Unabhängig von klinischen, pathophysiologischen und anderen Klassifikationen gilt nach internationaler Übereinkunft [Chalmers et al, WHO-ISH 1999] ein reproduzierbarer Blutdruckwert nach Messungen an mindestens 3 verschiedenen Tagen von 140 mmHg systolisch und/oder 90 mmHg diastolisch sowie höher, bei korrekter Messung des Gelegenheitsblutdrucks, als hyperton. Dieser Grenze entspricht in der ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung (ABDM) 135/85 mmHg als Tagesdurchschnittswert.

Als Sonderform wird die isolierte systolische Hypertonie mit einer Erhöhung des systolischen Wertes auf ≥ 140 mmHg bei einem normalen diastolischen Druckanteil (< 90 mmHg) definiert.

Die Prävalenz der arteriellen Hypertonie der Erwachsenenpopulation in Industrieländern der westlichen Welt beträgt circa 15 - 25 %. Die Prävalenz von Bluthochdruck schwankt stark in Abhängigkeit von Alter (jenseits des 65. Lebensjahres beträgt die Prävalenz > 50 %), Geschlecht, Rasse, hormonellen und sozio-ökonomischen Einflüssen [Chalmers et al, WHO-ISH 1999; DLBB eV - DHG 1999; Mensah 2002].

Primäre oder essentielle Hypertonie:

Bei 95 % aller Hypertonien ist kein konkreter funktioneller oder morphologisch pathologischer Organbefund diagnostizierbar. Die Entstehung wird polygenetisch determiniert und durch Umweltfaktoren modifiziert. Nicht beeinflussbare Risikofaktoren sind genetische Prädisposition, Alter und Geschlecht. Als beeinflussbare Risikofaktoren gelten Übergewicht, Bewegungsmangel, erhöhter Kochsalz- und Alkoholkonsum.

Als sekundäre Hypertoniewird eine Blutdruckerhöhung infolge einer renalen, endokrinen oder kardiovaskulären Grunderkrankung mit sekundärer Blutdruckerhöhung bezeichnet.

Wenn die Grundkrankheit geheilt wird (z. B. chirurgisch, interventionell oder medikamentös bei Conn-Syndrom, Phäochromozytom, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Nierenarterienstenose u.a.), kann Normotonie resultieren; sekundär manifestierte Gefäßveränderungen können aber auch die Hypertonie weiter unterhalten.

Diagnostische Maßnahmen bei arterieller Hypertonie zielen darauf ab, erstens die Diagnose "Hochdruck" zu sichern, zweitens hochdruckbedingte Organschäden, Begleiterkrankungen und Risikofaktoren, die sich auf den Blutdruck, Krankheitsverlauf sowie Prognose auswirken können, zu erfassen und drittens Anhaltspunkte für eine sekundäre Hypertonie, d.h. organisch begründbare Hochdruckursachen, zu erhalten [Scholze 1999, DLBB eV - DHG 1999, Chalmers et al, WHO-ISH 1999].

Die Diagnose einer arteriellen Hypertonie ist durch eine standardisierte Blutdruckmessung im Sitzen an beiden Oberarmen, nach einer Ruhepause von 3 bis 5 Minuten, an drei verschiedenen Tagen und zu möglichst unterschiedlichen Tageszeiten zu stellen.

Aufgrund einer beträchtlichen Anzahl fälschlicherweise zu hoch bzw. zu niedrig gemessener Blutdruckwerte und damit fehlender Klassifikation (z.B. Weißkitteleffekte) sind gegebenenfalls diese Messungen durch das ambulante 24-Stunden-Blutdruckmonitoring (ABDM), Ergometrie oder Selbstmessungen von Patienten zu ergänzen.

Eine Basisdiagnostik, inklusive Herz-Kreislauf-Risikoprofil (Anamnese, körperlicher Befund, Serum-Elektrolyte (K⁺, Na⁺), Kreatinin, Glukose, Cholesterin, Urinstatus gegebenenfalls mit Mikroalbuminbestimmung, Elektrokardiogramm, Nierensonographie) ist bei jedem Patienten mit mehrfach gemessenen Werten von 140/90 mm Hg und darüber angezeigt [Chalmers et al, WHO-ISH 1999; DLBB eV - DHG 1999; Scholze 1999; Peters 2002; Blumenfeld 2001; Klose 1996; Levine et al 1995; Shepherd et al 1995; SSSS Group 1994; Heinonen et al 1994; Frick et al 1987; Bartha 1978].

Weiterführende diagnostische Maßnahmen können beinhalten:

Laborwerte: Blutbild, Ca⁺⁺ im Serum, TSH, HDL, LDL, Harnsäure, Fibrinogen, Mikroalbumin, Sammelharn auf: Eiweiß, Glukose, Katecholamine,

Funktionsdiagnostik: Ergometrie, Echokardiographie, Doppler-(Farbduplex)-Sonographie arterieller Gefäße (Carotiden, Aa. renales, Extremitätenarterien etc.), spezielle Szintigraphie, Angiographie (intraarterielle digitale Substraktions-angiographie, Spiral-CT, MR-Angiographie). Die einzelnen Maßnahmen sind gezielt aufgrund konkreter Hinweise aus der Basisdiagnostik in Abhängigkeit von Blutdruckhöhe, Alter bzw. bei Verdacht auf Begleitkrankheiten oder Endorganschäden auszuwählen.

Die WHO-Empfehlungen des Jahres 1999 zur Risikowertung einer arteriellen Hypertonie orientieren sich nicht mehr nur an der Blutdruckhöhe, sondern beachten auch das Gesamtrisikoprofil des Patienten [Chalmers et al, WHO-ISH 1999]. Hierzu zählen weitere Herz-Kreislauf-Risikofaktoren wie z.B. gleichzeitig vorhandene Dyslipoproteinämie, Adipositas und Nikotinabusus.

Faktoren, die die Prognose des Hochdruckkranken beeinflussen [Chalmers et al, WHO-ISH 1999, DLBB eV - DHG 1999]

1. Kardiovaskuläre Risikofaktoren

1.1. Anzuwenden zur Risikostratifizierung

beinflussbar:

• Schweregrad der Hypertonie

• Rauchen

• Dyslipoproteinämie

• Diabetes mellitus

nicht beeinflussbar:

Positive Familienanamnese

• Alter

a) Männer > 55 Jahre

b) Frauen > 65 Jahre

1.2. Weitere Risikofaktoren

• Übergewicht

• Körperliche Inaktivität

• Erhöhtes Fibrinogen

2. Endorganschäden

• Linksherzhypertrophie

• Hyperalbuminurie

• sonografischer oder radiologischer Nachweis arteriosklerotischer Plaques an den großen Gefäßen

• Proteinurie oder leichte Kreatininerhöhung

• Hypertensive Retinopathie

3. Folge- und Begleiterkrankungen

• KHK mit Angina pectoris oder Myokardinfarkt, CABG oder PTCA in Vorgeschichte

• Herzinsuffizienz

• Schlaganfall oder Transitorische ischämische Attacke (TIA)

• Chronische Nierenerkrankung, Proteinurie

• periphere arterielle Verschlußkrankheit

Als besonders risikoinduzierend gelten Endorganschäden wie Linksherzhypertrophie, Albuminurie und Intima-Media-Verdickung der großen Gefäße. Ein Diabetes mellitus wird in seiner Risikowertung den Endorganschäden gleichgesetzt. Das höchste Risiko einer Blutdruckerhöhung ist gegeben, wenn der Patient schon eine Hypertonie-assoziierte Erkrankung wie Herzinfarkt, Apoplex oder Herzinsuffizienz erlitten hat. Die nächtliche Blutdruckerhöhung gilt als ein weiterer wichtiger Risikoindikator. So findet sich bei fehlender nächtlicher Blutdruckabsenkung (< 5 % des Tagesmittelwertes), besonders aber bei nächtlichem Blutdruckanstieg, eine deutlich erhöhte kardiovaskuläre Ereignisrate. Dies gilt sowohl für Herzinfarkte als auch Apoplexe. Auch die Reinfarkt- oder Reinsult-Rate steigt bei den betroffenen Patienten, wenn die physiologische Nachtsenke des Blutdruckes (normal > 10-15% des Tagesmittelwertes), fehlt. Zur Risikowertung der Hypertonie sollte demnach auch das nächtliche Verhalten des Blutdruckes erfasst werden [DLBB eV - DHG 1999; Mancia et al1993; Middecke 1998; Schrader 1995]. Berücksichtigt man die Höhe des Blutdrucks bzw. den Hypertonieschweregrad sowie die oben erwähnten Faktoren und Erkrankungen, lässt sich das kardiovaskuläre Gesamtrisiko abschätzen. Grundlage für eine von der WHO vorgeschlagene Differenzierung in vier Klassen ist die Prognose. Die Prognose wurde basierend auf großen epidemiologischen Studien, als 10-Jahres-Risiko einen kardiovaskulär bedingten Tod, nichttödlichen Schlaganfall oder Myokardinfarkt zu erleiden, kalkuliert.

Ziel jeglicher therapeutischer Bemühungen beim Hochdruckpatienten ist die Verbesserung der Prognose, d.h. die Vermeidung und gegebenenfalls die Rückbildung von Endorganschäden und damit die Senkung der kardio-/ zerebrovaskulären Morbidität und Mortalität. Das betrifft beim Herzen die linksventrikuläre Hypertrophie, die Herzinsuffizienz, koronare Zirkulations-störungen und den Herzinfarkt. Im Bereich des ZNS sind die transitorische ischämische Attacke (TIA), das prolongierte reversible ischämische neurologische Defizit (PRIND) sowie der Schlaganfall und an den Nieren die Albumin-/Proteinurie und die Niereninsuffizienz zu berücksichtigen. An den Gefäßen sind die Entwicklung einer Intima-Media-Dickenzunahme sowie Plaques und atherothrombotische Komplikationen zu beobachten. Der anzustrebende Zielblutdruck sollte unabhängig vom Lebensalter 140/90 mmHg oder niedriger, bei begleitendem Diabetes mellitus, Nieren- und Herzinsuffizienz 130/80 mmHg oder niedriger betragen. Die Blutdrucksenkung sollte langsam über Wochen und bei älteren Patienten gegebenenfalls sogar über Monate unter Beibehaltung bzw. Verbesserung der individuellen Lebensqualität erfolgen [Chalmers et al, WHO-ISH 1999; DLBB eV - DHG 1999; Scholze 1999; Slama et al 2002; Hansson et al 1998; Hansson et al 1999; Wiklund et al 1997; Bulpitt et al 1994].

Der erste Schritt in der Behandlung der milden essentiellen Hypertonie sollte immer das Einleiten einer nichtmedikamentösen Therapie sein, was in den meisten Fällen eine mehr oder minder eingreifende Modifikation des Lebensstiles darstellt. Da circa die Hälfte aller Hypertoniker übergewichtig sind und damit fast zwangsläufig eine Insulinresistenz aufweisen, stellt das vordergründige Ziel der nichtmedikamentösen Behandlung eine Intensivierung von körperlicher Bewegung (Ausdauertraining) plus Gewichtsreduktion mittels einer ausgewogenen, mediterran ausgerichteten leichten Kost dar.

Nichtmedikamentöse blutdrucksenkende Allgemeinmaßnahmen

1. Gewichtsnormalisierung/ -reduktion (Blutdrucksenkung pro kg Gewichtsverlust ca. 2 mmHg)

2. Ernährung:
   kochsalzarm (< 6 g NaCl/d),
   fettreduziert (besonders tierische Fette),
   bevorzugt Gemüse, Salate, Fisch und pflanzliche Öle,
   Reduktion des Alkoholkonsums auf unter 30 g/d

3. Regelmäßige sportliche Ausdauerbetätigung:
   Walking, Radfahren, Jogging.
   Abbau von Dysstreß (rasche, unregelmäßige Wechselschichten meiden; Entspannungsübungen).

4. Überprüfung der Indikation für eine laufende Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika, Steroiden, Cyclosporin A und oralen Kontrazeptiva.

5. Verzicht auf Nikotinkonsum (assoziiertes Risiko wird gesenkt).

Die nichtmedikamentösen Allgemeinmaßnahmen sollten begleitend auch unter Pharmakotherapie lebenslang durchgeführt werden.

Prinzipiell gilt der Grundsatz: Je höher das individuelle Risiko, desto früher und konsequenter sollte der Blutdruck zu normalisiert werden. Daraus leiten sich in zeitlicher Abfolge die Indikationen zum Beginn einer Pharmakotherapie im Blutdruckbereich bis 160/100 mmHg ab, darüber gelegene Werte sollten umgehend sowohl der nichtmedikamentösen als auch der Pharmakotherapie zugeführt werden.

Wir wählten für unsere Versuche den AT₁-Rezeptorantagonist Eprosartan als Antagonisten der Angiotensin II – Wirkung aus. Angiotensin II Typ 1 Rezeptor-Antagonisten wird eine wachsende Aufmerksamkeit bei der Behandlung der arteriellen Hypertonie zuteil.

Die Entdeckung von Angiotensin II – Rezeptorantagonisten basiert darauf, dass das natürlich vorkommende Hormon Angiotensin II (Ang II) eine wichtige pathophysiologische Rolle bei der arteriellen Hypertonie und anderen kardiovaskulären Erkrankungen spielt [Laragh 1993]. Eprosartan ist ein AT₁–Rezeptorantagonist mit einem dualen Aktionsmodus. Neben seiner direkten antagonistischen Wirkung an vaskulären AT₁–Rezeptoren in Bezug auf den Pressoreffekt von Angiotensin II fungiert es ebenfalls als Antagonist an präsynaptischen AT₁–Rezeptoren. Es inhibiert auf diese Weise die sympathisch stimulierte Noradrenalinfreisetzung [Hedner 2002]. Die Bindung von Angiotensin II an den AT₁–Rezeptor in verschiedenen Zielorganen kann zu einer extrazellulären Volumenerhöhung sowie zu einer Erhöhung des peripheren Widerstands im arteriellen System führen. Hieraus entsteht eine Blutdruckerhöhung, die beim Menschen durch Salzbelastung verstärkt und durch Salzverarmung abgeschwächt werden kann.

Als erster Angiotensin II – Rezeptorantagonist wurde in den 70er Jahren die Substanz Saralasin synthetisiert. Diese Substanz hemmt den AT₁–Rezeptor nicht spezifisch und zeigt intrinsische Wirkung. Unglücklicherweise war Saralasin oral verabreicht nicht aktiv und hatte nur eine sehr kurze Wirkdauer, sodass eine antihypertensive Langzeitbehandlung mit diesem Medikament nicht möglich war.

1988 erfolgte die Erstbeschreibung von Losartan als dem ersten nicht-peptidischen AT₁–Rezeptorantagonisten [Carini und Duncia 1988].

Eprosartan ist ein weiterer potenter und selektiver Angiotensin II Subtyp 1 – Rezeptorantagonist. Er ist ein Imidazol-5-Acrylsäure-Derivat und besitzt im Gegensatz zu anderen AT₁–Rezeptorantagonisten keine Biphenylstruktur und keinen Tetrazolring. Eprosartan ist ein kompetitiver Antagonist ohne aktive Metaboliten [Hedner 1999]. Die Ergebnisse von großen randomisierten Doppelblind-Studien (n > 3000), an Patienten mit milder, moderater oder schwerer Hypertonie, zeigten, dass die antihypertensive Wirkung von Eprosartan (gewöhnlich 400 bis 800 mg/ d) als tägliche Einmaldosis signifikant größer als die von Placebo ist und mindestens genauso groß wie die Wirkung von Enalapril. In placebokontrollierten Studien erreichte Eprosartan eine mittlere Blutdrucksenkung von 6,3 bis 15 mmHg systolisch und 4,1 bis 9,7 mmHg diastolisch am sitzenden Patienten [Plosker und Foster 2000]. Die maximale Plasmakonzentration von 1273 ± 577 ng/ ml, bzw. 2260 ± 1465 ng/ ml wird bei oraler Gabe von 400 mg Eprosartan nach 1 bis 4 Stunden erreicht [Tenero et al 1998; Chapelsky et al 1998]. Verschiedene klinische Studien haben gezeigt, dass Angiotensin II – Rezeptorantagonisten bei der Behandlung des hohen Blutdrucks genauso effektiv sind wie Kalzium - Kanalblocker, Beta - Blocker und ACE - Inhibitoren, aber weniger Nebenwirkungen induzieren [Dina und Jafari 2000].

Zahlreiche pathophysiologische Beobachtungen an Menschen und Tieren führten zu der Formulierung der „response-to-injury“ Hypothese der Atherosklerose [Ross et al 1973]. Diese Hypothese legte nahe, dass Ablagerungen in den Arterien der erste Schritt der Atherogenese sind. Gegenwärtig wird die Betonung eher auf eine endotheliale Dysfunktion als Teil dieser Hypothese gelegt. Mögliche Ursachen der endothelialen Dysfunktion, die zur Atherosklerose führen können, schließen –

• erhöhtes und modifiziertes LDL [Steinberg 1997; Griendling et al 1997; Diaz et al 1997; Rajavashisth et al 1990; Hajjar und Haberland 1997],

• durch Zigarettenrauchen freigesetzte Radikale,

• arterielle Hypertonie,

• Diabetes mellitus,

• genetische Veränderungen,

• erhöhte Plasma-Homozystein Konzentrationen,

• infektiöse Mikroorganismen, wie Herpesviren oder Chlamydia pneumoniae [Libby et al 1997; Jackson et al 1997],

- sowie Kombinationen dieser oder anderer Faktoren ein [Ross 1993].

Die durch die Verletzung bedingte endotheliale Dysfunktion führt zu Kompensationsmechanismen, die normale Homöostase des Gefäßes beeinträchtigen. Die verschiedenen Verletzungsformen vermitteln einen Anstieg der Adhäsionsbereitschaft des Endothels gegenüber Leukozyten und Thrombozyten sowie auch eine erhöhte Permeabilität des Endothels. Der Endothelschaden ist auch für die prokoagulatorischen Eigenschaften des sonst antikoagulatorisch wirkenden Endothels verantwortlich und induziert die Bildung vasoaktiver Moleküle, Zytokine und Wachstumsfaktoren. Wenn die angreifenden Substanzen durch die Entzündungsantwort nicht effektiv neutralisiert werden, kann der Prozess unbegrenzt fortschreiten. Durch die Entzündung werden Migration und Proliferation von glatten Muskelzellen stimuliert, die, im Entzündungsgebiet eingebunden, eine Intermediärlesion formen. Bei weiterem ungehindertem Fortschreiten der Entzündungsreaktion kann sie eine Verdickung der Arterienwand hervorrufen, die durch eine allmähliche Dilatation reagiert. Bis zu diesem Punkt bleibt das Gefäßlumen unverändert, oder ein Phänomen, das „remodeling“ genannt wird. Granulozyten sind nicht bei allen Stadien der Atherogenese anwesend. Stattdessen wird die Antwort durch von Monozyten abstammende Makrophagen und spezielle Subtypen von T-Lymphozyten während jedes Krankheitsstadiums vermittelt [Ross 1999].

Die fortschreitende Entzündung resultiert in einer erhöhten Anzahl von Makrophagen und Lymphozyten, die beide aus dem Blut emigrieren und sich in der Läsion vermehren. Die Aktivierung dieser Zellen führt zur Freisetzung von hydrolytischen Enzymen, Zytokinen, Chemokinen und Wachstumsfaktoren, welche weiteren Schaden induzieren und schließlich zu einer fokalen Nekrose führen. Die Akkumulation mononukleärer Zellen, die Migration und Proliferation von glatten Muskelzellen sowie die Bildung von fibrösem Gewebe führen zu einer weiteren Vergrößerung und Restrukturierung der Läsion. Diese wird schließlich von einer fibrinösen Kappe eingehüllt, und bedeckt somit einen Lipidkern und nekrotisches Gewebe: eine sogenannte „fortgeschrittene, komplizierte Läsion“. Die Intima-Media-Dicke nimmt zu und führt zu einer Abnahme des Gefässlumendurchmessers. Dies begünstigt weitere Plaquebildung und führt zu einer weiteren Lumeneinengung.

Arterieller Bluthochdruck wird als einer der führenden Risikofaktoren in der Ätiologie der atherosklerotischen Gefäßkrankheit aufgefasst [Simon et al 1995; Violi et al 1996]. Die Mechanismen, die arterielle Hypertonie mit der erhöhten Inzidenz von Atherosklerose verbinden sind bisher jedoch nur unvollständig aufgeklärt worden [Tummala et al 1999, Frostegard et al 1998]. Einerseits wurde endotheliale Dysfunktion bei arterieller Hypertonie anhand eines erhöhten Niveaus des Schadensmarkers von-Willebrandt-Faktor, Endothel- abhängige gestörte Relaxation aufgezeigt [Blann 1998]. Hohe Plasmakonzentrationen des von-Willebrandt-Faktor lassen sich durch eine erfolgreiche antihypertensive Therapie senken [Blann and Waite 1996]. Andererseits sind die Adhärenz und transendotheliale Migration von zirkulierenden Monozyten in die Intima wichtige Etappen der Initiation der Atherosklerose [Ross 1993].

Bei Patienten mit arterieller Hypertonie finden sich oft erhöhte Konzentrationen des potenten Vasokonstriktors Angiotensin II. Zusätzlich zu seiner Hypertonie verursachenden Wirkung kann das Angiotensin auch durch eine Wachstumsstimulation glatter Muskelzellen zur Atherogenese beitragen [Ross 1999]. Angiotensin II bindet an spezifische Rezeptoren der glatten Muskelzellen und führt zu einer Aktivierung der Phospholipase C. Dies kann zu einer erhöhten intrazellulären Kalziumkonzentration und zu einer Kontraktion der glatten Muskulatur, zur erhöhter Proteinsynthese und Hypertrophie der glatten Muskulatur führen. Außerdem erhöht Angiotensin II die Lipoxygenaseaktivität der glatten Muskulatur, was die Entzündung und die Oxidation von LDL verstärken kann. Arterielle Hypertonie weist auch proinflammatorische Effekte auf und erhöht die Bildung von Wasserstoffperoxid sowie freien Radikalen wie dem Superoxidanion oder dem Hydroxylradikal im Plasma [Griendling et al 1997; Lacy et al 1998; Swei et al 1997]. Diese Substanzen reduzieren die Formung von Nitritoxid durch das Endothel [Vanhoutte und Boulanger 1995], erhöhen die Leukozytenadhäsion [Swei et al 1997] und können den peripheren Widerstand erhöhen.

Bestimmte Stellen der Arterien, wie Äste, Verzweigungen und Bögen verursachen charakteristische Veränderungen des Blutflusses einschließlich gesenkten Scherkräften (shear stress) und erhöhten Turbulenzen. An diesen Orten bilden sich spezielle Moleküle auf dem Endothel, die für die Anheftung, Migration und Akkumulation von Monozyten und T-Zellen verantwortlich sind. Zu solchen Adhäsionsmolekülen, die als Rezeptoren für Glycokonjugate und Integrine an Monozyten und T-Zellen fungieren, zählt man verschiedene Selektine, interzelluläre Adhäsionsmoleküle und Gefäßzelladhäsionsmoleküle. Moleküle, die mit der Migration von Leukozyten durch das Endothel verbunden sind, wie Thrombozyten-Endothelzell-Adhäsionsmoleküle [Muller et al 1993], arbeiten in Verbindung mit vom Endothel, glatten Muskelzellen und Monozyten sezernierten chemotaktischen Molekülen, wie zum Beispiel dem Monocyte-chemotactic-protein-1, Osteopontin [Giachelli et al 1998] und modifiziertem LDL, um Monozyten und T-Zellen in die Arterie zu locken [Rajavashisth et al 1990].

Die Art der Strömung, das heißt, ob die Scherkräfte oder die Turbulenzen hoch oder niedrig sind, scheint entscheidend dafür zu sein, ob Läsionen an einer bestimmten Stelle im Gefäß entstehen. Strömungsänderungen beeinflussen die Expression von Genen, die Elemente an ihren Promoterregionen aufweisen, die auf Scherkräfte reagieren. Die Gene für das Interzelluläre Adhäsionsmolekül-1, die Platelet-derived-growth-factor-B Kette und den Tissue Factor besitzen diese Elemente beispielsweise. Ihre Expression wird durch reduzierte Scherkräfte verstärkt. Alterationen des Blutstromes scheinen entscheidend dafür zu sein, welche Stellen der Arterien anfällig für Läsionen sind. Als Folge der Hochregulation der Adhäsionsmoleküle an Endothel und Leukozyten erfolgt die Anheftung von Monozyten und T-Zellen an diesen Stellen.

Chemokine könnten für die Chemotaxis und Akkumulation von Makrophagen in sogenannten “fatty streaks“ verantwortlich sein. Dieses sind makroskopisch zu differenzierende, kissenförmige, weiße subendotheliale Intimabezirke, die hauptsächlich aus Schaumzellen bestehen und sich entweder zurückbilden oder zu einer fortgeschritteneren Läsion weiterentwickeln. Die Aktivierung von Monozyten und T-Zellen führt zur Hochregulation von Rezeptoren an ihrer Oberfläche, wie etwa der Muzin-ähnlichen Moleküle, die an Selektine binden, oder der Integrine, die sich mit Adhäsionsmolekülen der Immunglobulin-superfamilie und Rezeptoren kombinieren, die chemotaktische Moleküle anziehen. Diese Liganden-Rezeptor Interaktionen aktivieren mononukleäre Zellen. Sie induzieren Zellproliferation und helfen dabei die Entzündungs-reaktion an der Stelle der Läsion zu bestimmen und zu lokalisieren.

Adhäsionsmoleküle vermitteln die Interaktionen von Zellen mit der extrazellulären Matrix und mit anderen Zellen. Das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 ist bei Wildtypmäusen an der Endotheloberfäche anzutreffen und ist bei Apolipoprotein-E-defizienten Mäusen, die eine Hypercholesterolämie haben, konstitutiv erhöht. Im Gegensatz dazu ist das Gefäßzelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1) bei Kontroll-Mäusen nicht anzutreffen, zeigt sich aber an den gleichen Stellen wie das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 bei Apolipoprotein E defizienten Mäusen. Die Adhäsion von Monozyten an das arterielle Endothel und die Initiation der Arteriosklerose bei Mäusen sind entscheidend von der Dosierung des VCAM-1 abhängig [Dansky et al 2001]. Zur Adhäsion von Monozyten und T-Zellen kann es also nach dem Anstieg von einem oder beiden Adhäsionsmolekülen, die mit chemotaktischen Molekülen, wie dem Monocyte-chemotactic-protein-1, Interleukin-8 oder modifiziertem LDL zusammenwirken, kommen. Es stellt sich die Frage, ob die Interaktion mit nur einem der verschiedenen Adhäsionsmoleküle ausreichen würde um die Entzündung zu senken und die Atherogenese zu verlangsamen oder ihr entgegenzuwirken. Bei Mäusen, bei denen das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1, P-Selektin, CD18, oder Kombinationen dieser Moleküle komplett fehlen, führt eine Lipidverfütterung zu kleineren atherosklerotischen Läsionen.

Ein Vergleich der relativen Rolle jedes dieser Moleküle beim Entzündungs-prozess in den Arterien und in der mikrovaskulären Struktur könnte Möglichkeiten zur Modifikation des Entzündungsprozesses an der jeweiligen Stelle aufzeigen und so eine Modifikation der Arteriosklerose ermöglichen.

Eine Klasse von Molekülen, die an interzellulären Aktionen beteiligt ist, bilden die Disintegrine. Sie werden manchmal auch als Metalloproteinase-ähnlich, Disintegrin-ähnlich und Cystein-reiche Proteine (MDC´s) bezeichnet und wurden im Endothel, in glatter Muskulatur und in Makrophagen identifiziert. Diese Transmembranproteine enthalten in ihrem extrazellulären Segment eine Metalloproteinase-Sequenz, die es ihnen gestattet, Moleküle wie den Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) zu aktivieren [Black et al 1997]. Sie werden nicht in normalen Arterien vorgefunden, aber MDC15, ein Vertreter dieser Proteinfamilie, ist in atherosklerotischen Läsionen anzutreffen [Herren et al 1997]. Adhäsions-moleküle, wie L-Selektin, können durch die Metalloproteinase (L-Selektin Sheddase) von der Oberfläche der Leukozyten abgespalten werden. Dies legt nahe, dass es in chronischen Entzündungssituationen möglich sein könnte, die ausgeschütteten („shed“) Moleküle, etwa die verschiedenen Adhäsionsmoleküle im Plasma als Marker einer anhaltenden Entzündungsantwort, zu messen [De Caterina et al 1997, Hwang et al 1997]. Disintegrine könnten an diesem Ausschüttungsprozeß (shedding) beteiligt sein. Wenn die Ausschüttung auftritt, könnte sie in verschiedenen Typen von Entzündungsreaktionen detektierbar sein. Patienten, für die ein Arterioskleroserisiko besteht, könnten anhand erhöhter Plasmakonzentrationen der ausgeschütteten Moleküle identifiziert werden.

Der ubiquitäre Monozyt, der Vorläufer der Makrophagen in allen Geweben, ist in jeder Phase der Arteriosklerose zugegen. Von Monozyten abstammende Makrophagen sind Fresszellen und Antigen-präsentierende Zellen. Sie sezernieren Zytokine, Chemokine, Enzyme zur Regulation des Wachstums, Metalloproteinasen und andere hydrolytische Enzyme. Der kontinuierliche Eintritt und das Überleben sowie die Replikation von mononukleären Zellen hängen zum Teil von Faktoren, wie dem Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor und Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor für Monozyten und Interleukin-2 für Lymphozyten ab. Kontiniuerliche Exposition gegenüber dem Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor gestattet es Makrophagen in vitro zu überleben und sich möglicherweise innerhalb der Läsionen zu vermehren. Im Gegensatz dazu aktivieren inflammatorische Zytokine wie Interferon-γ die Makrophagen und induzieren bei ihnen unter bestimmten Umständen den programmierten Zelltod, die Apoptose. Wenn dies in vivo geschieht, können Makrophagen in die nekrotischen Kerne (charakteristisch für die fortgeschrittene atherosklerotische Läsion) einbezogen werden.

Die ersten Zellen von denen man annahm, dass sie während der Expansion atherosklerotischer Läsionen proliferieren, waren glatte Muskelzellen. Die Replikation, der von Monozyten abstammenden Makrophagen und T-Zellen, ist wahrscheinlich von gleichrangiger Bedeutung [Rosenfeld and Ross 1990]. Die Fähigkeit der Makrophagen Zytokine (wie den Tumornekrosefaktor-α, Interleukin-1 und den Transformierenden-Wachstumsfaktor-β), und Wachstumsfaktoren (wie den Platelet-derived Growth Factor und Insulin-like Growth Factor-1) zu produzieren könnte entscheidend für die Rolle dieser Zellen bei Schadens- und Reparaturmechanismen sein, die für das Fortschreiten der Läsion verantwortlich sind.

Aktivierte Monozyten exprimieren Klasse-II-Histokompatibilitätsantigene, wie HLA-DR, die ihnen erlauben T-Lymphozyten zu präsentieren [Ross 1999]. So überrascht es nicht, dass zellvermittelte Immunantworten an der Atherogenese beteiligt sind, da CD4- und CD8-Zellen an den Läsionen zu jeder Zeit des Prozesses anwesend sind. Die T-Zellen werden aktiviert, wenn sie von Makrophagen prozessiertes und dargebotenes Antigen binden. T-Zellaktivierung führt zur Sekretion von Zytokinen, einschließlich Interferon-γ und Tumornekrosefaktor-α und -β, die die Entzündungsantwort amplifizieren. Glatte Muskelzellen aus den Läsionen weisen auch, wahrscheinlich durch Interferon-γ induziert, Klasse II HLA Moleküle an ihrer Oberfläche auf. Sie können auch T-Zellen Antigene präsentieren [Hansson et al 1989]. Ein mögliches Antigen könnte oxidiertes LDL sein [Stemme et al 1995], das von Makrophagen prozessiert wird [Folcik et al 1997]. Hitzeschockprotein 60 könnte ebenfalls zur Autoimmunität beitragen. Dieses Hitzeschockprotein dient, wie andere Hitzeschockproteine auch, dem Zusammensetzen, intrazellulären Transport und Abbau von Proteinen und der Verhinderung der Proteindenaturierung. Diese Proteine könnten an Endothelzellen vermehrt sein und an der Immunantwort teilhaben [Wick et al 1997].

Ein immunregulatorisches Protein, der CD40 Ligand [Hollenbaugh et al 1995], kann von Makrophagen, T-Zellen, Endothel und glatten Muskelzellen in atherosklerotischen Läsionen in vivo exprimiert werden. Sein Rezeptor, CD40, wird von denselben Zellen exprimiert. Beide sind in atherosklerotischen Läsionen hochreguliert und liefern einen weiteren Hinweis auf eine Aktivierung des Immunsystems in den Läsionen [Mach et al 1997; Schönbeck et al 1997a]. Desweiteren induziert der CD40 Ligand die Freisetzung von Interleukin-1β durch Gefäßzellen und verstärkt damit potenziell die Entzündungsantwort [Schönbeck et al 1997b]. Die Inhibition des CD40 durch blockierende Antikörper reduziert die Läsionsformation bei Apolipoprotein-E-defizienten Mäusen [Mach et al 1998].

Die mögliche Rolle der Leukozyten in der Pathologie der Atherosklerose bei arterieller Hypertonie ist ein Gegenstand von großem wissenschaftlichen Interesse [Shen et al 1995]. Die verfügbaren Informationen zu humanen Monozyten sind infolge der schwierigen Isolation von Monozyten aus dem peripheren Blut gering im Vergleich zu den vorhandenen Informationen über die neutrophilen Granulozyten.

Immunpathogenetische Mechanismen könnten an der Pathogenese der Atherosklerose und des hohen Blutdruckes beteiligt sein. McCarron wies 1994 [McCarron et al 1994] einen signifikanten Anstieg der Monozytenadhäsion an Endothelzellen von spontan hypertonen Ratten (SHR) gegenüber normotonen Wistar-Kyoto Ratten nach. Sie stimulierten die Monozyten mit Lipo-polysaccharid (LPS) oder proinflammatorischen Zytokinen (Interferon-γ [IF-γ], Interleukin-1β [IL-1β] oder Tumor Nekrose Faktor-α [TNF-α]).