Diskussion

5.1  Elterliches Alter zum Zeitpunkt der Geburt des Down Syndrom Kindes

↓51

Das mütterliche Alter ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für die Geburt eines Kindes mit Trisomie 21. Dies trifft auch für die Daten zu, die im Oman erhoben wurden. Die Abbildung 7 belegt eine deutliche Korrelation der Geburt eines Kindes mit Trisomie 21 mit erhöhtem maternalen Alter (Median 34 Jahre) und der Geburtenfolge. Die relativ homogene paternale Altersverteilung in Abbildung 8 weist auf keinen besonderen Alterseffekt hin, der wenn überhaupt, nur eine untergeordnete Rolle in der Entstehung des Down Syndroms hätte [Kazaura und Lie, 2002]. Außerdem ist der geringe paternale Effekt sehr wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass mütterliches und väterliches Alter der Paare in der Regel nicht weit auseinander liegen

5.2 Geschlechterverhältnisse

↓52

Die Analyse des Geschlechterverhältnisses Jungen:Mädchen bei Kindern mit DS im Oman zeigt, dass es mit 1,37:1 (N=242) deutlich zugunsten der Jungen verschoben war. Bei den gesunden Geschwistern der Down Syndrom Kinder lag das Verhältnis Jungen:Mädchen bei 1,09:1 (N=2001). Eine noch stärkere Verschiebung zugunsten der Jungen ergab sich für die Teilstudie der molekulargenetisch untersuchten Down Syndrom Kinder mit 1,65:1, wobei auch bei deren gesunden Geschwistern ein verschobenes Verhältnis von 1,27:1 zugunsten der Jungen vorlag. Für diese letzte Beobachtung haben wir keine Interpretation.

Die Verschiebung des Geschlechterverhältnisses bei der Trisomie 21 wurde bereits in anderen epidemiologischen Down Syndrom Studien beschrieben [Bernheim et al. 1979], [Nielsen et al. 1981], [Mikkelsen et al. 1990]. Es sind unterschiedliche Hypothesen als Erklärung für die Verschiebung des Geschlechterverhältnisses beim Down Syndrom herangezogen worden. Eine der Hypothesen geht von einer höheren intrauterinen Letalität weiblicher Feten aus. Durch die Untersuchungen von [Huether 1996], die die Geschlechterverhältnisse von Feten vor der 16. SSW, nach der 16.SSW. und bei Lebendgeborenen vergleichen, ergeben sich keine Hinweise auf einen derartigen Selektionsfaktor.

Andere Studien gehen davon aus, dass der Überschuss der Jungen beim Down Syndrom insbesondere durch paternal bedingtes Non-disjunction zustande kommt. Hier werden zwei Mechanismen diskutiert: Zum einen eine reduzierte paternale Rekombination im Chromosom 21, zum anderen eine Segregation der beiden paternalen Chromosomen 21 präferentiell mit dem Y-Chromosom. In diesem Zusammenhang ist eine Studie interessant, die zeigt, dass in den Spermien gesunder Spender von den 113 für Chromosom 21 disomen Spermien 69 ein Y-Chromosom und nur 44 ein X-Chromosom trugen [Griffin et al. 1996].

↓53

Für die hier vorliegende Oman-Studie ergibt sich für die Verschiebung des Geschlechterverhältnisses keinen Anhaltspunkt, dass der Überschuss an Jungen durch paternales Non-disjunction zustande gekommen ist, weil alle DS-Fälle auf maternales Non-disjunction zurückgehen. Somit kann auch diese Studie zur Erklärung des Phänomens, das bisher in allen epidemiologischen Untersuchungen beim Down Syndrom beschrieben wurde, nicht beitragen.

5.3 Parentaler und meiotischer Ursprung des zusätzlichen Chromosoms 21

In dieser Studie fanden sich 51 % maternale M I und 14% maternale M II - Fehlverteilungen. Betrachtet man diese 72 voll informativen maternalen Meiosen, so ergibt sich ein Verhältnis von Meiose I zu Meiose II von 80:20. Dieses Verhältnis korreliert gut mit anderen Studien, die in Tabelle 18 zusammengefasst sind. Bei der maternalen Fehlverteilung zeigt sich in etwa ein Verhältnis von Meiose I zu Meiose II von 3:1 [Antanorakis et al. 1993], [Mikkelsen et al. 1995], [Yoon et al. 1996]. Die nicht informativen Meiosen (19%) eindeutig maternaler Herkunft, und die 14% nicht informativen Meiosen spiegeln wahrscheinlich die sehr hohe Konsanguinität wieder, da die Eltern häufig in vielen Allelen übereinstimmten. Im ersteren Fall konnten dadurch keine Angaben über die Fehlverteilung gemacht werden und im letzteren war zusätzlich die elterliche Herkunft des überzähligen Chromosoms 21 nicht ermittelbar. In den zwei Fällen, bei denen es sich sowohl um mitotischen Ursprungs als auch um eine Meiose 2 handeln könnte, ermöglichte die Allelkonstellation der Eltern ebenfalls keine eindeutige Aussage.

Als besonders bemerkenswert stellt sich das Resultat heraus, dass bei allen 93 parental informativen Meiosen in keinem Fall ein paternales Non-disjunction nachgewiesen wurde. Im Gegensatz dazu zeigen alle übrigen Studien das Auftreten des paternalen Non-disjunction zwischen 8 % und 20 % [Antanorakis et al. 1993], [Lamb et al. 1996], [Savage et al. 1998], [Yoon et al. 1996], [Jyothy et al. 2000].

↓54

Tab. 17 : Ursprung der Non-disjunction in der Trisomie 21

Quelle

Ursprung und Anzahl der Fälle (%)

Vorliegende Studie

Maternal 93 (100%)

Paternal 0

M I

57 (51%)

M I

0

M II

15 (14%)

M II

0

Mitotisch /Meiose2

2 (2%)

Mitotisch

0

Antanorakis et al. 1993, Lamb et al. 1996

Maternal 805 (91.5%)

Paternal 75 (8.5%)

M I

556 (68.9%)

M I

17 (2.1%)

M II

176 (21.8%)

M II

27 (3.3%)

Mitotisch

17 (2.1%)

Mitotisch

14 (1.7%)

Yoon et al. 1996

Maternal 146 (86%)

Paternal 16 (9%)

M I

109 (75%)

M I

8 (50%)

M II

36 (25%)

M II

8 (50%)

Mitotisch 8 (5%)

Savage et al. 1998

Maternal 546 (90%)

Paternal 60 (10%)

M I

398 (65%)

M I

22 (4%)

M II

137 (23%)

M II

28 (5%)

Mitotisch

11 (2%)

Mitotisch

10 (2%)

Jyothy et al. 2000

Maternal 793 (79.24%)

Paternal 208 (20.76%)

Allein auf Grund der Fallzahl lässt sich dieses Phänomen nicht erklären, da selbst bei Annahme der niedrigsten publizierten Häufigkeit von 8% bei 93 informativen Meiosen 7-8 und bei der höchsten publizierten Häufigkeit von 20% 18-19 paternale Non-disjunction zu erwarten gewesen wären. Damit unterscheiden sich die hier vorliegenden Daten signifikant von den publizierten epidemiologischen Studien zur parentalen Herkunft des zusätzlichen Chromosoms 21. Derzeit haben wir keine Erklärung für dieses Resultat. Es ist aber vorgesehen, die Fälle von Down Syndrom im Oman von 2000 bis heute komplett zu erfassen, um den Befund an größeren Fallzahlen bestätigen oder widerlegen zu können.

5.4 Crossing-Over-Häufigkeiten

Die Assoziation zwischen mütterlichem Alter und meiotischer Rekombination wurde analog zu der Studie von [Lamb et al. 2005] durchgeführt. Die Trisomie 21 Fälle, in denen eine M I Fehlverteilung auftrat, wurden drei mütterlichen Altersgruppen zugeordnet und die Anzahl der Crossing-over pro Region gezählt.

↓55

Abb. 20 : Schematische Darstellung der Intervalleinteilung des Chromosoms 21 zur Auszählung meiotischer Rekombination und rechts im Diagramm Einzel-Austauschhäufigkeiten der Kontrollgruppe (Normally disjoining samples) in %

Dabei fällt auf, dass sich die Crossing-over bei Frauen, die jünger als 35 Jahre alt sind, auf die perizentromeren und telomeren Intervalle 1, 2 und 6 beschränken, während bei Frauen über 36 Jahren Crossing-over Ereignisse auch in den mittleren Intervallen 3 und 4 auftreten.
Die Verteilung der Austausche bei älteren Frauen ist vergleichbar mit der Verteilung der Austausche in der Kontrollgruppe, d.h. von Frauen, bei denen eine normale Trennung der beiden Chromosomen 21 stattgefunden hat.

Auch in der Oman-Studie zeigen ältere Frauen eine Verteilung, die mit der der Kontrollgruppe von [Lamb et al. 2005] vergleichbar ist. [Lamb et al. 2005] diskutieren in diesem Zusammenhang, dass sich während des Alterns der Frau umwelt- und altersabhängige Faktoren im Ovar akkumulieren. Diese führen dann zur Fehlverteilung der Oozyten mit normal verteilten Austauschmustern welche, beruhend auf rekombinations-unabhängigen Faktoren, am deutlichsten durch steigendes Alter beeinflusst sein könnte. Dieser beobachtete maternale Alterseffekt in der Altersgruppe der älteren Mütter wird von unseren Ergebnissen bestätigt.

↓56

Für die jungen Frauen ergibt sich, wie in der Studie von [Lamb et al. 2005], eine Häufung der Austausche in der telomernahen Region. Allerdings ist in der vorliegenden Untersuchung auch eine Häufung in der centromernahen Region zu beobachten. [Lamb et al. 2005] diskutieren in diesem Zusammenhang, dass bei jüngeren Frauen prädisponierende Austausche speziell in den telomeren Regionen auftreten und dass dies der größte Risikofaktor für Non-disjunction und somit für Trisomie 21 bei jungen Frauen ist.

5.5  Auswertung des MTHFR-Polymorphismus

Einige Autoren haben den MTHFR-Polymorphismus beim Vorliegen der maternalen Konstellation
CT bzw. TT im Zusammenhang mit erhöhtem maternalen Risiko für das Down Syndrom beschrieben [Hobbs et al 2000], [James et al. 1999]. Ein Erklärungsmodell postuliert einen möglichen Überlebensvorteil der Kinder mit Down Syndrom durch die Überexpression des
T-Allels [Hobbs et al 2002]. In anderen Publikationen konnte keine Beziehung zwischen Down Syndrom und MTHFR-Polymorphismus bei italienischen [Stuppia et al. 2002], amerikanischen [Yanamandra et al. 2003] und türkischen [Boduroglu et al. 2004] Populationen nachgewiesen werden (Tabelle 18). Die widersprüchlichen Ergebnisse lassen vermuten, dass es möglicherweise geographische Variabilität bei den Allelhäufigkeiten des Polymorphismus gibt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde dieser Polymorphismus bei 83 Familien untersucht. Die erhobenen Daten aus dem Oman zeigen, dass das C-Allel mit 87% im Oman deutlich häufiger ist als in den anderen untersuchten Populationen.

Tab. 18 : MTHFR-Genotyp der Müttern in verschiedenen Studien

Studie

CC %

CT %

TT %

CT+TT %

[James et al. 1999]

DS-Mütter (n-64)

26.3

59.6

14

73.6

Kontrollen (n-112)

48

44

8

52

[Hobbs et al 2000]

DS-Mütter (n-64)

32

54

14

68

Kontrollen (n-112)

48

42

10

52

[Stuppia et al. 2002]

DS-Mütter (n-64)

31

50.7

18.3

69

Kontrollen (n-112)

24.1

55.4

20.5

75.9

[Boduroglu et al. 2004]

DS-Mütter (n-152)

56.6

36.2

7.2

43.4

Kontrollen (n-91)

63.7

33.0

3.3

36.3

↓57

Die Analyse der Segregation in den informativen Familien ergab im Gegensatz zu den Daten von Hobbs, dass in den untersuchten omanischen Familien das C-Allel, und nicht das T-Allel präferentiell an die Kinder mit Down Syndrom weitergegeben wird. Dies gilt sowohl für die Transmission der paternalen und maternalen Allele (Tab.19).

Tab. 19 : Vererbung des MTHFR 677 Allels von heterozygoten Eltern an das Down Syndrom Kind

Maternale Allele*

Paternale Allele*

Gesamt

T

C

T

C

T

C

Vererbt(erwartet)

Vererbt(erwartet)

Vererbt(erwartet)

Vererbt(erwartet)

Vererbt(erwartet)

Vererbt(erwartet)

5 (E=9)

13 (E=9)

6 (E=8,5)

11 (E=8,5)

12 (E=18,5)

25 (E=18,5)

Χ2 = 3.55

Χ2 = 1.47

Χ2 = 4.56

* Eine Familie wurde nicht mitgezählt, weil alle drei Familienmitglieder heterozyot waren, und die elterliche Herkunft des Allels nicht ermittelt werden konnte.

Bei Verwendung des Chi-Quadrat-Tests in Tabelle 19 mit einem Freiheitsgrad ergibt sich bei den maternalen und paternalen Allelen jeweils ein Wert der nicht größer als 3.84 ist. Somit ist das Ergebnis vom Ausmaß her nicht signifikant, zeigt aber bei den omanischen Familien gegensätzliche Allel-Präferenzen im Vergleich zu [Hobbs et al 2000]. Das Gesamtergebnis ist mit 4.56 deutlich signifikant auf einem 5% Niveau. Somit bestätigen sich die Beobachtungen aus den Tabellen 15 und 16.

5.6 Auswertung der Ergebnisse der singulären konsanguinen Familie

↓58

Bemerkenswert ist, dass in den Zweigen der Familie, in denen die Mütter Trägerinnen der Translokation sind, 7 der 11 Kinder (das Zwillingspaar wurde als 1 gewertet, weil es sich um eineiige Zwillinge handelt), d.h. 64% ein DS aufwiesen. Die Angaben in der Literatur gehen für den Fall, dass die Frau Trägerin einer 14;21 Translokation ist, von einer Wahrscheinlichkeit einer Translokations-Trisomie von 10% bei den Lebendgeborenen aus [Ferguson-Smith 1983], [Boue and Gallano 1984], [Stene and Stengel-Rutkowski 1982], [Daniel et al. 1989]. Deutlich geringer ist die Wahrscheinlichkeit einer Translokations-Trisomie bei den Nachkommen von männlichen Trägern mit ca. 1%.

In drei weiteren Familien mit singulären Down-Fällen wurde derselbe Haplotyp für Chromosom 21 wie in dieser Familie gefunden, hier folgt die Untersuchung des Chromosoms 14. Sollte sich auch hier derselbe Haplotyp bestätigen, wäre diese Information besonders wichtig für die genetische Beratung bislang noch nicht geschlechtsreifer Familienmitglieder. Für diese Familien, die dann möglicherweise ebenfalls Träger des Translokations-Chromosoms sein könnten, was durch eine Chromosomenanalyse zu bestätigen wäre, müsste etwa ein Risiko von 50% angenommen werden, ein Kind mit Down Syndrom zu bekommen. Weil die Non-disjunction in der untersuchten Familie ein höheres Risiko, der Geburt eines DS-Kindes annehmen lässt, liegt dieser Wert liegt deutlich über den Literaturangaben.

5.7 Schlussfolgerung und Ausblick

In der geographisch weit umfassenden Region des Vorderen und Mittleren Orients, in deren Zentrum die Arabische Halbinsel liegt, finden sich seit der Historie immer wieder zahlreiche Konfliktherde. Allein die Gesamtzahl der im Zeitraum von 1945 bis 1997 im Vorderen und Mittleren Orient geführten Kriege beläuft sich auf 42, was einem Anteil von rund 20 Prozent am Weltkriegsgeschehen in diesem Zeitraum entspricht. Ein Phänomen, das sich anhand der spezifischen Rolle des Palästinakonflikts sowie der Verflechtung regionaler Konflikte mit internationalen Interessen erklären lässt.

↓59

Abb. 21 : Kriege und bewaffnete Konflikte in vorderen und mittleren Orient seit 1945

Eine weitere wichtige Ursache für diese Instabilität ist das Erdölvorkommen. Im Irak, Iran und in den sechs Staaten des Golfkooperationsrates (Saudi-Arabien, Bahrain, Vereinigte Arabische Emirate, Kuwait, Katar und Oman) finden sich zwei Drittel der bekannten Erdölvorkommen. Der Welterdölmarkt wird zu 30% von diesen Ländern beliefert. Ein großer Teil des Öls muss auf seinem Weg nach Japan und in die westlichen Industrienationen die vom Oman kontrollierte Straße von Hormus passieren.

Zu den aktuellen Konfliktschwerpunkten in der Nachbarschaft des Omans zählt der Erste Golfkrieg zwischen Irak und Iran (1980-1988), der Überfall Iraks auf Kuwait im Jahr 1990 und dem darauf folgenden Zweiten Golfkrieg 1991, sowie die am 20. März 2003 begonnene so genannte Operation "Iraq Freedom", welche in der Öffentlichkeit als Dritter Golfkrieg wahrgenommen wurde.

↓60

Allein diese kurze Darstellung bietet bereits eine Vielzahl von denkbaren regionalen Einflussfaktoren auf das Erbgut. Mögliches Schädigungspotential für das menschliche Genom geht durch Verwendung biologischer, chemischer und/oder radioaktiver Waffen in den genannten Kriegen aus. Letzteres ist unter Berücksichtigung der Vorarbeiten von Prof. Sperling zu dem Tschernobyl-Fallout, die einen Einfluss von Radioaktivität auf die Prävalenz des Down Syndroms in Berlin zeigen konnten, besonders interessant.

Dass die Ergebnisse des MTHFR-Polymorphismus´, anders als in den veröffentlichten Studien das C-Allel viel häufiger aufwiesen, spricht für ganz andere Selektionsbedingungen auf der arabischen Halbinsel, als in bisher untersuchten Regionen. Erstaunlich ist auch das völlige fehlen paternaler Non-disjunction, die mittels größerer Fallzahlen widerlegt oder bestätigt werden sollte.

Ein heterogenes Ursachengeflecht bestehend aus geographischen, kulturellen, genetischen Besonderheiten und Unweltfaktoren lässt an dieser Stelle keine kausalen Folgerungen zu. Aber die teilweise erstaunlichen Ergebnisse dieser Pilotstudie werden zu einem weiteren Antrag führen. Geplant ist eine vollständige Erfassung aller Kinder mit Down Syndrom vom Jahr 2000 bis heute, um einen repräsentativen Populationsbezug zur Omanischen Bevölkerung herstellen zu können.


© Die inhaltliche Zusammenstellung und Aufmachung dieser Publikation sowie die elektronische Verarbeitung sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung, die nicht ausdrücklich vom Urheberrechtsgesetz zugelassen ist, bedarf der vorherigen Zustimmung. Das gilt insbesondere für die Vervielfältigung, die Bearbeitung und Einspeicherung und Verarbeitung in elektronische Systeme.
DiML DTD Version 4.0Zertifizierter Dokumentenserver
der Humboldt-Universität zu Berlin
HTML-Version erstellt am:
15.11.2006