1. Einleitung

1.1. Entwicklungen im Bereich der nichtsteroidalen Antirheumatika

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Seit 1898 wird Acetylsalicylsäure (ASS) als erster Vertreter der nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) in der Therapie entzündlicher Erkrankungen benutzt (17;59).

Aufgrund einer zunehmenden Anwendungsbreite, insbesondere zur Prävention bei kardiovaskulären Erkrankungen, ist ASS bis heute eines der am häufigsten eingesetzten und zugleich preiswertesten Arzneimittel. Seit 1960 wurden weitere analgetisch und antipyretisch sowie antiphlogistisch wirkende Substanzen in die Therapie eingeführt. Dazu zählen z. B. die Heteroacrylessigsäuren (Indomethazin, Acemetacin, Diclofenac), Oxicame (Piroxicam) und die chiralen 2- Accrylpropionsäurederivate (Ibuprofen, Flurbiprofen) (34;52). Erst 1971 konnte der Wirkungsmechanismus der NSAR durch Vane und Smith aufgeklärt werden. Vane beschrieb in seiner Arbeit, dass ASS und Indometacin durch die Inhibition des Enzyms Cyclooxygenase (COX) die Bildung der Prostaglandine unterdrücken, welche typische Entzündungszeichen, wie Rötung, lokale Erwärmung und Fieber hervorrufen sowie Nozizeptoren sensibilisieren (60). Mit diesem Wirkmechanismus ließen sich auch die unerwünschten NSAR-Effekte, wie z. B. die gastrointestinale Toxizität, Nierenfunktionstörungen und hypertensive Wirkung sowie Bronchokonstriktion (Analgetika-Asthma) erklären (34).

Zurzeit werden täglich weltweit von etwa 30 Millionen Menschen NSAR eingenommen, davon sind 40% älter als 60 Jahre. 50% aller Patienten entwickeln unter der Einnahme dyspeptische Syndrome. 10-12% der Patienten brechen deshalb die Therapie ab. Zum Teil lebensbedrohliche Komplikationen verursachen erhebliche Therapiekosten. Diese machen ca. ein Drittel der NSAR Kosten aus (24;53). Der NSAR-Gastropathie kommt als einer der häufigsten unerwünschten Wirkungen eine große volkswirtschaftliche Bedeutung zu (5;25;52;59).

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In Deutschland werden in der gesetzlichen Krankenversicherung jährlich ca. 120 Millionen Euro für gastrointestinale NSAR Nebenwirkungen investiert (6). Deshalb gingen die Bemühungen dahin, neben Präventivmaßnahmen Substanzen zu entwickeln, die keine mukosaschädigenden Eigenschaften aufzeigen.

Seit 1991 ist bekannt, dass die COX in zwei Isoenzymen vorkommt, die sich in der Regulation ihrer Bildung und in der Gewebsverteilung stark unterscheiden. Cyclooxygenase 1 (COX-1) ist konstitutiv in fast allen Zelltypen, unter anderem in Niere, Magen, Thrombozyten und Gefäßendothel. Sie exprimiert und reguliert physiologische Adaptationen. Die Konzentration des Enzyms bleibt während eines entzündlichen Geschehens nahezu konstant. Die Cyclooxygenase 2 (COX-2) wird dagegen erst auf bestimmte Reize hin in großen Mengen gebildet, z. B. im Rahmen von Gewebeschädigungen und Entzündungen durch Cytokine (Tumornekrosefaktor alpha), Interleukin (IL-1), Mitogene und Wachstumsfaktoren. Gehemmt wird die COX-2 Expression durch Glukokortikoide und antiinflammatorische Zytokine (IL-4; IL-11; IL-13). Daraus konnte die Hypothese abgeleitet werden, dass die für den Schmerz, Fieber und Entzündungen zuständigen Prostaglandine durch die COX-2 gebildet werden, während die COX-1 für die Aufrechterhaltung der Konzentration physiologisch notwendiger Prostaglandine sorgt. Dementsprechend ging man davon aus, dass man durch die Entwicklung selektiver COX-2 Inhibitoren die unerwünschten Nebenwirkungen der NSAR vermindern bzw. vermeiden könnte (9;16;31;34;44;52;58). Auf der Suche danach erwiesen sich einige längst bekannte NSAR (Etodolac, Meloxicam, Nabumeton) als scheinbar selektiv. Weitere Untersuchungen zeigten jedoch, dass die COX-1/COX-2 Selektivität einer Substanz je nach Testsystem und Versuchsbedingungen erheblich variiert. Inzwischen sind ca. 500 COX-2 Inhibitoren beschrieben, die größten Erfolge in der Entwicklung wurden bisher in der Substanzgruppe der Carbocyclen und Heterocyclen mit vicinaler Acrylsubstitution erzielt (23;35;48;49;59).

Die ersten Vertreter, Rofecoxib und Celecoxib, sind seit Ende 1999 bzw. Mitte 2000 in Deutschland zugelassen. In der VIGOR (VIOXX gastrointestinal outcomes resesearch) und CLASS-Studie (Celecoxib longterm arthritis safety study) wurden die Risikoprofile beider Medikamente im Vergleich zu den herkömmlichen NSAR untersucht. Die Erwartungen in Hinsicht auf die Reduktion von symptomatischen Ulcera und Ulcerakomplikationen haben sich in diesen beiden Studien erfüllt (7;8;56). Weitere Studien sind in Arbeit und notwendig.

1.2. NSAR-Gastropathie

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Unter den Nebenwirkungen der NSAR ist an erster Stelle die Gastropathie zu nennen. Das Spektrum der ASS/NSAR-Gastropathie erstreckt sich von der Dyspepsie ohne morphologisches Korrelat bis zum komplikationsträchtigen Ulcus. Der entscheidende Pathomechanismus besteht in der Synthesehemmung des endogenen Prostaglandins E2 (PGE-2) durch die NSAR. Dem PGE-2 kommt eine zentrale Steuerrolle der zytoprotektiven Prozesse in der Magen- und Duodenalschleimhaut zu. Neben der Abnahme der PGE-2 Gewebespiegel in der gastroduodenalen Schleimhaut kommt es zu einer Reduktion der Schleim- und Bicarbonatsekretion und nachgewiesenen Störungen der Microzirkulation. Im Mittelpunkt steht offensichtlich eine ischämische Nekrose der Mukosa. Daraus resultieren die unerwünschten Wirkungen der NSAR: gastrointestinale Schleimhautläsionen bis hin zu lebensbedrohlichen Perforationen, Ulcera und Blutungen (22;52;53). Endoskopisch kann man innerhalb von 24 Stunden petechiale Schleimhautblutungen, die von erosiven Mukosadefekten abgelöst werden, erkennen. Diese heilen bei ca. 50% der Patienten innerhalb von 2-3 Wochen spontan ab. Ein Teil der Patienten entwickelt jedoch solitäre oder multiple Ulcera. 80% befinden sich davon im Magen, häufig atypisch im Bereich der großen Kurvatur lokalisiert. Nicht selten verlaufen diese klinisch stumm und machen erst durch die Komplikationen, wie Blutung oder Perforation, auf sich aufmerksam. In der Regel ist das NSAR-Ulcus nur so lange präsent wie die entsprechende Noxe eingenommen wird. In der ulcerogenen Potenz scheinen sich die einzelnen NSAR zu unterscheiden. Diese Unterschiede verwischen sich jedoch bei höheren Dosierungen (24;40;53).

Neben den pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Qualitäten der NSAR wird das Risiko für Perforationen, Ulcera und Blutungen im Wesentlichen bestimmt durch höheres Alter, Komorbidität, Komedikation mit Glukokortikoiden und Ulcusanamnese (1;2;24). Ein weiteres Problem besteht darin, dass beim alten Menschen die NSAR Einnahme und die präexistente H.p. Gastritis häufig zusammentreffen (50). Graham et al wiesen 1996 in einer Arbeit nach, dass nur 8% aller Ulcera ventriculi auf die alleinige Einnahme von NSAR zurückzuführen war. Beim Ulcus duodeni war H. pylori in 99% nachweisbar, auch wenn 30% der Patienten NSAR-Präparate eingenommen haben (27). In einer Studie von Bianchi Porro et al zeigten sich unter Langzeiteinnahme von NSAR 70% H.p. positive Ulzerationen (4). Treten unter einer ASS/NSAR-Medikation Magenbeschwerden auf, so ist das eine Indikation zur Gastroskopie. Lebensbedrohliche Komplikationen entwickeln sich häufig sogar aus subjektiver Beschwerdefreiheit heraus. Die Probleme der NSAR-Gastropathie lassen sich in einer Zehner-Regel einteilen:

- 10% aller Patienten unter NSAR-Therapie entwickeln ein Ulcus,

- 10% aller Patienten mit NSAR-Ulcera erleiden Komplikationen wie Blutungen oder Perforationen

- 10% aller Patienten mit einer Komplikation versterben, dem entsprechen in Deutschland ca. 5000 Todesfälle im Jahr (6;52;53).

1.3. Therapie und Prävention der NSAR-Gastropathie

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Die langfristige Einnahme von ASS bzw. NSAR zeigt eine Prävalenz gastroduodenaler Schleimhautschäden von ca. 20-30%. Daher ist es nicht verwunderlich, dass immer wieder nach Wegen zur Verhinderung dieser Läsionen gesucht wird. Nach kritischer Überprüfung der Indikation der NSAR- bzw. ASS-Einnahme bestehen 2 Therapieoptionen:

  1. Absetzen der ulcerogenen Noxe und übliche Ulcustherapie,
    oder
  2. Behandlung der Läsion unter Fortführung der NSAR-Medikation (46;53).

Bei Absetzen des Medikamentes stehen H2-Blocker, Misoprostol und Protonenpumpeninhibitoren (PPI) zur Verfügung, bei Fortführung der Medikation erfolgt an erster Stelle die Behandlung mit PPI. Sie sind den H2-Blockern deutlich überlegen in der Abheilungsrate, und Misoprostol in der Lebensqualität, wobei insbesondere die Symptome Reflux, Bauchschmerzen und Diarrhoe signifikante Unterschiede erkennen lassen (2;52). Bei einem NSAR-Ulcus insbesondere im Duodenum und einer zusätzlich bestehenden H. pylori Infektion sollte in jedem Fall eine Eradikationstherapie und nachfolgend eine Sekundärprophylaxe durchgeführt werden. Die Meinungen gehen hierzu weit auseinander (50). Es besteht jedoch Übereinstimmung in der überragenden Rolle der PPI (4;39,61).

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Zu den primär prophylaktischen Maßnahmen gehören neben der strengen Indikationsstellung die geringst mögliche Tagesdosis, wobei klare Dosierungsanweisungen besser als „Bedarfsmedikationen“ sind. Des Weiteren sind bei entsprechender Anamnese und bekannten gastrointestinalen Beschwerden weniger mukosaschädigende Präparaten zu bevorzugen.

Wenn möglich sollten die Kombinationen von NSAR, ASS und Glukokortikoiden vermieden werden. Zur Primärprophylaxe ist Misoprostol, insbesondere da es mit fixen Kombinationen zur Verfügung steht, durchaus empfehlenswert. Aber oftmals sind Kontraindikationen und Nebenwirkungen limitierend, so dass die Gabe eines PPI bei entsprechender Anamnese unumgänglich ist (30;52). H2-Blocker sind für diese Indikation nicht geeignet, da die Säuresuppression im Magen nicht ausreichend ist und stark schwankende Wirkspiegel bestehen (2). Antazida oder Sucralfat sind obsolet. Eine generelle Magenschutztherapie - auch für Patienten ohne erhöhtes Ulcuserkrankungsrisiko - wird weiterhin kontrovers diskutiert und ist aufgrund der Kostengründe unrealistisch. Eine Indikation für PPI, Misoprostol oder alternativ für eine Anwendung von COX-2 Inhibitoren besteht definitiv bei Risikopatienten für eine NSAR-Gastropathie. Diese weisen folgende Eigenschaften auf:

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Mit der Einführung der COX-2 Inhibitoren besteht die Hoffnung, dass die Nebenwirkungen in Form der gastrointestinalen Mucosaschädigung in den Hintergrund treten.


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14.09.2006