5. Diskussion

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Der Einsatz von NSAR und von ASS ist auch heute noch ein unentbehrlicher Teil des therapeutischen Repertoires in der Medizin, er wird jedoch limitiert durch ihr gastrointestinales Nebenwirkungsprofil. Seit Ende 1999 sind in Deutschland die COX-2 Inhibitoren auf dem Markt. Große Erwartungen wurden bei Ärzten und Patienten geweckt: Schmerzbefreiung und antientzündliche Wirkung, ohne das gastrointestinale Nebenwirkungsprofil der konventionellen NSAR. In der vorliegenden Studie handelt es sich um eine Bestandsaufnahme im Jahr nach der Einführung dieser Substanzgruppe an drei verschiedenen Klinikstandorten mit unterschiedlicher interner Ausrichtung.

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Es wurden seit Einführung der COX-2 Inhibitoren viele Studien zum gegenwärtigen Stellenwert dieser Medikamente in der Arzneimitteltherapie durchgeführt. Simon et al. bestätigten 1999 in ihrer Studie sowohl die Wirksamkeit als auch die gastrointestinale Sicherheit von Celecoxib im Vergleich zu Naproxen und Plazebo (57). Die Arbeitsgruppen von Bensen, Bombadier, Clemett und Emery konnten eine vergleichbare Wirksamkeit der COX-2 Inhibitoren in Bezug auf Schmerz- und Entzündungshemmung mit den konventionellen NSAR nachweisen (3;7;15;20;26;28)

In der vorliegenden Arbeit interessierte vor allem die gastroenterologische Problematik unter der Therapie mit NSAR, wie die potentiell lebensbedrohlichen oberen gastrointestinalen Blutungen, Magen-Darm-Ulcera oder Perforationen ohne vorausgehende Prodromi sowie der Vergleich der Nebenwirkungen unter ASS in Mono- oder Kombinationstherapie mit NSAR oder COX-2 Inhibitoren.

In den drei verschiedenen endoskopischen Abteilungen der Rheumaklinik Berlin-Buch, des Humaine Klinikums Bad Saarow und Fürstenwalde konnten von den insgesamt 1703 gastroskopierten Patienten im Jahr 2000 320 Patienten in die vorliegende Arbeit eingeschlossen werden. Aufgrund der unterschiedlichen Ausrichtung der Kliniken zeigte sich ein sehr gemischtes Krankengut, das sich auch in den vorliegenden Ergebnissen reproduzieren ließ.

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Als Hauptindikation für die Durchführung der Gastroskopie stellte sich die gastrointestinale Schmerzsymptomatik heraus. Auch unter den COX-2 Inhibitoren gaben 43% der untersuchten Patienten eine abdominelle Schmerzsymptomatik an. Die Studienlage ist in dieser Hinsicht sehr different. In verschiedenen Arbeiten wurden Abdominalschmerzen und Dyspepsie unter konventionellen NSAR und unter COX-2 Inhibitoren verglichen. Die Ergebnisse reichen von vergleichbaren unspezifischen gastrointestinalen Nebenwirkungen bis zu einer deutlich besseren gastrointestinalen Verträglichkeit der COX-2 Inhibitoren. Man sollte die Patienten insbesondere über mögliche dyspeptische Beschwerden aufklären, um Enttäuschungen zu verhindern. (7;18;20;21;22;26;28).

In der vorliegenden Arbeit, die allerdings eine hochselektive Gruppe von gastroskopierten Patienten untersuchte, lag der Prozentsatz für das Auftreten eines Ulcus unter der konventionellen NSAR- und ASS- Monotherapie bei 35 bzw. 31%. Der höchste Prozentsatz der Patienten mit einem Ulcus zeigte sich mit 69% erwartungsgemäß unter der Kombinationstherapie von ASS und NSAR. Demgegenüber standen 10% der Patienten mit einem Ulcus unter der Therapie mit COX-2 Inhibitoren. In Deckung mit der Literatur zeigt sich, dass unter der Therapie mit COX-2 Inhibitoren dyspeptische Beschwerden auftreten, welche aber selten durch ein Ulcus bedingt sind. Die geringere Ulcusrate wird in verschiedenen Studien bestätigt (55). In einer vierarmigen Studie von Laine wurde 1999 die Überlegenheit der COX-2 Inhibitoren, in Hinsicht auf das Auftreten von gastrointestinalen Ulzerationen, nachgewiesen. Hierbei wurden 742 Patienten mit einer Arthrose über 6 Monate verglichen. Unter der Therapie mit Rofecoxib wurden in der Dosierung von 25 mg/d nach 12 Wochen bei 4,1% der Patienten Ulzerationen gesehen und unter der Dosierung von 50 mg bei 7,0%, versus 27,7% unter Ibuprofen (3x800 mg/d) und 9,9% unter Plazebo (40). Deeks bestätigt in einer Metaanalyse mit 15187 Patienten die Effektivität und die gastrointestinale Sicherheit von Celecoxib (18). Entscheidend ist jedoch nicht nur die Reduktion der Ulcera, sondern die Senkung der lebensbedrohlichen Komplikationen.

Laut Rösch werden in Deutschland jährlich 5000 Todesfälle auf NSAR- Komplikationen, wie Blutung und Perforation, zurückgeführt (53).

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Problematisch ist dabei das Fehlen von Prodromi sowohl unter ASS als auch unter NSAR. Ca. 81% der Patienten haben keine Prodromi bis zum Auftreten einer schwerwiegenden gastrointestinalen Komplikation (52). Unter diesem Aspekt wurde in der vorliegenden Arbeit die Blutungshäufigkeit der Patienten mit einem Ulcus in Abhängigkeit von der Therapie überprüft. Die Blutungsrate unter ASS lag um 15% höher als die Blutungsrate unter alleiniger NSAR-Gabe. Im Rahmen einer Metaanalyse von den englischen Pharmakologen Derry und Loke zeigte sich, dass - unabhängig von der Dosierung von ASS - bei einem von Hundert Patienten, der diese Substanz über 28 Monate einnahm, eine Blutung auftrat (19). Lanas bestätigt in seiner Arbeit aus dem Jahr 2000 die hohe gastrointestinale Komplikationsrate unter der Therapie mit ASS (41). Auch die Verabreichungsform oder die Änderung der Galenik konnte laut der Studienlage keine Senkung der Komplikationsrate erbringen (52;53).

Die Addition der Blutungsraten unter NSAR mit den Kombinationen Glukokortikoide und/oder ASS ergab, dass es bei 82% der Patienten unserer Studienpopulation zu einer Ulcusblutung kam. Das erhöhte Blutungsrisiko unter der Kombination von NSAR und ASS wurde bereits von Henry et al. mit dem Faktor 6,7 beschrieben (33).

Dabei muss beachtet werden, dass die Patienten mit einer Kombinationstherapie von ASS und NSAR in der Regel älter und multimorbide sind, was einen zusätzlichen Risikofaktor darstellt. Die Eliminationsraten der NSAR sind im Alter hauptsächlich aufgrund einer nachlassenden Nierenfunktion verlangsamt. Ab einem Lebensalter von 70 Jahren zeigte sich in der vorliegenden Arbeit ein Anstieg der Ulcusrate von 11% unter der alleinigen Gabe von NSAR, gegenüber 5% der gesamten Studienpopulation. Bis zum 70. Lebensjahr war die Anstiegsrate der Ulcera nahezu gleichmäßig verteilt. Aufgrund der Kleinheit der Patientengruppen können keine signifikanten Aussagen für die einzelnen Therapiegruppen gemacht werden. In einer Studie von Henry et al. wurde eine Erhöhung der gastrointestinalen Komplikationsrate um den Faktor 4,2 bei über 80-jährigen Patienten nachgewiesen (33). Mandami et al. überprüften in einer Kohortenstudie die Blutungsrate bei über 66-jährigen Patienten unter NSAR, Diclofenac plus Misoprostol und den COX-2 Inhibitoren Rofecoxib und Celecoxib. Dabei stellten sie signifikante Unterschiede zu Gunsten der COX-2 Inhibitoren heraus (45).

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Die Glukokortikoidtherapie stellt einen weiteren Risikofaktor dar. Bei 13% der untersuchten Patienten kam es unter der Monotherapie mit Glukokortikoiden zu einer Erosionsblutung bzw. einer hämorrhagischen Gastritis. Ein Ulcus lag bei 40% der Patienten vor. Eine Ulcusblutung unter der Monotherapie mit Glukokortioden war nicht nachweisbar. In der Kombinationstherapie NSAR/Glukokortikoide lag die Blutungsrate der Ulcera mit 33% jedoch sehr hoch und noch über der von NSAR/ASS. Die erhöhte Blutungsrate wird in einer Arbeit von Nielsen et al. bestätigt.

Sie untersuchten in einer großen, retrospektiven, populationsbasierten Studie den Einfluss einer Glukokortikoidtherapie unter Berücksichtigung gleichzeitig eingenommener NSAR oder Antikoagulanzien auf das Blutungsrisiko im oberen Gastrointestinaltrakt. Dabei wurde unter aktueller Glukokortikoidtherapie bei gleichzeitiger Gabe von NSAR ein 9,8-mal höheres relatives Risiko einer oberen gastrointestinalen Blutung beobachtet, als bei Patienten ohne derartige Therapie. Bei der alleinigen Glukokortikoidgabe war das Risiko um den Faktor 2,9 erhöht (51). Fries bestätigte bereits 1991 den negativen Einfluss von Glukokortikoiden auf die gastrointestinale Blutungsrate (25).

In der Gruppe, unserer mit COX-2 Inhibitoren behandelten Patienten, bekam kein Patient ein Glukokortikoid, so dass keine Aussage möglich ist. Insgesamt hatten unter der Therapie mit COX-2 Inhibitoren nur 2 Patienten ein Ulcus. Ein Patient hat unter dieser Therapie geblutet. In der Anamnese des Patienten war aufgrund von Magenbeschwerden, einen Monat vor Einnahme von Rofecoxib, die Medikation von NSAR umgestellt worden. Eine vorhergehende Gastroduodenoskopie war nicht erfolgt, so dass aufgrund dessen und der geringen Fallzahl keine relevante Aussage zur Blutungshäufigkeit getroffen werden kann.

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In der VIGOR-Studie wurde das Risikoprofil von Rofecoxib im Vergleich zu dem konventionellen NSAR Naproxen in Bezug auf Perforationen, Obstruktionen, symptomatischen Geschwüren und Blutungen im oberen und auch im unteren Gastrointestinaltrakt überprüft. Es wurden 8076 Patienten mit rheumatoider Arthritis randomisiert. Sie erhielten über 9 Monate entweder 50 mg Rofecoxib oder zweimal 500 mg Naproxen pro Tag. Mit einer Risikoreduktion von 54% bezüglich der Komplikationen im Bereich des oberen Gastrointestinaltraktes und von 57% im Bereich des unteren Gastrointestinaltraktes haben sich die an die COX-2 Inhibitoren gestellten Erwartungen bestätigt (7;8). Auch in der CLASS-Studie wurde bei 7968 Patienten mit rheumatoider Arthritis eine Risikoreduktion ernster gastrointestinaler Komplikationen, wie Blutung und Perforation, gezeigt. In dieser Studie wurde Celecoxib gegen Diclofenac und Ibuprofen geprüft. Dabei waren zu gleichen Anteilen Patienten mit der kardiovaskulären Prophylaxe mit ASS eingeschlossen. Die Inzidenz der Ulcuskomplikationen war signifikant unter der Therapie mit den konventionellen NSAR erhöht. Allerdings hebt sich dieser Effekt unter der gleichzeitigen Einnahme von ASS auf. Kardiovaskuläre Komplikationen traten, unabhängig von einer gleichzeitigen ASS-Einnahme, unter der Behandlung mit Celecoxib nicht gehäuft auf (56). Nach der Veröffentlichung der VIGOR-Studie kam es zu vielfachen Diskussionen, nachdem unter Rofecoxib signifikant mehr Herzinfarkte aufgetreten sind (0,4 versus 0,1). Allerdings erfüllten 4% der VIGOR-Studienteilnehmer laut Bombadier die Kriterien für eine Behandlung mit ASS zum Schutz vor einem zweiten kardiovaskulärem Ereignis. Unter der übrigen Studiengruppe von 96% war der Unterschied bezüglich der Inzidenz von Herzinfarkten nicht signifikant (7).

In einer weiteren Studie wurden die Interaktionen von ASS und NSAR sowie COX-2 Inhibitoren überprüft, insbesondere die Limitierung des kardioprotektiven Effekts von ASS unter einer Kombinationstherapie. Es wurden die Kombinationen von ASS mit Rofecoxib, ASS mit Diclofenac, ASS mit Paracetamol und ASS mit Ibuprofen verglichen. Nur in der Ibuprofen-Gruppe zeigte sich eine Antagonisierung der ASS-induzierten irreversiblen Plättcheninhibition (10).

In der Metaanalyse von Konstam konnte keine Erhöhung von kardiovaskulären Ereignissen unter Rofecoxib nachgewiesen werden. Es wurden mehr als 28000 Patienten eingeschlossen. Das relative Risiko für das Auftreten eines kardiovaskulären Ereignisses war im Vergleich von Rofecoxib mit Placebo und von Rofecoxib mit „nicht-Naproxen NSAR“ nahezu ausgeglichen (0,84 zu 0,79). Die Differenz zwischen Rofecoxib und Naproxen besteht aufgrund der plättcheninhibitorischen Wirkung vom Naproxen (36).

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Inzwischen sind nach vielfältigen Überprüfungen und weiteren Studien Rofecoxib vom Markt genommen und die übrigen Coxibe in ihrer Anwendung drastisch eingeschränkt worden. Allerdings kann bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko ASS auch nicht durch die NSAR ersetzt werden.

Bis entsprechende Sicherheitsdaten vorliegen, muss die zusätzliche Magenschutztherapie mit PPI als sicherste Variante angesehen werden.

In der vorliegenden Arbeit wurde nur bei 17% der Patienten ein prophylaktischer Magenschutz durchgeführt. Misoprostol wurde hauptsächlich als zur Verfügung stehendes Kombinationspräparat mit NSAR genutzt. Nur ein Patient hatte eine zusätzliche Kombination mit ASS in der Misoprostol-Gruppe. Es trat unter dieser Medikation kein Ulcus auf. Die H2-Blocker wurden ebenfalls hauptsächlich in der einfachen Kombinationstherapie, entweder mit NSAR, ASS oder Glukokortikoiden, genutzt. Die Ulcusrate entsprach der der PPI. Es ist jedoch zu beachten, dass die PPI zu über 50% bei Patienten mit einer Doppel- oder Dreifachkombination von NSAR, ASS und Glukokortikoiden eingesetzt wurden. Die Blutungsrate lag unter dieser Therapie bei 2%. Unter der H2-Blocker Therapie bluteten 9% der Patienten. 89% der Patienten mit einer Blutung hatten kein Magenschutzpräparat. Im Klinikvergleich wurde dargestellt, dass die deutlich höhere prophylaktische Gabe von PPI in der rheumatologischen Fachklinik Berlin-Buch mit einer wesentlich niedrigeren Ulcusrate einherging.

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Es existiert eine breite Studienlage über die prophylaktische Wirksamkeit der H2-Blocker, der PPI und von Misoprostol. In verschiedenen Studien wurde die Wirksamkeit verglichen. Die PPI sind effizienter gegenüber der schwächeren Säureblockade durch die H2-Blocker (53,61). Vergleiche zwischen Omeprazol, als Vertreter der PPI, und Misoprostol wurden 1998 von einer Arbeitsgruppe um Hawkey durchgeführt. Dabei wurde die Wirksamkeit von Omeprazol mit Misoprostol sowohl in der Akutabheilung des unter NSAR aufgetretenen Magen- und Duodenalulcus, als auch in der Prophylaxe, bei fortgesetzter NSAR Therapie, überprüft. Die Abheilungsrate des Magenulcus war zwischen Omeprazol (20 mg/d und 40 mg/d) und Misoprostol vergleichbar. Bei den Duodenalulcera war ein gering signifikanter Vorteil der PPI zu verzeichnen. Unter Fortführung der NSAR-Therapie zeigten sich die PPI mit 61% „Remissionsrate“ gegenüber 48% unter Misoprostol und 27% unter Placebo deutlich überlegen. Des Weiteren wurden die PPI besser toleriert. Unter der Therapie mit Misoprostol treten vermehrt Nebenwirkungen in Form von Durchfall und Bauchschmerzen auf, was oftmals zum Abbruch der Therapie führt (30;52).

Auch die Ergebnisse der hier vorliegenden Studie lassen vermuten, dass ein Teil der in der Arbeit eingeschlossenen Patienten unter der prophylaktischen Therapie mit einem PPI oder Misoprostol nicht geblutet hätten. Nur bei 8% der in dieser Arbeit untersuchten Patienten mit gleichzeitiger Gabe von ASS und NSAR bestand ein Normalbefund in der Gastroskopie. 69% der Patienten hatten nachweislich ein Ulcus. In der Gruppe der nachuntersuchten Patienten hat sich unter der Therapie mit PPI der Lanza-Score der Patienten signifikant verbessert. Bei 7 Patienten wurden die herkömmlichen NSAR durch einen COX-2 Inhibitor ersetzt. In Kombination mit einem PPI heilte bei 6 Patienten das Ulcus innerhalb von 3-5 Wochen vollständig ab. Hinweise auf vermehrte Rezidivblutungen unter den COX-2 Inhibitoren ergaben sich nicht, wobei die Patientenzahl für grundsätzliche Aussagen zu klein ist.

In den Studien von Chan et al im Jahr 2002 wurde das Ergebnis bestätigt. Es zeigten sich keine vermehrten Rezidivblutungen unter den COX-2 Inhibitoren (14).

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Die histomorphologischen Untersuchungsergebnisse blieben aufgrund der Aufsplittung des Patientengutes und damit entstehender Einzelfallbeobachtungen im Ergebnis ohne Konsequenz, so dass sich in der vorliegenden Arbeit nur auf den Lanza-Score bezogen wurde.

Weiterhin wurde der Einfluss des Helicobacter-Status auf die gastrointestinale Komplikationsrate beurteilt. Es konnte in der vorliegenden Arbeit kein direkter Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer oberen gastrointestinalen Blutung und der Helicobacterbesiedlung der Patienten nachgewiesen werden. 42% der Patienten mit einer Ulcuskomplikation in Form der Blutung waren H. pylori positiv, die übrigen 58% waren H. pylori negativ.

In der Literatur besteht eine sehr kontroverse Diskussion um den Einfluss dieses Keims und der Eradikationsbehandlung. Die Annahme, dass sich das Ulcusrisiko bei Vorliegen einer NSAR-Einnahme und positivem Helicobacter-Status verdoppelt, konnte in der vorliegenden Arbeit nicht nachgewiesen werden und scheint sich in verschiedenen Studien nicht zu bestätigen. Eine Studie von Chan zeigt, dass die Eradikation von H. pylori vor Einnahme von NSAR das Ulcusrisiko senkt. 26% der nicht eradizierten Patienten entwickeln ein Ulcus, aber nur 7% in der Eradikationsgruppe (11).

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In einer weiteren Studie untersuchte Chan H. pylori positive Patienten, die unter der Therapie mit ASS eine obere gastrointestinale Blutung hatten und nach Ulcusheilung durch PPI nachfolgend eradiziert oder auf Dauer mit Omeprazol behandelt wurden. Im Ergebnis war die Eradikation genau so effektiv wie die Omeprazol-Dauertherapie, um ein Blutungsrezidiv in den nächsten 6 Monaten zu verhindern. Jedoch zeigte sich unter der Therapie mit NSAR bei 18,8% der Patienten mit Zustand nach Eradikation erneut ein Blutungsrezidiv gegenüber 4,4% der Patienten unter Omeprazolschutz. Eine H. pylori Eradikation ist also kein sicherer Schutz vor einer NSAR-Läsion (13).

Chan stellte im Gegensatz zur HELP-Studie keine Verminderung der Ulcusabheilungsraten von Patienten mit NSAR und H. pylori Eradikation fest (12;29). Lai überprüfte in seiner Arbeit von 2003 den Einfluss von H. pylori während der Langzeittherpie mit NSAR. Die Eradikation von H. pylori bot auch in dieser Studie keinen sicheren Schutz vor der Entwicklung eines Ulcus (39). Laheij untersuchte die H. pylori Infektion als Risikofaktor für gastrointestinale Symptome bei Patienten, die ASS vorbeugend bei einer koronaren Herzkrankheit einnahmen. Die Prävalenz von gastrointestinalen Symptomen unter ASS Einnahme betrug bei H. pylori positiven Patienten 48% und bei H. pylori negativen Patienten 52%, es traten also bei seropositiven Patienten nicht mehr gastrointestinale Beschwerden auf, als bei nicht-infizierten Patienten (37). Hawkey griff dieses Thema im European Journal of Gastroenterology u. Hepatology auf, verglich im Jahr 2000 mehrere Studien miteinander und gab letztendlich die Empfehlung, Patienten unter NSAR Therapie nicht universell zu eradizieren (32). In einer weiteren Studie überprüfte Lai die Kombination von PPI und einer Eradikationstherapie unter der Langzeit-Einnahme von ASS. Es wurden Patienten randomisiert, die unter der Therapie mit ASS ein Ulcus ausgebildet hatten. Nach der Ulcusabheilung und nachfolgender Eradikation wurden sie über 12 Monate entweder mit 30 mg Lanzoprazol oder mit Plazebo behandelt. Das Ergebnis war signifikant besser in der Lanzoprazol-Gruppe in Bezug auf das Wiederauftreten von Ulcuskomplikationen (38). Daraus ist zu schlussfolgern, dass derzeitig eine begleitende Dauertherapie mit PPI bei Hochrisikopatienten zu empfehlen ist.

Neue Kosten-Nutzen-Analysen und Langzeitstudien mit den weiter entwickelten COX-2 Inhibitoren bei der zunehmenden Problematik ökonomischer Zwänge sind notwendig. Layton et al wiesen in ihrer Sicherheitsstudie für Rofecoxib aus dem Jahr 2000 nochmals die vielfältigen Nebenwirkungen der NSAR, einschließlich der COX-2 Inhibitoren nach und empfahlen dringende Vorsicht bei der Verordnung dieser Medikamente (43).

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Andererseits werden effektive Schmerzmittel, insbesondere für die vielfältigen rheumatologischen Erkrankungen, benötigt und in einer Arbeit von McMurray und Hardy wurden die COX-2 Inhibitoren als das Mittel der ersten Wahl für die Zukunft beschrieben (47).

Die individuelle Indikationsüberprüfung und ein zentrales Medikamentenmanagement durch den Hausarzt, insbesondere bei einer zunehmenden Überalterung unserer Bevölkerung und ansteigender Multimorbidität der Patienten, erscheinen immer wichtiger. Hier zeigt sich auch eine Schwäche der vorliegenden Studie. Viele Aussagen sind grundsätzlich eingeschränkt, da in dieser Dissertation nur die Subgruppe von an Krankenhäusern gastroduodenoskopierten Patienten untersucht wurde. Somit sind allgemeine Schlussfolgerungen für die Populationen aller Menschen, die NSAR, ASS, COX-2 Inhibitoren und Glukokortikoide einnehmen, allenfalls sehr eingeschränkt möglich. Andererseits war dies auch nicht primäres Ziel der Studie. Es handelt sich um eine Bestandsaufnahme über die Situation an einer rheumatologischen Fachklinik in Bezug auf gastrointestinale Vorkommnisse im Vergleich zu einem Krankenhaus der Regel- und der Grundversorgung. Untersucht wurde, was für Medikamente, mit welchen Folgen, gastroduodenoskopierte Patienten eingenommen haben.


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14.09.2006