2 Methoden

2.1 Studienziele

▼ 16 (fortgesetzt)

ProGERD steht für „Clinical and endoscopic evaluation of the progression of gastroesophageal reflux disease in patients successfully treated with esomeprazole as basis for epidemiological long-term follow-up”, oder kürzer “Progression of gastroesophageal reflux disease” Studie. Das primäre Ziel der ProGERD Studie ist die Bestimmung der endoskopischen und symptomatischen Progression von GERD unter Bedingungen der Routineversorgung. Sekundäre Studienziele sind:

▼ 17 

2.2 Studienpopulation

Einschlusskriterien der ProGERD Studie waren ein Mindestalter von 18 Jahren, endoskopisch positive oder negative Refluxerkrankung und das Vorliegen einer schriftlichen Einwilligungserklärung. Endoskopisch negative GERD Patienten wurden anhand des Hauptsymptoms Sodbrennen diagnostiziert. Ausschlusskriterien waren:

2.3 Studiendesign

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Die ProGERD Studie ist eine prospektive, multizentrische, offene Kohortenstudie, die in Deutschland, Österreich und der Schweiz durchgeführt wird. Im Zeitraum von Mai 2000 bis Februar 2001 wurden 6215 Patienten in 1253 Prüfzentren eingeschlossen. Die Prüfzentren sind niedergelassene Internisten oder Gastroenterologen oder gastroenterologische Ambulanzen in Krankenhäusern. Die große Zahl an Patienten und Zentren soll nach Möglichkeit die durchschnittliche GERD Population widerspiegeln.

Alle Patienten wurden bei Studienbeginn endoskopiert und biopsiert. Es wurde angestrebt eine etwa gleiche Anzahl an Patienten mit erosiver (ERD) und nicht-erosiver (NERD) Refluxerkrankung einzuschließen. ERD Patienten erhielten 40mg Esomeprazol täglich, NERD Patienten 20mg Esomeprazol täglich. Alle Patienten haben zu Beginn und nach zweiwöchiger Behandlung Fragebogen zu den Refluxsymptomen und zur gesundheitsspezifischen Lebensqualität ausgefüllt. NERD Patienten, die nach zwei Wochen nicht symptomfrei waren, wurden für weitere zwei Wochen behandelt. ERD Patienten, deren Erosionen nach vier Wochen nicht abgeheilt waren, wurden für weitere vier Wochen behandelt. Nach der Heilungsphase begann für alle Patienten die zehnjährige Follow-Up Phase, in der die Art der Behandlung freigestellt ist. Der weitere Verlauf der Erkrankung wird erfasst durch endoskopische und histologische Untersuchungen im zweiten, fünften, siebten und zehnten Studienjahr, sowie durch jährliche Patientenfragebögen zu Symptomen, Lebensqualität, Medikamenteneinnahme, medizinischer Behandlung, Begleiterkrankungen und weiterer Risikofaktoren wie Rauchen oder Alkoholkonsum (Tabelle 2) [Malfertheiner, 05a], [Kulig, 04a].

Tabelle 2 Verlauf der ProGERD Studie

Patienteneinschluss

N = 6509 Patienten eingeschlossen

 

davon ausgeschlossen

N=208 (kein ausreichendes Monitoring), N=52 (keine Behandlung), N=31 (keine Einwilligungserklärung), N=2 (Alter < 18 Jahre), N=1 (unvollständige Daten)

ITT Population

N = 6215

Baseline (Visite 1)

Nach 2 Wochen (Visite 2)

Nach 4 Wochen (Visite 3)

Nach 8 Wochen (Visite 4)

Patientenfragebogen

Arztfragebogen

Endoskopie/Biopsie

Patientenfragebogen (Symptome + QoL)

Symptome*, Endoskopie/Biopsie**

Symptome, Endoskopie/Biopsie***

Jahr 1

Patientenfragebogen

Jahr 2

Patientenfragebogen

Arztfragbogen

Endoskopie/Biopsie

Jahr 3

Patientenfragebogen

Jahr 4

Patientenfragebogen

Jahr 5

Patientenfragebogen

Arztfragbogen

Endoskopie/Biopsie

Jahr 6

Patientenfragebogen

Jahr 7

Patientenfragebogen

Arztfragbogen

Endoskopie/Biopsie

Jahr 8

Patientenfragebogen

Jahr 9

Patientenfragebogen

Jahr 10

Patientenfragebogen

Arztfragbogen

Endoskopie/Biopsie

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* ERD Patienten; NERD Patienten, falls ohne Heilung nach 2 Wochen
** Nur für ERD Patienten
*** Nur für ERD Patienten ohne Heilung nach 4 Wochen

2.4 Untersuchungen und Fragebögen

Erosionen der Speiseröhre wurden nach Schweregrad klassifiziert. Dafür wurde die Los-Angeles (LA) Klassifikation in A, B, C und D benutzt. Grad A ist durch eine oder mehrere Schleimhautläsionen gekennzeichnet, bei Grad B ist mindestens eine der Läsionen länger als 0.5 cm, bei Grad C überschreiten die Läsionen zudem mehrere Mukosafalten und bei Grad D gibt es darüber hinaus den Nachweis zirkulärer Defekte [Lundell, 99].

Die Symptome wurden mit dem Reflux Disease Questionnaire (RDQ) erfasst [Shaw, 01a]. Der Fragebogen besteht aus zwölf Fragen, die sich auf die zurückliegende Woche beziehen, jeweils sechs Fragen zu Symptomhäufigkeit und Symptomschwere. Die Symptomhäufigkeit wird mit einer 5-stufigen Skala erfasst („gar nicht aufgetreten“ bis „täglich“), die Symptomschwere mit einer 6-stufigen Skala („gar nicht aufgetreten“ bis „“stark“). Folgende sechs Symptome werden abgefragt: „brennendes Gefühl hinter dem Brustbein“, „Schmerzen hinter dem Brustbein“, „brennendes Gefühl im Zentrum des Oberbauchs“, „Schmerzen im Zentrum des Oberbauchs“, „säuerlicher Geschmack Mund“, „unangenehmes Aufstoßen von Mageninhalt“. Zur Skalenbildung werden den einzelnen Antwortmöglichkeiten Punkte zugeordnet und addiert, wobei die Antwort „gar nicht aufgetreten“ null Punkte und die Antworten „täglich“ beziehungsweise „stark“ vier beziehungsweise fünf Punkte erhalten. Die Fragen zu den Beschwerden im Oberbauch haben sich bei der Validierung des RDQ als nicht ausreichend sensitiv für GERD Patienten erwiesen. Die Ergebnisse dieser Fragen werden dargestellt, aber für die Skalenbildung werden nur die Items zu Sodbrennen und Aufstoßen berücksichtigt. Der RDQ wurde für eine deutschsprachige Population validiert [Nocon, 05].

▼ 20 

Der QOLRAD wurde zur Erfassung der krankheitsspezifischen Lebensqualität bei Patienten mit Reflux oder Dyspepsie entwickelt [Wiklund, 98]. Der QOLRAD besteht aus 25 Fragen, die fünf Dimensionen erfassen: emotionaler Stress, Schlafstörungen, Probleme beim Essen/Trinken, körperliche/soziale Funktionsfähigkeit sowie Vitalität. Der Befragungszeitraum ist die zurückliegende Woche. Die Items werden auf einer 7-stufigen Likert-Skala erfasst und betreffen Häufigkeit („ständig“ bis „nie“) und Schweregrad („sehr stark“ bis „überhaupt nicht“) der Refluxbeschwerden. Ein höherer Wert im QOLRAD kennzeichnet weniger Beschwerden und somit eine höhere Lebensqualität. Unterschiede von einem Punkt gelten als klinisch relevant [Crawley, 01]. Die deutschsprachige Version des QOLRAD wurde validiert [Kulich, 03].

Die generische Lebensqualität wurde mit dem SF-36 erhoben. Der SF-36 besteht aus 36 Fragen, die zu acht Subskalen zusammengefasst werden. Diese acht Subskalen erfassen verschiedene Aspekte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität: allgemeine Gesundheit, physische Funktionsfähigkeit, mentale Gesundheit, soziale Funktionsfähigkeit, Vitalität, emotionale und physische Rollenfunktion, und Schmerzen. Zur Vereinfachung können diese acht Skalen zu einer körperlichen und einer psychischen Summenskala zusammengefasst werden. Sub- und Summenskalen haben einen Wertebereich von 0 bis 100. Je höher der Wert, desto besser die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Unterschiede von mindestens fünf Punkten auf den Subskalen und von zwei Punkten auf den Summenskalen gelten als klinisch relevant [Ware, 93], [Ware, 92b]. Die deutsche Version des SF-36 wurde übersetzt und validiert in Übereinstimmung mit den Methoden der International Quality of Life Assessment Gruppe [Bullinger, 95c]. Tabelle 3 zeigt die Subskalen des SF-36.

Tabelle 3: Skalen des SF-36

SF-36 Skala

Definition

Körperliche Funktionsfähigkeit

Ausmaß, in dem der Gesundheitszustand alltägliche physische Aktivitäten beeinträchtigt

Körperliche Schmerzen

Ausmaß körperlicher Schmerzen

Körperliche Rollenfunktion

Ausmaß, in dem physische Probleme Alltagsaktivitäten wie z.B. Hausarbeit beeinträchtigen

Soziale Funktionsfähigkeit

Ausmaß, in dem der Gesundheitszustand soziale Aktivitäten beeinträchtigt

Psychisches Wohlbefinden

Einschätzung des emotionalen Wohlbefindens

Emotionale Rollenfunktion

Ausmaß, in dem emotionale Probleme Alltagsaktivitäten wie z.B. Hausarbeit beeinträchtigen

Vitalität

Einschätzung der Vitalität

Allgemeine Gesundheitswahrnehmung

Einschätzung der gegenwärtigen Gesundheit allgemein

Körperliche Summenskala

Aus den Subskalen errechneter Score zur Beurteilung der körperlichen Gesundheit

Psychische Summenskala

Aus den Subskalen errechneter Score zur Beurteilung der psychischen Gesundheit

2.5 Datenerfassung und Statistik

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In der Heilungsphase wurde durch ein Monitoring aller Studienzentren die Einhaltung der Ein- und Ausschlusskriterien geprüft. Fehlende Angaben wurden bei diesen Gelegenheiten ersetzt. In der Follow-Up Phase werden die erhobenen Daten nach manueller Kontrolle in einer Datenbank erfasst und auf inplausible Angaben geprüft. Fehlende Werte werden nach Möglichkeit durch postalische oder telefonische Rücksprache mit den Patienten ersetzt.

Die Sub- und Summenskalen des SF-36 wurden gemäß der Vorgaben der Medical Outcomes Study berechnet und fehlende Werte, wie in den Handbüchern erläutert, ersetzt [Bullinger, 95b]. Beim QOLRAD erfolgt die Bildung der Skalen durch Summierung der einzelnen Werte, geteilt durch die Anzahl der Fragen [Wiklund, 98]. Die Veränderung der Lebensqualität wurde durch die Differenz zwischen den SF-36 beziehungsweise QOLRAD Werten im zweiten Studienjahr und den jeweilgen Baseline Werten berechnet. Aufgrund der Veränderung der Lebensqualität nach zwei Jahren wurden die Patienten eingeteilt in solche mit einer klinisch relevanten Verbesserung auf der jeweiligen Skala (Responder), Patienten mit einer klinisch relevanten Verschlechterung (Non-Responder), und Patienten ohne klinisch relevante Verbesserung oder Verschlechterung.

Kategoriale Variablen wurden mit Pearsons Chi-Quadrat Test ausgewertet. Für kontinuierliche Variablen wurden der t-Test oder ANOVA benutzt. Nicht-normalverteilte Variablen wurden mit dem Mann-Whitney Test beziehungsweise dem Kruskal-Wallis Test berechnet. Die metrischen Variablen Alter und BMI wurden teilweise zur besseren Lesbarkeit kategorisiert. Zur Bestimmung der Einflussvariablen der Lebensqualität beziehungsweise der Veränderung der Lebensqualität wurden multiple lineare Regressionen gerechnet. Der Vergleich von Respondern und Non-Respondern erfolgte über multiple logistische Regressionen. In die Regressionsmodelle gingen folgende unabhängige Variablen ein: BMI (normal/ übergewichtig/ adipös), Rauchverhalten (Nichtraucher/ Exraucher/ Raucher), Alkoholkonsum (nein/ ja), Berufstätigkeit (nein/ berentet/ ja), Familienstand (alleinlebend/ nicht alleinlebend), Dauer der GERD Erkrankung (bis ein Jahr/ ein bis 5 Jahre/ über 5 Jahre), GERD in Familie (nein/ ja), Schwere und Häufigkeit der GERD Symptome (RDQ), extraösophageale Symptome (nein/ ja), LA Klassifikation der Ösophagitis (LA A oder B/ LA C oder D), Barrett Diagnose (nein/ ja), GERD Medikamenteneinnahme (nein/ ja), Begleiterkrankungen (nein/ ja), Helicobacter pylori Status (nein/ ja). Die multivariaten Modelle wurden adjustiert für Alter, Geschlecht und Ausbildung (Hauptschule/ Realschule/ Hochschulreife). Die Regressionen zur Veränderung der Lebensqualität und zum Vergleich Responder versus Non-Responder wurden darüber hinaus für die jeweilige Lebensqualität zur Baseline adjustiert. Als Signifikanzniveau wurde ein zweiseitiger alpha-Wert von 5% festgelegt. Alle Analysen wurden mit SPSS 11.0 durchgeführt.


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23.05.2006