5. Zusammenfassung

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Spätrezidive treten 2 Jahre oder später nach der Primärdiagnose auf und werden in 2-6% der Fälle beobachtet. Obwohl diese nicht einheitlich definiert sind, müssen sie als besondere Entität identifiziert werden. Das kumulative Risiko steigt mit zunehmendem Nachsorgezeitraum an. Krankheitsverlauf, Behandlung und Nachsorge weichen von den üblichen Mustern ab. Insbesondere nichtseminömatose Spätrezidive sind nach vorangegangener Chemotherapie chemoresistent und haben eine schlechte Prognose. Sie gehen in den meisten Fällen mit einem AFP-Anstieg einher. Die allgemein empfohlene Nachsorge ist nicht selektiv genug und reicht oft nicht aus, um Spätrezidive rechtzeitig zu entdecken.Eindeutige Risikofaktoren sind bislang nicht identifiziert. Es ist fraglich, ob ihre Genese mit ungünstigen Tumorkonstellationen oder einer von der Leitlinie abweichender Behandlung oder mit sonstigen individuellen Faktoren zusammenhängt.In dieser Arbeit wurde als Spätrezidiv die Krankheitswiederkehr nach 4 Jahren und als mittleres Rezidiv, die nach 2 Jahren definiert. Frührezidive treten innerhalb der ersten 2 Jahre auf.

Unter den 759 erfassten Patienten mit Keimzelltumoren, die hauptsächlich in der Zeit zwischen Januar 1995 und Juni 2001 mindestens einmal in der Urologischen Klinik des Klinikum Am Urban in Berlin behandelt worden waren, identifizierten wir 92 Patienten mit einem mittleren Rezidiv und 73 mit einem Spätrezidiv. Von den 92 Patienten mit einem mittleren Rezidiv gelangten 19 nicht in das Stadium des Spätrezidivs: 8 verstarben, 7 kamen in eine komplette Remission und in 4 Fällen war der Verlauf nicht bekannt.

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Die Daten zu Initialdiagnose, Staging, Prognose-Klassifikation nach IGCCCG, TNM-Klassifikation, Markerstatus, Zahl und Sitz der Metastasen, Initial- und Sekundär-histologien, Rezidiven sowie präoperativen, operativen und postoperativen Ergebnissen wurden aus den vorhandenen klinikeigenen und klinikfremden Entlassungsberichten, Anamnesebögen und Untersuchungsberichten erfasst und in der Access-Datenbank dokumentiert. Der Krankheitsverlauf der 92 Patienten mit mittleren bzw. Spätrezidiven wurde durch eine telefonische Befragung der Patienten selbst oder der weiterbehandelnden Ärzte möglichst lückenlos vervollständigt. Nach der Sammlung der Daten erfolgte die statistische Auswertung und Analyse. Die Signifikanz der initialen Tumorparameter in bezug auf die Entstehung von Spätrezidiven wurde mittels eines linearen Regressionsmodels (Ordinary Least Squares) uni- und multivariat geprüft. In gleicher Weise wurde der Einfluss der Therapie auf die Überlebensrate ausgewertet.

Die mittlere Beobachtungszeit der 92 Patienten beträgt 124,8 Monate (Range 27 - 478); die der 73 Patienten 143,3 Monate (Range: 49 - 478). Von den 7 primär als Seminom diagnostizierten Rezidiven handelte es sich nur bei 4 Patienten um Seminome, 3 von ihnen ereichten eine NED. Offenbar neigen Seminome seltener und verzögerter zum Spätrezidiv und werden durch Chemotherapie geheilt.

Initiale Tumormarker spielen bei der Entstehung der Spätrezidive eine bedeutende Rolle. 48% aller Rezidive hatten initial sowohl ein erhöhtes AFP als auch ß-HCG; bei den Frührezidiven waren es 47%, bei den mittleren 61% und bei den späten 66%. Obwohl die Spätrezidive unabhängig vom initialen Tumorstadium auftreten können, prädestinieren hierfür Bulkytumor und höheres klinisches Stadium in der multivariaten Analyse. Dem gegenüber ist poor-prognosis nach IGCCCG wahrscheinlich kein Risikofaktor. Patienten mit einem Frührezidiv sind signifikant häufiger von einem Spätrezidiv betroffen als rezidivfreie Patienten. Mehr als 50% aller Patienten, die ihr erstes Rezidiv zwischen dem 2. und 4. Jahr der Initial-Diagnose erleiden, entwickeln ein Spätrezidiv.

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Die von der Leitlinie abweichende Primärbehandlung (falsche Histologie, ungenaue Stadienzuordnung, fehlende Residualtumorresektion) ist eine weitere Ursache für ein Spätrezidiv. 40% der Spätrezidive hatten eine von der heutigen Leitlinie abweichende Initialtherapie. Der Teratomnachweis in der Sekundär-Histologie ist lediglich ein Indikator für die vorangegangene Chemotherapie und sollte nicht als einziger prädisponierender Faktor für die Entwicklung von Spätrezidiven angesehen werden.

Bei der multivariaten Analyse der Daten konnte eine Korrelation zwischen den Spätrezidiven und der Histologie des Primärtumors nachgewiesen werden. Reines gonadales Embryonalzellkarzinom begünstigt die Entstehung der Spätrezidive und verschlechtert die Prognose. Im Vergleich zu den Patienten mit initial reinem Embryonalzellkarzinom erkranken die Patienten mit initial reinem reifen Teratom seltener an einem Spätrezidiv und sterben seltener tumorabhängig, obwohl sie zu Beginn der Erkrankung eine größere Tumorlast besitzen und zu Frührezidiven neigen. Risikofaktoren für die Entwicklung des Spätrezidivs sind die primäre Markerkonstellation (AFP + ß-HCG), fortgeschrittenes klinisches Stadium und thorakale Metastasen.

Chirurgie ist bei der Behandlung des Spätrezidivs eines nichtseminomatösen Keimzelltumors die Therapie der Wahl. Chemotherapierte Patienten starben häufiger tumorabhängig. Die multivariate Analyse der verschiedenen Therapieformen im bezug auf den tumorabhängigen Tod ergab, dass die Metastasenchirurgie als isolierte Therapie statistisch seltener zum tumorabhängigen Tod führt als die Chemotherapie allein oder in Kombination mit der Metastasenchirurgie. 12 Patienten erhielten wegen des Spätrezidivs eine alleinige Chemotherapie (DOD 64%), 28 eine Chemotherapie kombiniert mit Metastasenchirurgie (DOD 38%) und 24 lediglich eine Metastasenchirurgie (DOD 25%). Eine statistische Signifikanz ließ sich durch die geringe Fallzahl dafür nicht belegen.

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Die Patienten mit initial metastasiertem nichtseminomatösen Keimzelltumoren insbesondere mit einem Bulkytumor, erhöhten Tumormarkern (AFP + ß-HCG) und einem Frührezidiv sind gefährdet für Spätrezidive und erfordern deshalb eine spezielle lebenslange Nachsorge. Die Spätrezidive sind am häufigsten retroperitoneal lokalisiert, weniger häufig mediastinal und pulmonal. Wegen der thorakalen Metastasen sollte die Nachsorge neben der klinischen Untersuchung und der Tumormarkerbestimmung auch ein CT-Thorax beinhalten. Da ß-HCG bei Spätrezidiven selten erhöht ist, ist seine regelmäßige Bestimmung in der Nachsorge nicht erforderlich. Auf Grund des langsamen Wachstums der Spätrezidive ist ab dem 5. Jahr der Nachsorge neben der Patientenaufklärung und der Beachtung klinischer Symptome eine jährliche Untersuchung ausreichend. Bei der Therapie von nichseminomatösen Spätrezidiven ist die Chirurgie vorrangig. Lediglich Seminome oder Patienten, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, sind zytostatisch zu behandeln.


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11.11.2005