4. Diskussion

↓51

Die Gründe für die Entstehung der Spätrezidive von Keimzelltumoren sind noch nicht ausreichend bekannt. In der Literatur befassen sich mit dieser Thematik Autoren, die über 15 (37), 25 (38), 53 (40), 81 (36) und 83 (39)Fallbeobachtungen verfügen. Diese Zahlen ermöglichen nicht immer Aussagen, die sich statistisch absichern lassen.

Rezidive treten in etwa 15-20 % und hauptsächlich innerhalb der ersten zwei Jahre nach der Primärdiagnose auf. Sie werden in der Literatur einheitlich als Frührezidive bezeichnet. Bei Gerl sind es 5,7% (38), bei Albers 13% (35) und bei George 10% (39).

↓52

Spätrezidive sind selten und werden von verschiedenen Autoren bezüglich des zeitlichen Intervalls zur Primärdiagnose unterschiedlich definiert. Während einige Autoren von einem Tumor, der 2 Jahre nach kompletter Remission bzw. nach Initialdiagnose auftritt, von einem Spätrezidiv sprechen (36,38,39,43,45,46) deklarieren andere dieses erst nach 3 Jahren (37,67) und Shahidi spricht bei den Rezidiven nach dem 5. Jahr von „very late recurrence“ (40). In seiner Serie hatten 14 von 53 Spätrezidive, ihr Rezidiv mehr als 5 Jahren nach der Initialdiagnose.

Die Rezidive, die mindestens vier Jahre nach der Initialdiagnose entstanden sind, wurden in der vorliegenden Arbeit als Spätrezidive bezeichnet. Den Zeitraum nach 4 Jahren haben wir gewählt, um mögliche biologische Besonderheiten dieser Tumoren besser erfassen und charakterisieren zu können. Frühere Rezidive werden zu häufig beobachtet, so dass eventuell die Abgrenzungsmerkmale nicht deutlich genug hervortreten. Die Differenz zu den Zahlen nach 5 Jahren ist wiederum gering (73 gegenüber 64), so dass wir diese Abgrenzung vorgenommen haben.

Das Klinikum Am Urban in Berlin hatte als Hodentumorzentrum die Besonderheit, neben den Patienten in Frühstadien auch eine Vielzahl von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen oder Spätrezidiven zu behandeln, die primär in anderen Krankenhäusern therapiert worden waren. Die hohe Rezidivrate dieses Zentrums erklärt sich durch die Patientenselektion; die Berechnung des kumulativen Risikos ist demnach nicht möglich. Von Gerl wird das kumulative Risiko für ein Spätrezidiv nach 5 Jahren mit 1,1% und nach 10 Jahren mit 4% angegeben (38).

↓53

759 Hodentumorpatienten des Klinikum Am Urban wurden retrospektiv ausgewertet. 165 Patienten hatten Frührezidive, 92 Patienten ein mittleres Rezidiv nach mehr als 2 Jahren und 73 ein Spätrezidiv mindestes 4 Jahre nach der Initialdiagnose.

Ziel dieser Arbeit ist, mögliche Zusammenhänge zwischen den verschiedenen Primärcharakteristika und dem zeitlichen Auftreten von Spätrezidiven zu finden. Da über die Ursachen von Spätrezidiven zunächst nur spekuliert werden kann und ihre Pathogenese unbekannt ist, haben wir Hypothesen formuliert. Diese wurden an Hand der Literatur geprüft und sollen diskutiert werden.

Seminome neigen seltener und verzögerter zum Spätrezidiv und werden durch Chemotherapie geheilt.

↓54

In der Literatur finden sich folgende Aussagen: Rezidive des Seminoms entstehen meistens außerhalb des Bestrahlungsfeldes, insbesondere mediastinal, aber auch an außergewöhnlichen Lokalisationen, gehen nicht mit einer Markererhöhung einher, werden mit Chemotherapie oder Strahlentherapie oft geheilt und haben eine gute Prognose (65). Bei den Seminomen, die später als 5 Jahre nach der Primärbehandlung rezidivieren, wird als Ursache ein primär extragonadaler mediastinal lokalisierter Tumor eher diskutiert als ein Rezidiv (23, 35, 37, 40, 44, 49, 50, 51, 52). Gholam hat 145 Patienten mit fortgeschrittenen Seminomen ausgewertet und fand eine Überlebensrate von 81% und eine Rezidivrate von 21% (62). Der Unterschied zu den Seminomen im CSI mit einer Überlebensrate von 99,4% und einer Rezidivrate von 4-6% (63, 64) war deutlich. Er ist nicht auf die Spätrezidive eingegangen, aber einen Zusammenhang zwischen der extragonadalen oder mediastinalen Lokalisation und Rezidivbereitschaft konnte er nicht feststellen. Die Prognosefaktoren waren entweder primäre oder beim Rezidiv nach first-line- und Salvage-Therapie diagnostizierte ZNS- bzw. Leber-Metastasen. In seiner Serie mit 16 Patienten, die solche Metastasen hatten, waren 13 einem tumorabhängigen Tod erlegen (62).

Die oben getroffenen Aussagen können in dieser Arbeit auf Grund der minimalen Anzahl der Seminom-Spätrezidive nur bedingt bestätigt werden. Wir fanden unter den 73 Spätrezidiven 7 mit einem reinen Seminom in der Primärhistologie. 3 dieser Patienten befanden sich im CSIII. 2 von ihnen hatten Teratomanteile in der Sekundärhistologie und in 2 Fällen war AFP initial erhöht, so dass sie nicht als klassische Seminome betrachtet werden können. Einer dieser Patienten hatte als Primärtherapie lediglich eine Chemotherapie erhalten; auf die Residualtumorresektion war, trotz des initial erhöhten AFP-Wertes, wegen der Primärhistologie verzichtet worden (abweichend von der heutigen Leitlinie). Gemeinsam sind diesen Patienten folgende Merkmale: Rezidiverkrankung innerhalb der ersten 4 Jahre nach der Primärdiagnose, Sekundärhistologie mit Teratomnachweis und eine nichtseminomadaptierte Primärtherapie. Sie sind nicht wie bei Seminomen üblich bestrahlt, sondern chemotherapiert und zum Teil auch operiert worden. 1 Patient befindet sich nach der Behandlung des Spätrezidivs noch in kompletter Remission. Bei einem anderen Patienten bestand ein Compliancemangel; er ist während der Behandlung des Spätrezidivs verstorben. Ein weiterer Patient hatte nach dem Spätrezidiv noch weitere 4 Rezidive und lebt mit der Erkrankung (AWD).

Die restlichen vier Seminom-Patienten hatten ihre Spätrezidive erst nach 55, 212, 222 und 373 Monaten (Mittel: 215.5 Monaten) und keiner von ihnen hatte ein Frührezidiv. Bei 2 Patienten war initial kein Staging durchgeführt worden und 2 hatten ein CSI. Alle hatten primär eine Radiatio erhalten. Zum Zeitpunkt des Spätrezidivs hatten 2 Patienten Metastasen im Retroperitoneum und 2 im Mediastinum.Alle 4 wurden wegen des Spätrezidivs chemotherapiert.In einem Fallwar vor der Metastasenentfernung die Histologie gesichert worden und 1 Patient hatte nach RTR Nekrosen in der Sekundärhistologie. Keiner der Patienten hatte ZNS- oder Lebermetastasen. Ein Patient hatte zwar die Therapie gut überstanden, leider ist der weitere Verlauf unbekannt. 1 Patient ist wegen der Komplikationen der Chemotherapie 2 Jahre nach dem Spätrezidivereignis verstorben. Die 2 weiteren Patienten befinden sich in Vollremission, erlitten aber andere Tumorerkrankungen (1x Prostatakarzinom und 1x Urothelkarzinom der Harnblase).

↓55

In unseren Auswertung waren 5,5% aller Spätrezidive Seminome. Sie bildeten im Gegensatz zu den Nichtseminomen kein Frührezidiv bzw. kein Rezidiv innerhalb der ersten 4 Jahre nach der Initialtherapie. Sie entstanden verzögert und hatten durch die Chemotherapie eine gute Prognose. DieRezidive waren auch retroperitoneal lokalisiert und somit nicht nur in unvorbehandelten Arealen zu finden. Ein Zusammenhang zwischen den extragonadalen KZT oder fortgeschrittenen Stadien und der Entstehung von Spätrezidiven haben wir nicht beobachtet.

Initial erhöhte Tumormarker spielen bei etwa der Hälfte aller Spätrezidive eine bedeutende Rolle.

In einigen Publikationen wird die AFP-Erhöhung als der Vorbote und erster diagnostischer Hinweis auf ein Spätrezidiv beschrieben (38, 23). ß-HCG-Erhöhung ist bei den Spätrezidiven eine Ausnahme, obwohl dieser Marker initial etwa gleich häufig wie AFP erhöht ist. Als Grund für die seltene ß-HCG-Erhöhung wird angenommen, dass die HCG-produzierenden Zellen schneller proliferieren und daher chemosensibler sind. Ob initial erhöhte Marker auf ein Spätrezidiv hinweisen können, bleibt bisher unbewiesen (23, 38, 40, 53). Rabbani hat keine Verbindung zwischen den initial erhöhten Tumormarkern und der Entstehung von Spätrezidiven gesucht. Er schreibt den Patienten mit erhöhten Tumormarkern ohne primäre Chemotherapie eine höhere Rezidivbereitschaft zu (66). Shahidi hat auf Grund einer univariaten Analyse die initiale Markererhöhung als Risikofaktor für das Spätrezidiv angesehen. Seiner Arbeit ist zu entnehmen, dass 9 von 14 Patienten (64%), die ein Spätrezidiv nach 5 Jahren entwickelten, initial ein erhöhte AFP bzw. ß-HCG gehabt hatten (40). Bei Gerl hatten 16 von 25 Patienten (64%) mit Spätrezidiv eine gleichzeitiger AFP- und ß-HCG-Erhöhung (38).

↓56

Wir konnten einen Zusammenhang zwischen der Entstehung von Spätrezidiven bei initial markerpositiven Patienten lediglich durch eine univariate Analyse belegen. Unter den 759 Patienten hatten 33% initial erhöhtes AFP und ß-HCG. Bei der Gesamtzahl der Patienten (n=234) mit Rezidiven war dieser Anteil 48% und bei den 165 Frührezidiven 47%. Von den 92 Patienten mit mittleren Rezidiven war der Anteil mit 62% höher und bei den 73 Spätrezidiven mit 66% am höchsten. Der von uns errechnete Anteil der mit AFP- und ß-HCG-positiven spätrezidivierten Patienten stimmt mit den von Shahidi (40) und Gerl (38) dokumentierten Zahlen überein.

10 von den 23 Patienten, die ihr erstes Rezidiv zwischen dem 2. und 4. Jahr nach der Initialdiagnose entwickelten, hatten erhöhtes AFP und ß-HCG. 13 aus dieser Gruppe erkrankten im weiteren Verlauf an einem Spätrezidiv und 8 von ihnen waren mit beiden Markern initial positiv. Die Relevanz der primär erhöhten Tumormarker (AFP + ß-HCG) im Zusammenhang mit der Entwicklung der Spätrezidive wird auch hier deutlich.

Gleichzeitige Erhöhung von initialen AFP und ß-HCG kann auf die Gefahr eines Spätrezidivs hinweisen. Diese Aussage kann jedoch statistisch mit einer multivariaten Analyse nicht bewiesen werden. Der fehlende statistische Beweis ließe sich mit den lückenhaften Dokumentationen erklären.

↓57

Der Nachweis von reinem Embryonalzellkarzinom in der Primärhistologie hat eine schlechte Prognose und begünstigt die Entstehung der Spätrezidive.

Nichtseminome rezidivieren häufiger als Seminome (35). Insbesondere haben Patienten mit einem primären Embryonalzellkarzinom ein höheres Rezidiv-Risiko (26). Sonneveld berichtete über 113 Patienten mit RTR nach cisplatinhaltiger Chemotherapie. Bei 3 Patienten wurde intraoperativ kein Tumor gefunden. 10 Patienten hatten im Resektat unreife Anteile, 49 Fibrose oder Nekrose und 51 reifes Teratom. 9 von den 51 Patienten mit dem Teratomnachweis erlitten nach der RTR ein Rezidiv; alle hatten initial Embryonalzellkarzinomanteile (7 davon zusätzlich Teratomanteile) (54). Pohar berichtete über die Ergebnisse der primären retoperitonealen Lymphadenektomie bei den Patienten mit einem gonadal reinem Embryonalzellkarzinom. 26 der 45 von ihm operierten Patienten hatten präoperativ ein CSI und er fand bei 19 dieser Patienten (73%) intraoperativ widererwartend eine retroperitoneale Metastasierung. Nicht nur der hohen Anteil von Metastasen im CSI ist erstaunlich, sondern auch die Häufigkeit von Metastasen bei fehlender Lymphgefäßbeteiligung im Primärtumor (75%) (70). Er zeigte, dass die Patienten mit gonadalem reinem Embryonalzellkarzinom in niedrigeren Stadien ein großes Risiko für eine okkulte retroperitoneale Metastasierung tragen. Wogegen dieses Risiko in höheren Stadien sich von den übrigen nichtseminomatösen Keimzelltumoren nicht unterscheidet.

Das reine reife Teratom ist ebenso ein seltener gonadaler Tumor und wird mit einer Prävalenz von 2-6% angegeben (71,72). Das biologische Verhalten dieses Tumors reicht von der benignen Form vor der Pubertät (73) bis zur malignen Form bei Adulten (74, 75). Heidenreich fand zum Zeitpunkt der Primärdiagnose in Einklang mit der Literatur bei 44% postpuberaler Patienten mit einem reinen reifen Teratom Metastasen (75). Rabbani berichtet ebenfalls über das maligne Potential des initialen reinen Teratoms und fand bei 45% der Patienten in niedrigen Stadien bereits eine retroperitoneale Metastasierung und fordert die großzügige Indikation zur primären RLA (76). 54% seiner Patienten im CSII bzw. CSIII ohne Teratomanteile im Primärtumor hatten eine komplette Remission nach Chemotherapie, während dies lediglich bei 23% der Patienten mit teratomhaltigen Anteilen der Fall war (77). Dieses Ergebnis verdeutlicht das schlechte Ansprechen des initial reifen Teratoms auf die Chemotherapie. Der initiale Nachweis der Embryonalzellkarzinomanteile sowie auch der Teratomanteile wurde bereits als ein möglicher Risikofaktor für die Entstehung der Spätrezidive diskutiert (37).

↓58

Bei unserer Auswertung hatten von den 759 Patienten primär 67 ein reines reifes Teratom und 69 ein reines Embryonalzellkarzinom. Diese 2 Gruppen wurden miteinander verglichen. Obwohl die N3-Klassifikation in beiden Gruppen ähnlich vertreten war, hatten die Patienten in der EZK-Gruppe seltener ein CSIII bzw. poor-prognosis und erkrankten weniger an einem Frührezidiv. Aber sie hatten trotz der kleineren Tumorlast häufiger ein Spätrezidiv und erlitten häufiger einen tumorabhängigen Tod (26% gegenüber 17%).

Innerhalb der 73 Spätrezidive hatten 12 Patienten (18%) primär ein reines Embryonalzellkarzinom und 7 (10%) ein reines reifes Teratom. Die mittlere Beobachtungszeit dieser Patienten betrug 155,4 Monate (Range: 50-199) bzw. 137,9 Monate (Range: 53-248). Von den 11 verfolgbaren Spätrezidiven mit primär reinem Embryonalzellkarzinom waren 7 verstorben (64%). Von den 7 Spätrezidiven mit primär reinem Teratom war ein Patient verstorben (14%). Die Sterblichkeitsrate war unter den Spätrezidiven in der EZK-Gruppe höher als in der Teratom-Gruppe.

Bei der uni- und multivariaten Analyse, der in dieser Arbeit erhobenen Daten konnte eine Korrelation zwischen den Spätrezidiven und der Histologie des Primärtumors nachgewiesen werden. Der initiale Nachweis von reinem Embryonalzellkarzinom war in bezug auf die Spätrezidive statistisch signifikant. Die oben erwähnten Zahlen zeigen, dass Patienten mit initial reinem reifen Teratom seltener als Patienten mit reinem Embryonalzellkarzinom an einem Spätrezidiv erkranken und nach der Behandlung des Spätrezidives auch seltener tumorabhängig sterben. Obwohl sie zu Beginn der Erkrankung eine größere Tumorlast besitzen und häufiger früh rezidivieren. Demnach wird die Entstehung von Spätrezidiven durch Nachweis des reinen Embryonalzellkarzinoms in der Primärhistologie begünstigt und die Prognose negativ beeinflusst.

↓59

Patienten mit einem Bulkytumor erleiden häufiger Spätrezidive.

Das Risiko für die Entwicklung eines Spätrezidivs korreliert mit der Tumormasse zu Beginn der Initialtherapie (38), deshalb haben Patienten im CSIII ein höheres Rezidivrisiko (35). Die fehlende adjuvante Tumorresektion nach Chemotherapie bei einer hohen initialen Tumorlast scheint das Risiko für ein Spätrezidiv zu erhöhen (23). Ein Zusammenhang zwischen den Rezidiven und dem Bulkytumor wurde auch von Weißbach berichtet. Er fand bei den Patienten mit einem nichtseminomatösen Keimzelltumor im CSIIB nach Lymphadenektomie und adjuvanter Chemotherapie eine insgesamt niedrige Rezidivrate, wobei kein signifikanter Unterschied zwischen 2 und 4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie festgestellt werden konnte. In seiner Arbeit hatten nur 7 von 225 Patienten (4%) ein Rezidiv und 4 dieser Patienten (57%) initial einen Bulkytumor (47).

In unserer Arbeit befanden sich von 60 spätrezidivierten Patienten mit einem bekannten klinischen Stadium initial 9 im CSI, 13 im CSII und 38 im CSIII37 (85%) von den 51 Patienten im CSII und CSIII (5 im CSII und 32 im CSIII) hatten einen Bulkytumor. Bei 21 Patienten fanden sich zusätzlich mediastinale (57%) und bei 9 (24%) zervikale Metastasen. Viszerale Metastasen ohne Lymphknotenbefall gab es nicht. Sie waren vorwiegend pulmonal (91%) und bei 23 (62%) Patienten mit Bulkytumoren zu finden. Die Signifikanz des Bulkytumors in bezug auf die Entstehung eines Spätrezidivs konnte statistisch durch eine multivariate Analyse nachgewiesen werden. Patienten mit einem Bulkytumor erkranken proportional zur retroperitonealen Tumormasse häufiger und sind damit prädestiniert für Spätrezidive.

↓60

Eine schlechte Prognose (poor-prognosis nach IGCCCG) muss nicht Ursache für die Entwicklung der Spätrezidive sein.

Unter den Spätrezidiven war der Anteil unserer Patienten mit initialer poor-prognosis nach IGCCCG mit 21 häufiger als bei George mit 15 (28% gegenüber 18%; bezogen auf die Gesamtzahl der Spätrezidive) (39). George hatte keine Aussage über einen Zusammenhang zwischen der initialen Prognose Gruppe und dem Rezidivrisiko gemacht, aber wir fanden keine statistische Signifikanz. Es stellt sich die Frage, ob dieses Phänomen mit der hohen Sterblichkeitsrate dieser Patientengruppe zusammenhängt? Die prognostischen Faktoren einer Tumorerkrankung sind für den Verlauf von entscheidender Bedeutung. Sie bestimmen das Ausmaß der Therapie. In der Literatur sind verschiedene Klassifikationssysteme beschrieben. Die am häufigsten benutzten Systeme sind Indiana- (78) MRC- (68) und IGCCCG-Klassifikationen (22). Das komplizierteste System ist die Indiana-Klassifikation, das 1986 an Hand von 180 Patienten erstellt worden ist. Dieses System erlaubt durch 9 Faktoren die Einteilung in 3 Gruppen (minimal-, moderate- und advanced-disease). In Abhängigkeit von der Tumormarker-Höhe wird advanced-disease in 3 Gruppen unterteilt. Das MRC-System ist 1992 durch Auswertung der Daten von 795 Patienten entwickelt worden und unterscheidet auf Grund von 4 Faktoren [1. Präsenz von Leber, Knochen oder Hirnmetastasen; 2. AFP > 1,000 kU/L oder ß-HCG > 10,000 IU/L; 3Mediastinale Metastasen > 5 cm; 4. Lungenmetastasen ≥ als 20 Herde] zwischen 2 Prognosegruppen (good- und poor-prognosis). Das aktuellste System ist 1997 von der IGCCCG an Hand der Daten von 5202 Patienten erstellt worden und findet zur Zeit am häufigsten Verwendung. Dieses System teilt ähnlich wie die Indiana-Klassifikation unter Berücksichtigung von 3 Faktoren [1. Leber, Knochen oder Hirnmetastasen; 2. Primär mediastinaler Keimzelltumor; 3. AFP > 1000 ng/ml oder ß-HCG > 50.000 IU/L oder LDH > 10-fache der Norm] die Prognose in 3 Gruppen ein (good-, intermediate- und poor-prognosis). Nur bei der IGCCCG wird zwischen seminomatösen und nichtseminomatösen Keimzelltumoren unterschieden.

Die advanced-disease bzw. poor-prognosis haben gemeinsam: eine schlechte Überlebensrate von zwischen 48-68 Monaten nach 3 bzw. 5 Jahren, die Präsenz von extrapulmonalen viszeralen bzw. mediastinalen Metastasen und erhöhten Tumormarkern. Bei den mediastinalen Herden wird unterschieden zwischen den primären (extragonadalen) Keimzelltumoren oder der Präsenz als Metastasen. Bei den Tumormarkern wird getrennt, zwischen der Art der Tumormarker und deren Höhe. Der Unterschied in den schlechten Prognosegruppen besteht in die Präsenz der pulmonalen Metastasen. Während diese bei der Indiana- und MRC-Klassifikation als ein Indiz für die schlechte Prognose gelten, sind sie in der poor-prognosis der IGCCCG-Klassifikation nicht berücksichtigt.

↓61

In der Literatur finden sich nur wenige Aussagen über einen möglichen Zusammenhang zwischen der Schwere der Erkrankung und dem Spätrezidiv-Risiko. Dass poor-prognosis-Patienten ein höheres Risiko für die Entwicklung eines Spätrezidivs tragen, hat Gerl in seiner Arbeit verdeutlicht (38). Allerdings sind die von ihm benutzten Kriterien für poor-prognosis nach Medical Research Council (68) nicht identisch mit den Kriterien für poor-prognosis nach IGCCCG-Klassifikation (22).

Bei der Auswertung der eigenen Daten fanden wir 344 metastasierte Nichtseminome; 114 hatten eine poor-prognosis. Unter den 73 Spätrezidiven hatten 9 primär ein CSI. Von den restlichen 64 Patienten war die Prognosegruppe bei 23 unbekannt, 21 hatten poor-prognosis, 7 intermediate-prognosis und 13 good-prognosis.

Wir hatten 67 Patienten mit einem reinen reifen Teratom in der Primärhistologie. 33% von ihnen hatten eine poor-prognosis. Davon erkrankten 10% an einem Spätrezidiv. Von 69 Patienten mit primär reinem Embryonalzellkarzinom war eine poor-prognosis bei 16% zu finden und 17% entwickelten ein Spätrezidiv. Obwohl die Patienten mit einem initial reifen Teratom primär eine größere Tumorlast und häufiger eine poor-prognosis hatten, erkrankten sie seltener an einem Spätrezidiv. Dem seltenen Spätrezidiv lag nicht eine vorzeitige Sterblichkeit zugrunde.

↓62

Wir beobachteten poor-prognosis Patienten, die sich seit der Primärbehandlung in Vollremission befinden. Aber auch solche, die vor der Vier-Jahresgrenze verstorben waren und natürlich auch solche, die an Spätrezidiven erkrankt waren und leben. Die Frage nach hoher Sterblichkeitsrate und daher fehlender Präsenz bei den Spätrezidiven lässt sich an Hand der vorliegenden Daten nicht genau beantworten. Bei fehlender statistischer Signifikanz ist ein Zusammenhang zwischen poor-prognosis und der Entstehung von Spätrezidiven nicht bewiesen. Der statistisch nicht signifikante aber hohe Anteil der poor-prognosis-Patienten bei den Spätrezidiven beruht wahrscheinlich auf die Rezidivfreudigkeit der primär fortgeschrittenen Tumorerkrankungen.

Wer ein Frührezidiv hat, läuft Gefahr, auch ein Spätrezidiv zu bekommen.

10-30% der Patienten entwickeln ein Rezidiv nach initial erfolgreicher Behandlung (40). 78% der Rezidive treten innerhalb der ersten 2 Jahre nach der Primärdiagnose auf (35). Laut der Literaturangaben ereignen sich 40% der Spätrezidive (Rezidive nach mindestens 2 Jahren) zwischen dem 2. und 5. Jahr und nach 5 Jahren ist der Anteil 60% (36, 38). Dass die Patienten mit einem Frührezidiv ein größeres Risiko haben, an einem Spätrezidiv zu erkranken, hatte Gerl bereits beobachtet (38).

↓63

In unserer Auswertung stellten wir bei 234 Patienten insgesamt 460 Rezidive fest. 73 Patienten hatten Spätrezidive (mindestens 4 Jahre nach der Initial-Diagnose). Deren Rezidivanzahl wurde mit insgesamt 231 dokumentiert. Dieses machte nahezu die Hälfte alle Rezidive aus (Tabelle 9).

Wir fanden 59 Patienten mit einem mittleren Rezidiv (bis zum 4. Jahr nach der Initialdiagnose). 40 (68%) von ihnen entwickelten ein Spätrezidiv. 27 von den 40 Spätrezidiven (67%) hatten bereits ein Frührezidiv. Dabei handelte es sich vornehmlich um Patienten im CSIII mit Bulkytumoren. Von den 59 Patienten mit einem mittleren Rezidiv hatten 23 ihr erstes Rezidiv zwischen dem 2. und 4. Jahr nach der Initialdiagnose und 13 von Ihnen (56%) erkrankten an einem Spätrezidiv.3 dieser Patienten entwickelten weitere Rezidive, bei weiteren 3 konnte ein con-NED erzielt werden und 6 (46%) erlitten einen tumorabhängigen Tod. Der weitere Verlauf von einem Patienten ist unbekannt (Abb. 3, Tabelle 11). Dieses verdeutlicht die Rezidivbereitschaft der Spätrezidiv-Kandidaten und weist zusätzlich auf den Stellenwert der Bulkytumore hin (Abb. 3)

Nicht nur diese Beobachtung, sondern auch die statistisch signifikanten Ergebnisse der multivariaten Analyse (Tabelle 3 und 3a) bestätigen, dass die Patienten, die ein Frührezidiv oder ein mittleres Rezidiv entwickeln, ein höheres Risiko tragen, um auch an einem Spätrezidiv zu erkranken. Das gilt insbesondere dann, wenn sich das erste Rezidiv zwischen dem 2. und 4. Jahre nach der Primärdiagnose ereignet hat.

↓64

Eine von der Leitlinie abweichende Primärtherapie kann Ursache für ein Spätrezidiv sein.

Die Spätrezidive werden oft in Zentren mit hoher medizinischer Expertise und apparativer Ausstattung behandelt, die für die Diagnostik und Therapie einer so seltenen Erkrankung notwendig sind. Diese Bedingungen bestehen leider nicht für die Primärerkrankungen. Patienten, die sich wegen einer Spätrezidiverkrankung in Tumorzentren in Behandlung begeben, wurden häufig primär in anderen Krankenhäusern behandelt. Vor der Etablierung der Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Hodentumoren haben die Patienten häufig das adäquate Staging nicht erhalten bzw. sind über die Nachsorge nicht ausreichend aufgeklärt worden. In der Literatur wird die falsche Primärbehandlung oder die späte Rezidivdiagnostik als eine der möglichen Risiken für die Entwicklung eines Spätrezidivs angesehen (23,35,36). Schrader hat feststellen können, dass eine von der Leitlinie abweichende Primärbehandlung im Sinne einer Übertherapie neben der Einschränkung der Lebensqualität auch eine höhere therapieassoziierte Morbidität bewirkt (56). In der Arbeit von Shahidi wird die Diskrepanz der Überlebensraten bei den Spätrezidiven - Baniel (25,9%), Gerl (36%) und Shahidi (69%) - auf die uneinheitliche Primärbehandlung in unterschiedlichen Zentren zurückgeführt (36, 38, 40). Denn im Gegensatz zu seiner Serie, hatten bei Baniel 20 von 81 Patienten und bei Gerl 7 von 25 Patienten die Primärbehandlung nicht in selben Zentrum erhalten. Gerl hatte zusätzlich bei 6 von den 7 Patienten eine falsche Primärbehandlung dokumentiert (38). Collette hat in seiner Arbeit verdeutlicht, dass die Überlebensrate der Patienten mit poor-prognosis in Krankenhäusern, die mehr Hodentumorpatienten behandeln, besser ist als in weniger frequentierten Krankenhäusern. Als Grund dafür hat er die größere Erfahrung bei den chirurgischen und chemotherapeutischen Maßnahmen angenommen (69). Albers entdeckte bei 49% der Früh-Rezidiverkrankungen einen initialen Therapiefehler (35). Wenn innerhalb der ersten vier Jahre auftretende Rezidiverkrankungen als Risikofaktor für die Entstehung der Spätrezidive angesehen werden, sind die Auswirkungen einer falschen Primärbehandlung nicht zu verharmlosen.

Unsere Daten ließen die Zuordnung des klinischen Stadiums bei 31 von 759 Patienten nicht zu. Nahezu die Hälfte (42%) dieser Patienten entwickelte ein Spätrezidiv und hatte häufiger ein Früh- bzw. Spätrezidiv als Patienten mit primär großer Tumorlast (z.B. CSIII). Die Frage stellt sich, ob bei diesen Patienten die Primärtherapie wegen des unvollständigen Staging und der falschen Stadienzuordnung abweichend von der heutigen Leitlinie erfolgt war? Diese Annahme ist naheliegend und würde die Rezidivhäufigkeit dieser Gruppe erklären.

↓65

Wir fanden unter den Spätrezidiven 10 Patienten (14%), bei denen das klinische Stadium wegen des unvollständigen Staging nicht zuzuordnen war. Bei diesen Patienten ist anzunehmen, dass die Primärtherapie nicht bzw. nur zufällig adäquat erfolgte. Unter den Spätrezidiven im CSI (pN0) fanden wir einen Patienten mit initialem Therapiefehler. Er wurde mit 3 Zyklen Chemotherapie nach RLA übertherapiert. 5 Patienten mit nichtseminomatösem Tumor im CSII (n=2 pN1, n=2 pN2, n=1 pN3) hatten nach der primären Lymphadenektomie mehr als 2 Zyklen Chemotherapie und 3 von ihnen zusätzlich eine paraaortale Radiatio erhalten. 6 Patienten im CSIII wurden primär einer RLA unterzogen, obwohl eine initiale Chemotherapie die Therapie der Wahl gewesen wäre. 4 weitere Patienten hatten zwar eine Residualtumorresektion, sind aber mit zwischen 5 und 12 Chemotherapiezyklen übertherapiert worden. Ein Patient war mit 8 Zyklen einer ausgedehnten und nach der heutigen Leitlinie atypischen Chemotherapie behandelt worden (Cisplatin, Vinblastin, Bleomycin, Adriamycin und Ifosfamid) ohne eine Residualtumorresektion. Ein Patient hatte lediglich einen Zyklus PEB erhalten. Bei weiteren 3 Patienten wurde histologisch die Diagnose eines Seminoms gestellt, obwohl initial in 2 Fällen AFP erhöht und in weiteren 2 Fällen in der Histologie der Residualtumorresektion ein Teratom nachgewiesen worden war. Bei einem dieser 3 Patienten war nach der Chemotherapie, trotz des initial erhöhten AFP-Wertes, unter der Annahme eines Seminoms auf eine Residualtumorresektion verzichtet worden.

Wir fanden retrospektiv bei insgesamt 29 Patienten (40%) mit einem Spätrezidiv einen initialen Therapiefehler. 16 (55%) dieser Patienten sind einem tumorabhängigen Tod erliegen. Die Entscheidungen über die Therapiemaßnahmen waren individuell getroffen worden. Damit wird deutlich, wie wichtig eine leitliniengestützte und nach EBM ausgerichtete Therapie bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung ist. Die Spätrezidive treten unabhängig vom initialen Tumorstadium auf. Die Primärbehandlung eines Hodentumors sollte unter Berücksichtigung der bislang gewonnenen Erkenntnisse über die Risikofaktoren erfolgen, um Spätrezidive zu vermeiden. Dem korrekten Staging und einer adäquaten stadiengerechten Primärtherapie muss eine große Gewichtung beigemessen werden. Daher sollte die Primärtherapie des Hodentumors in ebenfalls apparativ und fachlich gut ausgestatteten Krankenhäusern stattfinden.

Chirurgie ist bei der Behandlung des Spätrezidivs eines nichtseminomatösen Keimzelltumors die Therapie der Wahl. Demgegenüber versterben Patienten häufiger unter einer Chemotherapie tumorabhängig.

↓66

Aufgrund der unbekannten Pathogenese der Spätrezidive gibt es kein einheitliches Therapieregime. Die Prognose ist insgesamt schlecht, da die Chemo- und Radiotherapie bei den Spätrezidiven im Gegensatz zu den Primärerkrankungen wenig erfolgversprechend sind. Bei multilokulärer und außergewöhnlicher Ausdehnung der Metastasen sind die Therapiekonzepte nicht einheitlich. Erschwerend kommt hinzu, dass 50-80% der nichtseminomatösen Rezidivtumoren chemorefraktär sind (23). Die Chemotherapie hat lediglich eine marginale Bedeutung bei der Heilung der Spätrezidive, wogegen lokalisierte und resektable Metastasen chirurgisch saniert werden können (38). Dieses gilt insbesondere für Patienten mit reifen Teratomanteilen (57, 58). Baniel zeigte, dass kein Patient durch alleinige Chemotherapie geheilt werden konnte. Von 81 Patienten mit Spätrezidiven erreichten 21 Patienten eine con-NED; 19 von ihnen hatten eine Operation als Bestandteil der Therapie. Von 65 chemotherapierten Patienten, hatten 17 eine Remission, allerdings konnte nur bei 2 eine con-NED erreicht werden und diese hatten primär keine Chemotherapie gehabt(55). Shahidi hat bei Nicht-Seminomen eine ähnliche Beobachtung gemacht. Er hat zusätzlich darauf hingewiesen, dass die Radikalität der Residualtumorresektion ein Spätrezidiv seltener entstehen lässt (40). George postuliert die bessere Überlebensrate durch die Operation. In seiner Serie mit 83 Patienten sind 80 operiert worden. 43 von den 49 lediglich Operierten hatten ein NED bzw. 20 eine con-NED erreicht. Dem gegenüber konnte bei 32 wegen des Rezidivs chemotherapierten Patienten nur in 5 Fällen eine con-NED erreicht werden; und 4 von ihnen hatten zuvor keine Chemotherapie erhalten. Er hält eine alleinige Chemotherapie nur bei Nicht-Teratomen, unresektablen Tumoren bzw. drohender Morbidität bei der chirurgischen Behandlung und bei Patienten, die bis dahin keine Chemotherapie erhalten haben für gerechtfertigt (39). Er bezog diese Tatsache auf die fehlende Chemosensibilität der Spätrezidive und nicht auf die Ausdehnung der Metastasen, da in seiner Serie auch die Patienten mit alleinigem Markeranstieg und ohne radiologischen Metastasennachweis ebenso wenig auf die Chemotherapie ansprachen.

Die Prognose wird mit zunehmender Anzahl der Rezidive schlechter. Ursachen sind wahrscheinlich die ungünstigen Metastasenlokalisationen und die fehlende Chemosensibilität (38). Die bessere Prognose der Patienten mit poor-prognosis im Vergleich zu den Spätrezidiven ist dem besseren Ansprechen auf die Chemotherapie zu zuschreiben.

Unsere Beobachtungen waren den bislang veröffentlichten Daten ähnlich (36, 38, 39, 40). In unserer Serie hatten 24 Patienten bei ihrem Spätrezidiv eine Metastasenchirurgie erhalten. Bei 17 (70%) konnte eine NED erreicht werden (8 con-NED), tumorabhängig sind nur 6 (25%) verstorben. Von den 24 Patienten waren 5 AFP-positiv; 4 dieser Patienten leben (1x con-NED und 3x cur-NED).

↓67

28 von 52 operierten Patienten hatten eine Kombination von Chemotherapie und Metastasenchirurgie erhalten.Die fehlende Response nach der Chemotherapie machte eine Operation notwendig und bekräftigt den chemorefraktären Charakter der rezidivierten Tumore. Bei 12 Patienten (46%) konnte eine NED erreicht werden (9 con-NED) und 10 (35%) sind verstorben. 5 mit Metastasenchirurgie behandelte Patienten hatten eine AFP-Erhöhung. Nur einer dieser Patienten erlitt zwei Jahre später einen tumorabhängigen Tod. Bei einem konnte ein con-NED erreicht werden. 3 Patienten hatten weitere Rezidive. Bei allen konnte nach weiteren Operationen eine cur-NED erzielt werden.

Weitere 12 Patienten sind lediglich chemotherapiert worden. Bei 3 (30%) Patienten wurde eine NED erreicht (2 con-NED) und 7 (70%) sind tumorabhängig verstorben.

Die multivariate Analyse von verschiedenen Therapieformen in bezug auf den tumorabhängigen Tod ergab, dass die Metastasenchirurgie als isolierte Therapie signifikant weniger häufig zum tumorabhängigen Tod führt, als die Chemotherapie allein oder in Kombination mit Metastasenchirurgie (Tabelle 4). Univariate und multivariate Analysen zeigen eine statistisch nicht zu sichernde Überlegenheit der Chirurgie allein oder in Kombination mit der Chemotherapie (Tabelle 4). Die fehlende statistische Signifikanz ist auf die geringe Fallzahl zurückzuführen.

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Betrachten wir die Gesamtbewertung der Behandlungsergebnisse, dann fällt die Bilanz traurig aus: Trotz intensiver Behandlungsmaßnahmen erleiden 60-70% der Spätrezidive einen tumorabhängigen Tod (36). Nach unseren Erhebungen starben 43% der Spätrezidive bzw. 45% der mittleren Rezidive tumorabhängig.

Der Teratomnachweis in der Sekundär-Histologie ist ein Indikator für die vorangegangene Chemotherapie.

In der Histologie des nichtseminomatösen Residual-Tumors nach der Chemotherapie wird bei 40-50% Nekrose oder Fibrose, bei 30-40% der Patienten reifes Teratom und bei 10-20% vitaler Tumor nachgewiesen (59, 60). Der Nachweis von Nekrosen bzw. Fibrosen ist einer Heilung gleichzusetzen. Dem Nachweis von reifem Teratom in der Histologie des residuellen Resektats wird ein größeres Risiko für die Entwicklung eines Spätrezidivs zugeschrieben, als dem Nachweis von Nekrosen und Fibrosen (40). Die fehlende Residualtumorresektion bei den Patienten mit metastasierten nichtseminomatösen Keimzelltumoren stellt ein weiteres Risiko für die Entwicklung von Spätrezidiven dar (41, 42). Daher wird postuliert, dass die Indikation zur Residualtumorresektion großzügig gestellt werden sollte, um das Risiko eines Spätrezidivs möglichst zu minimieren (23, 60, 61). Der Entstehungsmechanismus des reifen Teratoms ist umstritten. Es wird angenommen, dass sich unreife Tumoranteile unter der Chemotherapie zu reifen Teratomen differenzieren, oder dass es sich um eine Selektion einer chemoresistenter Zelllinie handelt. Die Spätrezidive unterscheiden sich aufgrund des langsamen Wachstums und der Chemoresistenz von den primären Hodentumoren und den Frührezidiven. Baniel hat in einer multivariaten Analyse vorbehaltlich der limitierten Anzahl der untersuchten spätrezidivierten Patienten nachgewiesen, dass die Histologie des Residuums der einzige prognosebeeinflussende Faktor ist. Er berichtete, dass Patienten mit dem Nachweis von Karzinomanteilen in der Histologie ein 12-fach höheres Risiko besitzen, tumorabhängig zu sterben. Nachfolgend wird der Frage nachgegangen, ob ein Zusammenhang zwischen Teratomnachweis in den Metastasen (nach RTR) und Spätrezidiven besteht. Hierzu haben wir alle Patienten ausgewertet, die ein Spätrezidiv entwickelten (n=73, Vergleich Abb. 3) Von den 73 Patienten hatten 33 ihr erstes Rezidiv nach dem 4. Jahr. Von den restlichen 40 Patienten sind 36 im Verlauf ihrer Erkrankungen bis zum 4. Jahr mindestens einmal wegen eines Rezidivs operiert worden. Bei 24 (60%) von ihnen wurde tatsächlich ein reifes Teratom in den Metastasen nachgewiesen (6 hatten eine unbekannte Histologie, 3 nur unreife Anteile und 3 Nekrosen).

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Zum Zeitpunkt des Spätrezidivs waren insgesamt 52 Patienten operiert worden (28 nach erfolgter Chemotherapie): 36 mal (69%) wurde ein reifes Teratom und 14 mal (27%) wurden zusätzlich undifferenzierte Anteile diagnostiziert.

Beim Nachweis von reifem Teratom im Residuum sieht Shahidi einen Risikofaktor für die Entwicklung von Spätrezidiven. Dieses hat er in einer multivariaten Analyse nachgewiesen und verlangt bei den metastasierten Patienten mit nichtseminomatösen Keimzelltumoren nach lebenslanger Nachsorge (40). Demnach wären, anlehnend an die in der Literatur angegebenen Zahlen (40%-50% Nachweis eines reifen Teratoms im Residualtumor), etwa die Hälfte aller metastasierten Nichtseminom-Patienten potentielle Kandidaten für eine Spätrezidiverkrankung Wir konnten nur in einer univariaten Analyse den Nachweis von reifem Teratom im Verlauf der ersten 4 Jahre der Erkrankung eine signifikante Bedeutung für die Entstehung der Spätrezidive zuschreiben. Den Nachweis des ohnehin chemoresistenten differenzierten Teratoms in den Metastasen während der ersten 4 Jahre der Erkrankung halten wir als einzigen prädisponierenden Faktor für die Entwicklung der Spätrezidive und als Voraussetzung für eine lebenslange Nachsorge für nicht gerechtfertigt. Als Gründe für diese Tatsache können die fehlende komplette Resektion oder inoperable Tumoren nicht ausgeschlossen werden.Unabhängig von der psychischen Belastung der betroffenen Patienten bei einer lebenslangen Nachsorge, würde das Kosten- und Nutzenrisiko in keiner ökonomischen Relation stehen. Wir halten den Nachweis von reifem Teratom in der Sekundärhistologie lediglich als einen Indikator für die vorangegangene Chemotherapie.

Spätrezidive legen Inhalte der Nachsorge fest (Intensität, Dauer und Testumfang).

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Folgende Fragen werden immer wieder zur Diskussion gestellt: Wie häufig sind die Rezidive? Wann und wo treten sie am häufigsten auf? Wie und wie lange soll die Nachsorge durchgeführt werden? Besteht eine Relation zwischen Kosten und Nutzen? Haben die meist jungen Patienten trotz der diagnostischen Strahlenbelastung auch Vorteile? Gibt es Kriterien, die bestimmte Patienten für eine lebenslange Nachsorge qualifizieren?

In der Literatur wird die Dauer der Nachsorge kontrovers diskutiert. Während einige Autoren eine individualisierte lebenslange Nachsorge für alle Patienten fordern (23, 36, 43, 50), verlangen andere eine lebenslange Nachsorge nur bei den Patienten mit metastasierten nichtseminomatösen Keimzelltumoren (39, 40). Dagegen findet Borge die Aufklärung der Patienten und die Beachtung der klinischen Symptome als Hinweis auf Rezidive wichtiger als eine lebenslange Nachsorge (37). Sonneveld limitiert die Nachsorge auf 10 Jahre und zwar nur bei den Patienten, die eine Residualtumorresektion erhalten hatten (54). In der aktuellen Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Hodentumoren wird eine lebenslange Nachsorge bei Patienten im fortgeschrittenen Stadien mit poor-prognosis Kriterien (nach IGCCCG) empfohlen. Favorisiert wird allerdings bei der Nachsorge ab dem 5. Jahr eine individuelle Diagnostik möglichst ohne radiologische Bildgebung (4).

Fest steht, dass die Patienten mit symptomatischen Spätrezidiven und viszeraler Beteiligung eine wesentlich schlechtere Prognose haben (38). Fest steht auch, dass das kumulative Risiko mit zunehmendem Nachsorgezeitraum ansteigt (1,1% nach 5 Jahren und 4% nach 10 Jahren) (38). Die Rezidive treten am häufigsten innerhalb der ersten 2 Jahre nach der Diagnosestellung auf und sind vorwiegend pulmonal lokalisiert (35). Diese werden in der Regel im Rahmen der Nachsorgeuntersuchungen, in Anlehnung an die Leitlinie, erfasst. Argumente gegen eine lebenslange individuelle Nachsorgeuntersuchung sind die psychische Belastung und der finanzielle Aufwand. Die Herausforderung wird darin liegen, bei einer so gut heilbaren Erkrankung und der niedrigen Inzidenz der Spätrezidive, die Patienten zu identifizieren, die von einer lebenslangen Nachsorge profitieren. Die Charakteristika der Spätrezidive sollten die Intensität, Dauer und den Testumfang der Nachsorgeuntersuchungen über 5 Jahre hinaus, festlegen.

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40 (68%) von 59 Patienten mit einem mittleren Rezidiv entwickelten ein Spätrezidiv. 23 der 59 mittleren Rezidive hatten ihr erstes Rezidiv zwischen dem 2. und 4. Jahr nach der Initialdiagnose. 13 von ihnen (56%) erkrankten an einem Spätrezidiv.Bestimmte Charakteristika dominierten in dieser Subgruppe mit Spätrezidiven (Tabelle 11). Hierzu gehörten die primäre Tumormarker-Konstellation (AFP + ß-HCG), fortgeschrittenes klinisches Stadium, Bulkytumor in Kombination mit viszeralen, insbesondere pulmonalen Metastasen. Es wurde deutlich, dass die primär erhöhten Marker (AFP + ß-HCG) und die Bulkytumore ein Risiko für die Entwicklung der Spätrezidive darstellen. Gleichzeitig signalisierte die Präsenz von pulmonalen Metastasen ein weiteres Risiko.

Nachdem sich die oben genannten Eigenschaften als begünstigende Faktoren für die Entwicklung der Spätrezidive herauskristallisiert hatten, suchten wir in der Datenbank nach Patienten, die die o.g. Kriterien erfüllten. Wir fanden insgesamt 33 Patienten. 15 von ihnen waren uns bekannt (11 mit Spätrezidiven und 4 mit mittleren Rezidiven). Der aktuelle Versuch die restlichen 18 Verläufe zu verfolgen, ist nur bei 8 Patienten gelungen und 10 blieben unbekannt. Von den 33 Patienten hatten 13 bereits ein Spätrezidiv und 5 ein mittleres Rezidiv, weitere 5 sind nach der Rezidivbehandlung und einer mittleren Bobachtungszeit von 73,4 Monaten (Range: 60-104) gesund geblieben. Die 18 Patienten (78%) mit mittleren bzw. Spätrezidiven sind solche, die auf jeden Fall als Spätrezidiv-Risikogruppe eine lebenslange Nachsorge bedürften.

Demnach gehören alle Patienten mit einem metastasierten nichtseminomatösen Keimzelltumor (Bulkytumor in Kombination mit pulmonalen Metatsasen), initial erhöhten Markern (AFP + ß-HCG), einem Rezidiv innerhalb den ersten 4 Jahre nach der Diagnosestellung und dem Nachweis von reifem Teratom in der Sekundärhistologie in eine lebenslange Nachsorge.

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Ähnlich wie bei Gerl (38), waren die Spätrezidive in unserem Kollektiv am häufigsten retroperitoneal lokalisiert, gefolgt von mediastinal und pulmonal. Da die mediastinalen Metastasen sonographisch nicht erfasst werden können, sollte die Nachsorge bei diesen Patienten neben der klinischen Untersuchung und der Tumormarkerbestimmung auch einen CT-Thorax beinhalten. Bei fehlender Bedeutung der ß-HCG als Marker zum Zeitpunkt des Spätrezidivs wäre zu überlegen, ob eine regelmäßige ß-HCG-Bestimmung erforderlich ist. Auf Grund des langsamen Wachstums der Spätrezidive halten wir ab dem 5. Jahr der Nachsorge neben der Patientenaufklärung und der Beachtung der klinischen Symptome eine jährliche Untersuchung für adäquat und ausreichend.


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11.11.2005