatten wegen des Spätrezidivs eine Chemotherapie erhalten und 2 waren zusätzlich operiert worden. Bei einem Patienten handelte es sich um eine Histologiegewinnung vor der endgültigen Behandlung und ein Patient erhielt eine Residualtumorresektion. 3 erreichten eine Heilung (con-NED). Von ihnen erkrankten zwei an Zweittumoren, die 34 und 16 Jahre später auftraten. Patient 2 erkrankte an einem Prostatakarzinom; ihm waren 43 Monate vor der Zweittumorerkrankung 3 Zyklen einer Polychemotherapie mit PEB verabreicht worden. Patient 4 erkrankte an einem Urothelkarzinom der Harnblase, er hatte 136 Monate zuvor 4 Zyklen einer Monochemotherapie mit Carboplatin erhalten. Beide Patienten hatten initial eine paraaortale Radiatio und beim Spätrezidiv eine Chemotherapie erhalten. Letztlich befanden sich unter den 73 Patienten mit einem Spätrezidiv, 4 (5,5%) die tatsächlich ein Seminom hatten (Tabelle 16).

3.4.8. Verlauf der mittleren Rezidive und der Spätrezidive

Von den 73 Spätrezidiven konnten 70 hinsichtlich des weiteren Verlaufs ausgewertet werden. Die mittlere Beobachtungszeit betrug 143,3 Monate.

30 ( 43%) Patienten erlitten einen tumorabhängigen Tod (DOD). 19 von ihnen hatten bis zum Zeitpunkt des Todes weitere Rezidive.

↓33

21 (30%) Patienten konnten nach der Behandlung des Spätrezidivs in eine kontinuierliche Remission (con-NED) gebracht werden.

Bei 19 Patienten (27%) kam es zu einem (n=11) bzw. bis zu 5 (n=1) weiteren Rezidiven. 12 (17%) konnten geheilt werden (cur-NED), 4 leben mit der Erkrankung (AWD) und 3 sind progredient (Tabelle 17). In der linken Spalte der Tabelle 17 ist der Verlauf der Rezidive dokumentiert, die mehr als 2 Jahre nach der Initialdiagnose aufgetreten waren.

3.5. Darstellung der statistischen Auswertungen

1. Initial erhöhter Tumormarker (AFP, ß-HCG, AFP oder ß-HCG, AFP + ß-HCG).

↓34

Univariat

Multivariat

LR =

0,089

+

0,016 (ß-HCG) + ε

LR

=

0,081 –

0,015 (AFP oder ß-HCG)

 

(6,321)

 

(0,754)

 

(5,326)

(0,585)

LR =

0,068

+

0,075 (AFP) + ε

 

+

0,066 (AFP + ß-HCG)

 

(5,135)

 

(3,410)

 

(2,627)

LR =

0,105

0,039 (AFP oder ß-HCG)

 
 

(8,616)

 

(1,587)

 

LR =

0,076

+

0,071 (AFP + ß-HCG) + ε

 
 

(6,102)

 

(3,017)

 

Bei den univariaten Gleichungen wurden die Tumormarker „AFP“ sowie „ß-HCG“ als absolute Werte berücksichtigt. Hierbei sind auch Patienten mit unvollständigen Tumormarkern oder mit nur einem erhöhten Tumormarker enthalten. Wegen der Korrelation der Werte können die Absolutwerte des „AFP“ sowie „ß-HCG“ nicht in der multivariaten Analyse berücksichtigt werden. Die Ergebnisse sind interessant und zeigen, dass initial erhöhtem ß-HCG bei der Entstehung eines Spätrezidivs im Gegensatz zum AFP keine Bedeutung zugeschrieben werden kann. Ebenso wenig spielen initial erhöhtes AFP oder erhöhtes ß-HCG eine Rolle, wohl aber die initial gleichzeitig erhöhten Marker „AFP + ß-HCG“.

2. Primärhistologie (reifes Teratom, unreifes Teratom und Embryonalzellkarzinom als Bestandteil des Mischtumors).

↓35

Univariat

Multivariat

LR =

0,072

+

0,097 (reifes Teratom) + ε

LR

=

0,041+

0.0849 (reifes Teratom)

 

(5,982)

 

(3,925)

 

(2,918)

(3,452)

LR =

0,075

+

0,146 (unreifes Teratom) + ε

 

+

0,125(unreifes Teratom)

 

(6,605)

 

(4,865)

 

(4,125)

LR =

0,073

+

3,033 (EZK) + ε

 

+

0,049 (EZK)

 

(5,610)

 

(3,033)

 

(2,198)

Bei der univariaten Analyse hatte der initiale Nachweis von „reifem Teratom“; „unreifem Teratom“ bzw. „Embryonalzellkarzinom“ als Bestandteil des Mischtumors eine statistische Signifikanz im bezug auf die Entwicklung eines Spätrezidivs. Bei der multivariaten Analyse und dem Vergleich der t-Statistik ist die Signifikanz des Nachweises von unreifem Teratom am relevantesten.

3. (T)NM-Klassifikation ( N0, N1, N2, N3 und M0, M1, M2, M3).

↓36

Univariat

Multivariat

LR =

0,141

0,102 (N0) + ε

LR

=

0,040 +

0,044 (N1)

 

(10,007)

 

(4,808)

 

(2,574)

(1,122)

LR =

0,097

0,016 (N1) + ε

 

+

0,131 (N2)

 

(8,725)

 

(0,432)

 

(3,930)

LR =

0,087

+

0,066 (N2) + ε

 

+

0,144 (N3)

 

(7,566)

 

(2,150)

 

(5,189)

LR =

0,066

+

0,090 (N3) + ε

 

0,059 (M1)

 

(5,148)

 

(4,012)

 

(1.955)

LR =

0,130

0,047 (M0) + ε

 

0,024 (M2)

 

(6,485)

 

(2,003)

 

(0,480)

LR =

0,094

+

0,010 (M1) + ε

 

0,058 (M3)

 

(7,916)

 

(0,391)

 

(0.555)

LR =

0,093

+

0,056 (M2) + ε

 
 

(8,471)

 

(1,185)

 

LR =

0,095

+

0,029 (M3) + ε

 
 

(8,899)

 

(0,277)

 

Während die Präsenz von Lymphknotenmetastasen bzw. einem Bulkytumor eine statistische Signifikanz bei der Entstehung von Spätrezidiven zeigt, geben die uni- und multivariaten Analysen keinen Hinweis auf die Bedeutsamkeit der primär vorhandenen Fernmetastasen.

4. IGCCCG

↓37

Univariat

Multivariat

LR =

0,102

0,025 (good-prognosis) + ε

LR

=

0,086 –

0,009 (good-prognosis)

 

(8,270)

 

(1,032)

 

(5,574)

(0,343)

LR =

0,095

+

0,009 (intermediate-prognosis) + ε

 

+

0,017 (intermediate-prognosis)

 

(8,498)

 

(0.240)

 

(0.442)

LR =

0,085

+

0,059 (poor-prognosis) + ε

 

+

0,058 (poor-prognosis)

 

(1,216)

 

(2,151)

 

(1,987)

Die Variable “poor-prognosis“, als Ausdruck der Schwere der Erkrankung, besitzt bei der Entstehung von Spätrezidiven im Vergleich zur good- und intermediate-prognosis statistische Signifikanz.

5. Rezidive (erstes Rezidiv bis zum 2. Jahr bzw. zwischen dem 2. und 4. Jahr nach der Primärdiagnose).

↓38

Univariat

Multivariat

LR =

0,076

+

0,095 (1. Rez. bis zum 2. Jahr) + ε

LR

=

0,057 +

0,114 (1. Rez. bis zum 2. Jahr)

 

(6,405)

 

(3,643)

 

(4,889)

(4,522)

LR =

0,081

+

0,418 (1.Rez. zwischen 2.u.4. J.) + ε

 

+

0,442

(1. Rez. zwischen 2. u. 4. J.)

 

(7,769)

 

(7,345)

 

(7,840)

Die von uns aufgestellte Hypothese, dass Patienten, die innerhalb der Beobachtungszeit (bis zum 4. Jahr nach der Initialdiagnose) ein Rezidiv erleiden, ein größeres Risiko besitzen, an einem Spätrezidiv zu erkranken, ließ sich statistisch untermauern. Vor allem die Patienten, die ihr erstes Rezidiv zwischen dem 2. und 4. Jahr erleiden, zeigen eine statistisch hohe Signifikanz für die Entwicklung eines Spätrezidivs.

6. Sekundärhistologie (mindestens einmal nachgewiesenes reifes Teratom im Verlauf der Rezidiverkrankungen - unabhängig vom Zeitpunkt des Rezidivs-).

↓39

Univariat

LR =

0,032

+

0.289 (Sekundäres Teratom) + ε

 

(2,898)

 

(12,271)

Diese Gleichung hat für die Bewertung der möglichen Ursachen der Entwicklung eines Spätrezidivs keinen statistischen Aussagewert, da die Sekundärhistologien unabhängig vom Zeitpunkt der Rezidive erfasst wurden. Berücksichtigt sind alle Patienten, bei denen im Verlauf Ihrer Rezidiverkrankungen mindestens einmal ein reifes Teratom nachgewiesen wurde. Die Gleichung verdeutlicht, dass bei einem nicht unbeträchtlichen Anteil der Patienten mit einem Spätrezidiv, ein reifes Teratom im Verlauf der Erkrankung nachgewiesen wird.

Die multivariate Analyse der ermittelten Eigenschaften mit einer statistischen Signifikanz in bezug auf die Entstehung von Spätrezidiven ist folgend dargestellt. („ß-HCG + AFP“, „reifes Teratom“, „unreifes Teratom“, „Embryonalzellkarzinom“ als Komponenten des Mischtumors, “N2-Klassifikation“, „N3-Klassifikation“, „poor-prognosis“, „Erstes Rezidiv bis zum 2. Jahr nach der Initialdiagnose“, „Erstes Rezidiv zwischen dem 2. und 4. Jahr“) waren die zu prüfende Variablen.

↓40

Multivariat

LR =

0,010 –

0,002 (ß-HCG+AFP)

 

(0,653)

(0,110)

 

+

0,057

(reifes Teratom)

 

(2,325)

 
 

+

0,109

(unreifes Teratom)

 

(3,711)

 
 

+

0,044

(EZK)

 

(1,992)

 
 

+

0,090

(N2-Klassifikation)

 

(2,920)

 
 

+

0,077

(N3-Klassifikation)

 

(2,960)

 
 

0,015

(poor-prognosis)

 

(0,520)

 
 

+

0,067

(Erstes Rezidiv bis zum 2. Jahr nach der Initialdiagnose)

 

(2,567)

 
 

+

(0,419)

(Erstes Rezidiv zwischen dem 2. und 4. Jahr)

 

(7,571)

In der Tabelle 3 sind die Ergebnisse der multivariaten Analyse der begünstigenden Faktoren bei der Entstehung von Spätrezidiven wiedergegeben (siehe Anhang).

Die Ergebnisse der multivariaten Analyse zeigen, dass sich die zuvor berechnete Signifikanz der Variabeln „AFP + ß-HCG“ und „poor-prognosis“ bei der Entstehung des Spätrezidivs nicht bestätigen lässt. Die initiale Histologie mit dem Nachweis von Teratomanteilen und Embryonalzellkarzinom, Bulkytumor und Rezidive innerhalb der ersten 4 Jahre sind jedoch Faktoren, die die Entstehung der Spätrezidive begünstigen. Aus dem Vergleich von den Koeffizienten ist zu entnehmen, dass die restlichen Eigenschaften insbesondere das „unreife Teratom“ bei den Mischtumoren, das „Erste Rezidiv zwischen dem 2. und 4. Jahr“ und die „N-Klassifikation“ wichtige Faktoren sind, da bei denen ein Signifikanzniveau von nahezu 1% erreicht wird.

↓41

Nachdem die Initialhistologie, bestehend aus Teratom- bzw. Embryonalzellkarzinom-komponenten in den Mischtumoren eine statistische Signifikanz zeigten, wiederholten wir die uni- und multivariaten Analysen unter Berücksichtigung des gonadalen reinen reifen Teratoms bzw. reinen Embryonalzellkarzinoms.

Univariat

LR =

0,0874

+

0,0084 (reines reifes Teratom) + ε

 

(8,0646)

 

(0,2409)

LR =

0,0830

+

0,8129 (reines EZK) + ε

 

(7,5866)

 

(2,3019)

Diese Gleichung zeigt die Signifikanz des gonadal reinen reifen Teratoms bzw. reinen Embryonalzellkarzinoms.

↓42

Multivariat

LR =

0,012 –

0,024 (reines reifes Teratom)

 

(0,844)

(0,664)

 

+

0,621

(reines EZK)

 

(1,7495)

 
 

+

0,038

(ß-HCG+AFP)

 

(1,627)

 
 

+

0,097

(N2-Klassifikation)

 

(3,030)

 
 

+

0,080

(N3-Klassifikation)

 

(3,030)

 
 

0,017

(poor-prognosis)

 

(0,583)

 
 

+

0,090

(Erstes Rezidiv bis zum 2. Jahr nach der Initialdiagnose)

 

(3,441)

 
 

+

(0,419)

Erstes Rezidiv zwischen dem 2. und 4. Jahr)

 

(7,464)

In der Tabelle 3a sind die Ergebnisse der multivariaten Analyse der begünstigenden Faktoren bei der Entstehung von Spätrezidiven, unter Berücksichtigung des primär reinen reifen Teratoms bzw. Embryonalzellkarzinom wiedergegeben (siehe Anhang).

Die erste multivariate Analyse zeigte bei den Mischtumoren die Signifikanz von Teratom- und Embryonalzellkarzinomanteilen in bezug auf die Entstehung der Spätrezidive. Die Wiederholung der multivariaten Analyse unter Berücksichtigung der reinen Tumore (primär reines reifes Teratom bzw. reines Embryonalzellkarzinom) zeigte lediglich die statistische Signifikanz des reinen Embryonalzellkarzinoms.

↓43

Zweite Schätzung:

Die zweite Schätzung erfolgte bei den 73 Patienten mit mindestens einem Spätrezidiv. Die zu prüfende Variable (Y) war der tumorabhängige Tod (DOD) und die unabhängigen Variablen bestanden aus den Behandlungsmaßnahmen zum Zeitpunkt der Spätrezidive (Chemotherapie, Metastasenchirurgie und die Kombination von Metastasenchirurgie und Chemotherapie). Zusätzlich prüften wir in diesem Zusammenhang die initiale Tumorlast bzw. Metastasenlokalisation im CSIII:

1. Metastasenchirurgie

↓44

Univariat

DOD =

0,489

0,239 (Metastasenchirurgie) + ε

 

(7,059)

 

(1,981)

Die Metastasenchirurgie zeigt einen negativen Einfluss auf den tumorabhängigen Tod. Dies bedeutet, dass Patienten, die zum Zeitpunkt des Spätrezidivs lediglich operiert werden, statistisch signifikant seltener einen tumorabhängigen Tod erleiden.

2. Chemotherapie

↓45

Univariat

DOD =

0,350

+

0,274 (Chemotherapie) + ε

 

(5,456)

 

(1,995)

Die Chemotherapie als isolierte Behandlung der Spätrezidive zeigt im Gegensatz zur Metastasenchirurgie einen positiven Einfluss auf den tumorabhängigen Tod. Dies bedeutet, dass die Patienten, die zum Zeitpunkt des Spätrezidivs mit Chemotherapie behandelt werden, statistisch signifikant häufiger sterben.

3. Chemotherapie und Metastasenchirurgie

↓46

Univariat

DOD =

0,425

0,040 (Chemotherapie und Metastasenchirurgie) + ε

 

(5,852)

 

(0,335)

Die kombinierte Chemotherapie und Metastasenchirurgie zum Zeitpunkt des Spätrezidivs zeigen in bezug auf den tumorabhängigen Tod (DOD) keine Signifikanz.

4. Alle Behandlungen mit Chemotherapie

↓47

Univariat

DOD =

0,322

+

0,153 (Chemotherapie) + ε

 

(3,643)

 

(1,316)

Bei dieser Gleichung sind alle Therapiemaßnahmen zum Zeitpunkt des Spätrezidivs berücksichtigt, die mit einer Chemotherapie kombiniert waren. Hier fanden wir ebenfalls keine statistische Signifikanz für einen tumorabhängigen Tod.

5. Alle Behandlungen mit Metastasenchirurgie

↓48

Univariat

DOD =

0,608

0,288 (Metastasenchirurgie) + ε

 

(6,081)

 

(2,387)

Es handelt sich um alle Therapiemaßnahmen zum Zeitpunkt des Spätrezidivs, die eine Metastasenchirurgie einschließen. Hier stellen wir eine negative Beeinflussung des tumorabhängigen Todes fest, was nichts anderes bedeutet, als dass Patienten, die beim Spätrezidiv auch operiert werden, statistisch signifikant seltener sterben.

6. Klinisches Stadium III (CSIII)

↓49

Univariat

DOD =

0,351

+

0,120 (Klinisches Stadium III) + ε

 

(4,316)

 

(1,042)

Um festzustellen, ob die Tumorlast bzw. Metastasenlokalisation im CSIII, ein höheres Risiko für den tumorabhängigen Tod darstellt, führten wir unter den 73 Patienten eine univariate Analyse durch. Das Ergebnis zeigt keine statistische Signifikanz für einen tumorabhängigen Tod.

Zur Verifizierung der gewonnenen Ergebnisse der unterschiedlichen Therapiemaßnahmen zum Zeitpunkt des Spätrezidivs wurde eine multivariate Analyse durchgeführt.

↓50

Multivariat

DOD

=

0,571

+

0,053 (Alleinige Chemotherapie)

 

(3,128)

 

(0,244)

 

0,321

 

(Alleinige Metastasenchirurgie)

 

(1,548)

 
 

0,186

 

(Chemotherapie und Metastasenchirurgie)

 

(0,907)

 

In der Tabelle 4 sind die Ergebnisse der multivariaten Analyse der unterschiedlichen Behandlungsmaßnahmen bei den Spätrezidiven in bezug auf den tumorabhängigen Tod aufgeführt (siehe Anhang).

Mit der univariaten Analyse konnte gezeigt werden, dass die Patienten mit der Metastasenchirurgie signifikant weniger, die mit der Chemotherapie signifikant häufiger an ihrer Erkrankung sterben. Darüber hinaus konnte, zwar nicht mit einer statistischen Signifikanz, aber Relevanz gezeigt werden, dass eine Kombination mit Chemotherapie als Bestandteil häufiger und eine Kombination mit Metastasenchirurgie als Bestandteil seltener einen tumorabhängigen Tod zur Folge hat.

↓51

Die multivariate Analyse der drei Therapiemöglichkeiten verdeutlicht, dass die Metastasenchirurgie als isolierte Therapie der Spätrezidive signifikant weniger zum tumorabhängigen Tod (DOD) führt, als die beiden anderen Therapieverfahren. Der Vergleich zwischen der Chemotherapie allein und der Chemotherapie in Kombination mit der Metastasenchirurgie zeigt keine signifikante, aber richtungsweisende Vorteile der Chirurgie beim Überleben gegenüber den konservativen Behandlungsverfahren.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 4.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
11.11.2005