Aus dem Institut für Humangenetik
der Medizinischen Fakultät der Charité - Universitätsmedizin Berlin


Dissertation

Pilotstudie
zur Ätiologie der Trisomie 21 im Oman
mit molekulargenetischem Schwerpunkt

Zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité - Universitätsmedizin Berlin

von
Jenny Näthe
aus Belzig

Gutachter:
1. Prof. Dr. H. Neitzel
2. Prof. Dr. R. Rossi
3. Prof. Dr. U. Eichenlaub-Ritter

Datum der Promotion: 23.10.2006

Datum der Verleihung: 15.12.2006

Für Alexander

Abstract

Das Down Syndrom trägt wesentlich zur Morbidität und Mortalität im Kindesalter bei und ist die häufigste Ursache geistiger Behinderung bei Neugeborenen. Überwiegend handelt es sich um Neumutationen mütterlichen Ursprungs. Die hohe Rate an Neumutationen und deren starke Zunahme mit dem mütterlichen Alter sprechen dafür, dass die Chromosomensegregation in der Oogenese ein sehr fehleranfälliger Prozess ist.

Im Rahmen dieser Pilotstudie konnte eine deutliche Alterskorrelation zwischen dem Auftreten der Geburt eines Down Syndrom Kindes und dem elterlichen Alter beobachtet werden. Der Median des mütterlichen Alters zu diesem Zeitpunkt betrug 34 und der des Vaters 41 Jahre. In der Geschwisterfolge wurde das Down Syndrom Kind durchschnittlich als 8,5tes Kind geboren.

Wie in anderen publizierten Studien wurde in der vorliegenden Studie gezeigt, dass das Geschlechterverhältnis bei den Down Syndrom Kindern deutlich zugunsten der Jungen verschoben ist. Bei den 242 Down Syndrom Kindern aus der Gesamtstudie ergab sich ein Geschlechterverhältnis von 1,37:1 in Vergleich zu 1,09:1 bei deren 2001 gesunden Geschwistern.

Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag auf der molekulargenetischen Analyse der elterlichen Herkunft des zusätzlichen Chromosoms 21, der Verteilung der Cross-over, und der Analyse des MTHFR-Polymorphismus. In dieser Studie fanden sich 51 % maternale Meiose I und 14% maternale Meiose II – Fehlverteilungen, weitere 19% der untersuchten Meiosen konnten eindeutig auf maternale Herkunft zurückgeführt werden, die Meiose war indes nicht informativ. In 2 Fällen könnte es sich sowohl um mitotischen Ursprung oder einen Meiose II Fehler handeln. Die restlichen 14% der Meiosen waren nicht informativ. Betrachtet man die 72 voll informativen maternalen Meiosen, so ergibt sich ein Verhältnis von Meiose I zu Meiose II von 80:20. Dieses Verhältnis korreliert mit anderen Studien zur parentalen Herkunft des zusätzlichen Chromosoms 21.

Bemerkenswerter Weise fanden sich unter den 93 Meiosen, die bezüglich der Paternität informativ waren, kein paternales Non-disjunction Ereignis. Selbst bei Annahme der niedrigsten publizierten Häufigkeiten von 8%, wären auf Grund der Fallzahl von 93 informativen Meiosen, 7-8 paternale Non-disjunction zu erwarten gewesen. Damit unterscheiden sich die hier vorliegenden Daten von den publizierten epidemiologischen Studien zur parentalen Herkunft des zusätzlichen Chromosoms 21, wofür derzeit keine Erklärung existiert.

Die Assoziation zwischen mütterlichem Alter und meiotischer Rekombination wurde analog zu der Studie von [Lamb et al. 2005] durchgeführt. Für die jungen Frauen ergibt sich eine Häufung der Austausche in der telomernahen Region. Im Gegensatz dazu zeigt sich bei älteren Frauen eine Verteilung, die mit der der Kontrollgruppe vergleichbar ist. Somit konnten die Beobachtungen dieser aktuellen Studie bestätigt werden.

Da der MTHFR-Polymorphismus beim Vorliegen der maternalen Konstellation CT bzw. TT in Zusammenhang mit erhöhtem maternalen Risiko für das Down Syndrom beschrieben wurde, wurde dieser bei 83 Familien im Rahmen dieser Arbeit untersucht. Die erhobenen Daten aus dem Oman zeigen, dass das C-Allel mit 87% im Oman deutlich häufiger ist als in den anderen untersuchten Populationen. Die Analyse der Segregation in den informativen Familien ergab im Gegensatz zu anderen Publikationen, dass in den untersuchten omanischen Familien das C-Allel, und nicht das T-Allel präferentiell an die Kinder mit Down Syndrom weitergegeben wurde. Dies gilt sowohl für die Transmission der paternalen und maternalen Allele. Dieses Ergebnis spricht für eine große geographische Variabilität des Polymorphismus und dafür, dass möglicherweise besondere Selektionsbedingungen auf der arabischen Halbinsel vorliegen.

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15.11.2006