4 Diskussion

4.1 Die Entwicklung der Lebensqualität

4.1.1 SF-36

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Die allgemeine Lebensqualität von Patienten mit GERD wurde in verschiedenen Studien erhoben. Abbildung 6 zeigt die Subskalen des SF-36 für drei große Untersuchungen im Vergleich mit den ProGERD Daten [Wiklund, 01c], [Kaplan-Machlis, 99b], [Revicki , 98b].

Abbildung 6: Lebensqualität (SF-36) bei GERD in verschiedenen Studien; höhere Werte kennzeichnen bessere Lebensqualität

Die Ergebnisse sind sehr heterogen. Die Unterschiede hinsichtlich der verschiedenen SF-36 Subskalen liegen überwiegend zwischen 15 und 20 Punkten. Den deutlichsten Unterschied gibt es mit 28 Punkten bezüglich der emotionalen Rollenfunktion bei den Studien von Wiklund et al. und Revicki et al. Am ähnlichsten sind die Ergebnisse für die Bereiche Schmerz und physische Funktionsfähigkeit, obwohl auch hier der Unterschied zwischen niedrigstem und höchstem Wert klinisch relevant ist. In der Revicki Studie wurde insgesamt eine relativ hohe Lebensqualität angegeben. Tendenziell ähnlich war die Lebensqualität der Patienten von Kaplan-Machlis, allerdings mit auffälligen Ausnahmen. So waren das psychische Wohlbefinden und besonders die allgemeine Gesundheitswahrnehmung sehr niedrig. Die Ergebnisse der ProGERD Studie liegen bei fast allen Skalen im Mittelfeld. Einzige Ausnahme ist die Subskala Schmerz. Hier wiesen die ProGERD Patienten die niedrigsten Werte auf.

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Eine naheliegende Erklärung für diese Unterschiede sind unterschiedliche Populationen. In allen Studien wurden Patienten mit einer klinischen GERD Diagnose untersucht, die in Fachkliniken oder von niedergelassenen Ärzten eingeschlossen wurden. Die Einnahme von säureunterdrückenden Medikamenten im Monat vor Studienbeginn war ein Ausschlusskriterium, mit Ausnahme der Wiklund-Studie, in der zu Studienbeginn 68% der Patienten Medikamente gegen GERD einnahmen. Trotz dieses hohen Anteils berichteten diese Patienten von einer niedrigen Lebensqualität, was auf eine ineffektive Therapie hindeutet.

Da die gesundheitsbezogene Lebensqualität mit dem Alter sinkt und Frauen eine niedrigere Lebensqualität haben als Männer, sind Alter und Geschlecht wichtige Einflussvariablen [Bullinger, 95a]. Ein weiterer wichtiger Einflussfaktor ist die Schwere der Erkrankung. In Ermangelung eines diagnostischen Goldstandards für GERD wurden allerdings in den verschiedenen Arbeiten unterschiedliche Messinstrumente benutzt. In der ProGERD Studie wurde der RDQ eingesetzt, bei Kaplan-Machlis und Wiklund die Gastrointestinal Symptom Rating Scale und bei Revicki wurde die Schwere der Erkrankung aufgrund von Arzteinschätzungen eingestuft. Ein Vergleich ist somit nicht ohne weiteres möglich. Die Population der Kaplan-Machlis Studie war mit durchschnittlich 40 Jahren deutlich jünger als die ProGERD Patienten, was die bessere Lebensqualität bezüglich der meisten erfassten Bereiche erklären könnte. Die im Vergleich zu den anderen aufgeführten Studien hohen Werte der Revicki Studie, sind allerdings aus den verfügbaren Angaben nicht eindeutig zu erklären. Das durchschnittliche Alter in der Revicki Studie war mit 46 Jahren zwar niedriger als in der ProGERD-Studie, aber andere Variablen sollten eher zu einer Reduzierung der durchschnittlichen Lebensqualität führen. So hatte Revickis Studienpopulation einen höheren Anteil an Frauen und 74% der Patienten in der Revicki Studie hatten mindestens einmal wöchentlich schweres Sodbrennen. In der ProGERD Studie war diese Rate nur halb so hoch.

Neben diesen Unterschieden zeigen sich aber auch Gemeinsamkeiten. In den Bereichen Schmerz und Vitalität wiesen die Patienten überwiegend die niedrigsten Werte auf, in den Bereichen der sozialen und physischen Funktionsfähigkeit in allen Studien die höchsten Werte, das heißt trotz Schmerzen und niedriger Vitalität waren die alltäglichen körperlichen Aktivitäten wie Treppensteigen oder Hausarbeit sowie die sozialen Kontakte nur geringfügig eingeschränkt.

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Im Vergleich zur Normpopulation war die allgemeine Lebensqualität der ProGERD Patienten zur Baseline im Vergleich deutlich eingeschränkt. Die geringsten, aber immer noch klinisch relevanten, Unterschiede zur Normpopulation gab es im Bereich der physischen Funktionsfähigkeit. Besonders deutliche Unterschiede gab es in den Bereichen der emotionalen und körperlichen Rollenfunktion und des Schmerzes. Dies entspricht den Resultaten, die Revicki für den Vergleich von GERD Patienten mit der US-amerikanischen Normpopulation angab [Revicki , 98c]. Auch in einer spanischen Studie zeigte sich eine im Vergleich zur Normpopulation eingeschränkte Lebensqualität von GERD Patienten [Ponce, 04]. Madisch et al. fanden in ihrer Untersuchung deutscher GERD Patienten eine klinisch relevante Reduktion der Lebensqualität in fünf der acht SF-36 Skalen (Schmerz, emotionale und physische Rollenfunktion, Vitalität und psychisches Wohlbefinden) [Madisch, 03b].

Die SF-36 Normpopulation enthielt sowohl Patienten mit als auch ohne chronische Erkrankungen. Abbildung 7 stellt die Lebensqualität der ProGERD Patienten und von Patienten mit Hypertonie, Diabetes oder chronischen Lungenerkrankungen wie Asthma und Bronchitis dar. Die Vergleichspopulationen hatten ein ähnliches Durchschnittsalter wie die ProGERD Population. Der Frauenanteil war 7-14% höher.

Auch im Vergleich mit anderen chronischen Erkrankungen wiesen die GERD Patienten eine niedrige Lebensqualität auf. Insbesondere die bereits diskutierten Bereiche emotionale Rollenfunktion und Schmerz waren deutlich eingeschränkt. Beim Schmerz lagen die GERD Patienten fast acht Punkte unter den Patienten mit Diabetes, bei der emotionalen Rollenfunktion betrug der Abstand 13 Punkte. Auch auf den Skalen Vitalität, soziale Funktionen und psychisches Wohlbefinden wiesen die GERD Patienten die niedrigsten Werte auf. Bei der physischen Funktionsfähigkeit hatten die GERD Patienten hingegen die höchste Lebensqualität.

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Abbildung 7: Lebensqualität (SF-36) bei verschiedenen Erkrankungen; höhere Werte kennzeichnen bessere Lebensqualität

Nach zweiwöchiger Behandlung mit Esomeprazol stieg die Lebensqualität auf das Niveau der Normpopulation. Dieses Resultat bestätigt die bisherigen Ergebnisse zur Effektivität von PPI in der GERD Therapie [Savarino, 04], [Moss, 03], [Pare, 03]. So zeigte sich in einer Metaanalyse von Chiba, dass PPI nicht nur effektiver sind als H2-Blocker, sondern auch fast doppelt so schnell zur Heilung führen [Chiba, 97]. Allerdings liess sich das nach zweiwöchiger Behandlung erreichte Niveau nicht aufrechterhalten. Nach einem und nach zwei Jahren war die Lebensqualität im Vergleich zu den Werten nach zwei Wochen wieder leicht zurückgegangen. Klinisch bedeutsam waren diese Unterschiede aber nur bezüglich der emotionalen Rollenfunktion, der Vitalität und der sozialen Funktionen.

4.1.2 QOLRAD

Da der SF-36 ein krankheitsübergreifendes Messinstrument ist, lassen sich spezifischere Effekte der GERD Erkrankung auf die Lebensqualität besser mit dem QOLRAD erfassen. Abbildung 8 zeigt die krankheitsspezifische Lebensqualität von GERD Patienten verschiedener Studien im Vergleich [Wiklund, 01b], [Kleinman, 01].

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Abbildung 8: Lebensqualität (QOLRAD) bei GERD in verschiedenen Studien; höhere Werte kennzeichnen bessere Lebensqualität

Auch beim QOLRAD gibt es Geschlechts- und Alterseffekte: Frauen haben eine niedrigere Lebensqualität als Männer, ältere Patienten hingegen – ein wichtiger Unterschied zum SF-36 – eine bessere Lebensqualität [Wiklund, 98]. Die Patienten der Kleinman Studie wiesen auf allen Skalen eine höhere Lebensqualität als die anderen Populationen auf. Die Kleinman Population war allerdings bezüglich Alter und Geschlecht der ProGERD Population ähnlich. Diese soziodemografischen Variablen fallen als relevante Einflussfaktoren demnach aus. In allen Studien war eine klinische GERD Diagnose ein Einschlusskriterium. Unterschiede gab es allerdings hinsichtlich der Medikation zu Studienbeginn. Für die ProGERD Studie wurden nur Patienten berücksichtigt, die mindestens vier Wochen keine säurehemmenden Medikamente eingenommen hatten. Die Patienten der Wiklund Studie nahmen hingegen zum überwiegenden Teil und die der Kleinman Studie ausnahmslos Medikamente zu Studienbeginn. Tatsächlich wiesen die ProGERD Patienten nach der Behandlung eine vergleichbare Lebensqualität auf wie die Kleinman Patienten. Die Patienten der Wiklund Studie hatten allerdings trotz Medikation - wie bei der generischen Lebensqualität - deutlich niedrigere Werte. Trotz dieser Unterschiede zeigt sich im Vergleich zum SF-36 eine größere Homogenität der Ergebnisse beim QOLRAD. In allen Studien hatten die Patienten die niedrigsten Werte hinsichtlich der Bereiche Essen/Trinken und Vitalität. Die körperlichen und sozialen Funktionen waren hingegen am wenigsten eingeschränkt.

Bei ProGERD zeigte sich sowohl für SF-36 als auch den QOLRAD nach dem deutlichen Anstieg der Lebensqualität nach zwei Wochen wieder ein leichter Abfall nach einem Jahr. Dieser Unterschied könnte auf die Medikation zurückzuführen sein: in den ersten zwei Wochen hatten alle Patienten Esomeprazol eingenommen. Zur Baseline, in der ein- und zwei-Jahres Befragung lag der Anteil von Patienten mit Einnahme von GERD Medikamenten bei etwa 70%. Obwohl der Anteil von medikamentös behandelten Patienten gleich blieb, war die Lebensqualität nach einem und zwei Jahren deutlich höher. Der Unterschied könnte auf die Art der Medikation zurückzuführen sein: zum einen stieg der Anteil von Patienten, die PPI einnahmen von 44% auf 58% im ersten und 61% im zweiten Jahr, zum anderen nahmen mehr Patienten PPI in einem regelmäßigen Rhythmus ein.

4.2 Die Einflussfaktoren der Lebensqualität

4.2.1 SF-36 Baseline

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Die univariaten Analysen bieten einen Überblick bezüglich möglicher Einflussvariablen, sind aber nicht unabhängig voneinander. So hatten etwa die Berufstätigkeit und das Alter einen Einfluss auf die Lebensqualität, aber beide Variablen sind deutlich korreliert. Solche gegenseitigen Abhängigkeiten lassen sich lediglich in einer multivariaten Analyse kontrollieren. Danach waren die wichtigsten Einflussfaktoren der generischen Lebensqualität zur Baseline das Geschlecht, Alter, Berufstätigkeit, Familienstand, Alkohol- und Tabakkonsum, Häufigkeit und Schweregrad der GERD Symptome, das Vorliegen extraösophagealer Symptome und von Begleiterkrankungen sowie die Einnahme von NSAID.

Für das Geschlecht zeigte sich eine niedrigere Lebensqualität bei Frauen, was den Ergebnissen der Normstichprobe entspricht [Bullinger, 98c]. Bezüglich des Alters gab es unterschiedliche Effekte für die psychischen und für die physischen Aspekte der Lebensqualität. Es zeigte sich ein negativer Zusammenhang bei der körperlichen Funktionsfähigkeit, aber ein positiver Zusammenhang bei der sozialen Funktionsfähigkeit, dem psychischen Wohlbefinden, der Vitalität und des Schmerzes. In den univariaten Analysen zeigten sich eine negative Korrelation des Alters mit der körperlichen Summenskala und eine positive Korrelation mit der psychischen Summenskala. Auch in der Normstichprobe wurde gefunden, dass die physische Lebensqualität mit dem Alter sinkt, die psychische hingegen weitestgehend stabil bleibt [Bullinger, 98b].

Während die positiven Effekte von Berufstätigkeit, Leben in Gemeinschaft und Nichtrauchen plausibel sind, scheint der positive Einfluss von Alkoholkonsum auf alle Bereiche der Lebensqualität erklärungsbedürftig. Offenbar waren Patienten ohne Alkoholkonsum kränker als Patienten mit Alkoholkonsum, sie hatten häufiger GERD Symptome (RDQ Score: 8.0 ± 4.3 versus 7.1 ± 4.1; p < 0.001), schwerere GERD Symptome (RDQ Score: 9.7 ± 5.0 versus 8.9 ± 4.7; p < 0.001) und sie hatten häufiger Begleiterkrankungen (64% versus 52%, p < 0.001). Ein Kausalzusammenhang lässt sich aus diesen Daten selbstverständlich nicht ablesen, aber eine naheliegende Hypothese ist, dass kränkere Patienten eher auf Alkohol verzichteten.

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Wie erwartet hatten häufigere und schwerere GERD Symptome, das Vorliegen von extraösophagealen Symptomen sowie von Begleiterkrankungen einen negativen Effekt auf die Lebensqualität. Einen hochsignifikanten negativen Einfluss hatte die Einnahme von NSAID. Dies stimmt überein mit Vermutungen, dass diese Medikamentengruppe die Widerstandskraft der Schleimhaut reduziert [Kahrilas, 03a]. Allerdings war der Unterschied zwischen Patienten, die solche Medikamente einnehmen hinsichtlich Häufigkeit und Schweregrad der Symptome mit weniger als 0.5 Punkten nur gering. Unerwartet war hingegen der fehlende Zusammenhang zwischen der Dauer der GERD Erkrankung und der Lebensqualität. In dieser Hinsicht lässt sich also nicht von einer Progression der Erkrankung reden.

Es gab keinen ausgeprägten Zusammenhang zwischen dem endoskopischen Befund und der Lebensqualität. Patienten ohne Erosionen, mit leichter oder schwerer Ösophagitis wiesen sehr ähnliche Werte auf den SF-36 Skalen auf. Dies entspricht den Resultaten von Wiklund[Wiklund, 01a][Wiklund, 01a]. Die Ähnlichkeit dieser Gruppen bezüglich der Lebensqualität zeigte sich auch in den RDQ Werten: es gab zwar bei Häufigkeit und Schweregrad der Symptome einen Anstieg von NERD über LA A/B zu LA C/D, dieser Anstieg war allerdings nur gering und nur für die Häufigkeit schwach signifikant. Auch in der Studie von Locke zum Zusammenhang von GERD Symptomen und Endoskopieergebnissen wurde nur für die Häufigkeit der Symptome ein schwacher Zusammenhang zu den Endoskopieergebnissen gefunden [Locke, 03b].

Ein etwas anderes Bild ergab sich bei Patienten mit einer Barrett Schleimhaut. Zwar gab es hier auf den meisten SF-36 Skalen keine Unterschiede zur übrigen ProGERD Population, allerdings wiesen Barrett Patienten auf den Skalen psychisches Wohlbefinden, Vitalität und der psychischen Summenskala signifikant bessere Werte auf als Patienten ohne Barrett Schleimhaut. Diese Unterschiede lassen sich nicht auf eine niedrigere Belastung durch GERD Symptome zurückführen. Allerdings gab es Unterschiede bezüglich des Alters und Geschlechts: Barrett Patienten sind zu 65% männlich und signifikant älter als Patienten ohne Barrett. Diese Ergebnisse decken sich teilweise mit den Daten von Eloubeidi zur Lebensqualität bei Barrett. In seiner Studie gab es zwar keine signifikanten Unterschiede zwischen Barrett- und GERD- Patienten, aber auf den Skalen psychisches Wohlbefinden und Vitalität hatten die Barrett Patienten höhere Werte [Eloubeidi, 00].

4.2.2 QOLRAD Baseline

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Die wichtigsten Einflussfaktoren der krankheitsspezifischen Lebensqualität waren Geschlecht, Alter, Bildungs- und Familienstand, Alkohol- und Tabakkonsum, Häufigkeit und Schweregrad der GERD Symptome, das Vorliegen extraösophagealer Symptome sowie die Einnahme von GERD Medikamenten. Insgesamt zeigte sich also eine große Übereinstimmung hinsichtlich der Einflussfaktoren von SF-36 und QOLRAD. Sehr ähnliche Effekte hatten Tabak- und Alkoholkonsum, Häufigkeit und Schweregrad der Symptome sowie das Vorliegen extraösophagealer Symptome.

Frauen hatten auf allen QOLRAD Skalen niedrigere Werte als Männer. Für das Alter zeigte sich in den univariaten Analysen eine geringe aber signifikante Verbesserung mit steigendem Alter, was den Ergebnissen der Normstichprobe entspricht [Wiklund, 98] Die multivariaten Analysen bestätigen diesen Alterseffekt jedoch nicht: danach sank die krankheitsspezifische Lebensqualität mit dem Alter. Im Unterschied zum SF-36 zeigte sich kein unterschiedlicher Alterseffekt für die psychischen und physischen Skalen.

Ein weiterer wichtiger Unterschied zum SF-36 zeigte sich im Einfluss der Medikation auf die Lebensqualität. Während beim SF-36 die Einnahme von NSAID deutlich negativ mit der Lebensqualität assoziiert war, zeigte sich ein solcher Effekt nur schwach auf zwei der fünf QOLRAD Skalen. Dahingegen hatte die für den SF-36 weitgehend bedeutungslose Einnahme von GERD Medikamenten einen signifikant negativen Zusammenhang zur krankheitsspezifischen Lebensqualität. Der GERD spezifische Einfluss der NSAID Einnahme ist also nur gering.

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Ein oft diskutierter Einflussfaktor für die GERD Erkrankung ist das Körpergewicht [Nilsson, 03a], [Murray, 03a], [Lagergren, 00b], [Fisher, 99], [Lundell, 95]. In den univariaten Ergebnissen zeigte sich zwar ein negativer Zusammenhang zwischen BMI und QOLRAD, dieser Effekt bestätigte sich in den multivariaten Analysen allerdings nur für die Subskala Schlaf. Das Körpergewicht hatte somit keinen wesentlichen Einfluss auf die krankheitsspezifische Lebensqualität. Dementsprechend konnten Kjellin et al. zeigen, dass Gewichtsreduzierung bei adipösen GERD Patienten weder das Ausmaß an gastroösophagealem Reflux noch die GERD Symptome beeinflusst [Kjellin, 96a].

4.2.3 Einflussfaktoren der Veränderung von SF-36 und QOLRAD

Die Veränderung der Lebensqualität von der Baseline zum zweiten Follow Up wurde nur von wenigen der erfassten Variablen beeinflusst. Insbesondere zeigte sich bei diesen Analysen, dass für die Veränderung der krankheitsspezifischen Lebensqualität vor allem GERD spezifische Faktoren maßgeblich waren, wohingegen der SF-36 in stärkerem Maße auch von soziodemografischen Variablen beeinflusst wurde. So war die Berufstätigkeit mit einer deutlicheren Verbesserung sowohl psychischer als auch physischer Subskalen des SF-36 assoziiert, hatte jedoch keinerlei Einfluss auf die QOLRAD Werte. Die Einnahme von NSAID hatte einen deutlichen Zusammenhang mit allen SF-36 Skalen, besonders für die Bereiche Schmerz und körperliche Rollenfunktion. Beim QOLRAD zeigte sich jedoch kein Effekt der NSAID Einnahme für die Bereiche Emotionen und Schlaf. Ein ähnliches Muster ergab sich bei den Begleiterkrankungen. Auch hier zeigte sich ein deutlicher negativer Zusammenhang mit allen SF-36 Skalen, für die krankheitsspezifische Lebensqualität spielen die Begleiterkrankungen hingegen nur den Bereich Essen/Trinken eine Rolle.

Die Einnahme von GERD Medikamenten war deutlich mit dem QOLRAD, hingegen nur geringfügig mit dem SF-36 assoziiert. Es zeigte sich eine Verbesserung der Lebensqualität sowohl bei Patienten mit als auch ohne Medikation. Die Verbesserung war jedoch deutlicher bei Patienten, die keine GERD Medikamente im zweiten Studienjahr einnahmen. Dies traf allerdings auf lediglich 27% der befragten Patienten zu, der überwiegende Teil der ProGERD Population war auch zwei Jahre nach Studienbeginn weiterhin auf Medikamente angewiesen. Dies bestätigt, dass für einen großen Teil der Betroffenen GERD eine chronische Erkrankung ist [Agreus, 01]. Patienten mit dauerhafter Medikamenteneinnahme wiesen sowohl bezüglich der generischen als auch der krankheitsspezifischen Lebensqualität niedrigere Werte auf. Entsprechend waren Häufigkeit und Schwere der Symptome bei dieser Gruppe höher ausgeprägt. Dennoch waren die Werte für Lebensqualität und Symptome auch nach zwei Jahren signifikant und klinisch relevant besser als zur Baseline. Das heißt, Patienten mit chronischer Refluxerkrankung sind zwar dauerhaft auf Medikation angewiesen, können aber die Beschwerden kontrollieren und die Lebensqualität aufrechterhalten.

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Aus gesundheitsökonomischer Sicht ist daher eine möglichst kosteneffektive Anwendung der Medikamente wünschenswert. Gerson et al. konnten in einer Kosten-Effektivitäts-Analyse zeigen, dass Bedarfs- oder PPI- basierte step-down Therapien kostensparend wirken [Gerson, 00]. Bezüglich der Symptomkontrolle und Lebensqualität hat eine französische Studie über einen Zeitraum von sechs Monaten vergleichbare Ergebnisse für Bedarfsmedikation und kontinuierliche Einnahme von PPI gefunden [Bour, 05]. Inwieweit diese Ansätze aber in die Praxis umsetzbar und vor allem langfristig wirksam sind, ist noch nicht geklärt.

4.2.4 Responder

Für einen beträchtlichen Prozentsatz der Patienten veränderte sich die Lebensqualität von der Baseline zur Befragung nach zwei Jahren nur geringfügig. Im Vergleich von Patienten mit klinisch relevanter Verbesserung versus Verschlechterung werden daher wesentliche Einflussvariablen deutlicher hervorgehoben als in den oben diskutierten linearen Regressionsmodellen. Bezüglich des SF-36 waren etwa Patienten mit Begleiterkrankungen oder der Einnahme von NSAID doppelt so wahrscheinlich in der Gruppe der Non-Responder. Anders als in den linearen Regressionen zeigte sich in den Responderanalysen kein gleichmäßig negativer Effekt des Alters auf die generische Lebensqualität. Stattdessen wirkte das höhere Alter für die psychischen Aspekte der Lebensqualität eher positiv. In der deutschen Normstichprobe des SF-36 zeigte sich ein deutlicher Abfall der physischen Bereiche der Lebensqualität mit höherem Alter, wohingegen die psychischen Bereiche nur geringfügige Unterschiede zwischen den verschiedenen Altersgruppen aufwiesen [Bullinger, 98a]. Ein differenzierteres Bild ergab sich auch hinsichtlich des Einflusses der Symptome. Offenbar wirkte der Schweregrad der Symptome deutlicher auf die Lebensqualität als die Häufigkeit. Der Schweregrad war vor allem mit den physischen Bereichen des SF-36 assoziiert.

Hinsichtlich der krankheitsspezifischen Lebensqualität zeigte sich, dass Patienten mit Hochschulreife eine zwei- bis dreifach höhere Wahrscheinlichkeit auf eine klinisch relevante Verbesserung hatten. Ein solcher sozialer Gradient zeigte sich auch bei einer Vielzahl anderer Erkrankungen und gesundheitsrelevanter Verhaltensweisen [Bellach, 98]. In diesem Kontext könnte auch die geringere Wahrscheinlichkeit auf eine relevant verbesserte Lebensqualität für Frauen und nicht-berufstätige Personen – mit Ausnahme von Rentnern – interpretiert werden.

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Noch prägnanter als beim SF-36 war der Einfluss GERD spezifischer Variablen beim QOLRAD. Die deutlich niedrigere Non-Responderrate ist ein Indiz, dass die Verschlechterung der generischen Lebensqualität nicht auf Faktoren der Refluxerkrankung zurückzuführen ist. Zudem war der Einfluss der Symptome beim QOLRAD erheblich ausgeprägter. Das zeigte sich auch in dem Vergleich der Korrelationen von Symptomen mit den Lebensqualitätsskalen. Die Veränderung der Symptome korrelierte deutlicher mit den QOLRAD- als mit den SF-36 Skalen. Dies bestätigt Ergebnisse von Dimeas, wonach krankheitsspezifische Messinstrumente Veränderungen im Gesundheitszustand von GERD Patienten besser beschreiben können als generische Messinstrumente [Dimenas, 93]. Velanovich weist in diesem Kontext darauf hin, dass für Erkrankungen, die nur einen begrenzten Bereich der Lebensqualität beeinflussen, spezifische Messinstrumente generell geeigneter sind [Velanovich, 98].

4.3 Limitationen

4.3.1 Studienpopulation und Missing Values

Ziel der ProGERD Studie ist eine Beschreibung des langfristigen Verlaufs der Refluxerkrankung unter Alltagsbedingungen. In die Studie wurden daher ausschließlich Patienten mit ärztlich diagnostizierter GERD eingeschlossen. Alle Patienten wurden zu Studienbeginn mit Esomeprazol behandelt. Somit gibt es keine Kontrollgruppe. Vergleiche mit gesunden Personen oder anderen Erkrankungen hinsichtlich besonderer Risiko- oder Einflussfaktoren sind ebenso wenig möglich wie der Vergleich unterschiedlicher Behandlungsstrategien.

Die ProGERD Population ist darüber hinaus keine zufällige Auswahl von Patienten. Alle Patienten wurden von behandelnden Ärzten in die Studie eingeschlossen. Allerdings suchen nur etwa ein Viertel der Personen mit GERD Symptomen einen Arzt auf[Schwenkglenks, 04][Schwenkglenks, 04], [Kennedy, 00], [Jones, 90]. Insofern handelt es sich bei den ProGERD Patienten möglicherweise um schwerere Fälle von GERD, was eine entsprechend niedrigere Lebensqualität zur Folge hat.

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Eine weitere Einschränkung hinsichtlich der Repräsentativität betrifft den Einschluss einer etwa gleichen Zahl von erosiven und nicht-erosiven GERD Fällen. Tatsächlich dürfte der Anteil von GERD Patienten mit Erosionen bei etwa 30% liegen [Lind, 97a] Allerdings zeigte sich in den vorliegenden Analysen kein Unterschied bezüglich der Lebensqualität zwischen diesen Patientengruppen. Darüber hinaus dürfte aufgrund der hohen Zahl an Patienten und Prüfzentren die ProGERD Population zumindest ein realistisches Bild der GERD Patienten in ärztlicher Behandlung liefern. Für Aussagen zur GERD Erkrankung in der Allgemeinbevölkerung sind jedoch weitere, repräsentative Studien notwendig.

Im Rahmen der ProGERD Studie wurde keine systematische Ersetzung der fehlenden Werte vorgenommen. Für die Aussagekraft der vorliegenden Ergebnisse ist daher ein Vergleich der teilnehmenden und ausgeschiedenen Patienten bedeutsam. Zwischen den beiden Gruppen gab es keinen relevanten Unterschied bezüglich Alter, Geschlecht, Bildungsstand und Berufstätigkeit, der NSAID Einnahme, der extraösophagealen und Begleiterkrankungen sowie der GERD Klassifizierung. Signifikante Unterschiede hinsichtlich der Rücklaufquoten gab es jedoch für den Familienstand, den Tabak- und Alkoholkonsum, der früheren Einnahme von GERD Medikamenten sowie der Dauer der Erkrankung. Mit Ausnahme der Erkrankungsdauer galt für diese Faktoren, dass Patienten mit Teilnahme am zweiten Follow-Up zum Zeitpunkt der Baseline Erhebung höhere Werte sowohl beim SF-36 als auch beim QOLRAD aufwiesen. Klinisch relevant waren diese Unterschiede jedoch lediglich für den SF-36, mit Ausnahme der allgemeinen Gesundheitswahrnehmung und der körperlichen Summenskala. Die deutlichsten Unterschiede zwischen Teilnehmern und Nicht-Teilnehmern gab es bei der emotionalen und körperlichen Rollenfunktion. Hier betrug die Differenz 7.1 ± 1.6 beziehungsweise 8.4 ± 1.6 Punkte. Bei den anderen Subskalen lagen die Differenzen zwischen 5 und 6 Punkten, bei der psychischen Summenskala bei 2.8 Punkten.

Demnach haben Patienten mit niedrigerer generischer Lebensqualität eher auf eine weitere Studienteilnahme verzichtet, was zu einer systematischen Verzerrung der Ergebnisse führen kann. So wäre es denkbar, dass die ausgeschiedenen Patienten eine niedrigere Verbesserung oder Verschlechterung der Lebensqualität aufwiesen. Aufgrund der hohen Fallzahl und der hohen Rücklaufquoten ist allerdings eine relevante Verzerrung der Ergebnisse nicht zu erwarten. So sinken die durchschnittlichen SF-36 Werte zu Baseline bei Ausschluss der im weiteren Studienverlauf ausgeschiedenen Patienten nur geringfügig. Da die Unterschiede beim SF-36 ausgeprägter waren als beim QOLRAD, ist darüber hinaus nicht anzunehmen, dass vor allem GERD spezifische Faktoren zum Studienabbruch geführt haben.

4.3.2 Gesundheitsbezogene Lebensqualität

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Die Lebensqualität der ProGERD Population war zu Studienbeginn zwar deutlich reduziert, es gab allerdings Patienten ohne solche Einschränkungen. Bei der generischen Lebensqualität erreichen zwischen 13% - für den Bereich Schmerz - und 52% - für die körperliche Funktionsfähigkeit und die emotionale Rollenfunktion - zur Baseline die Werte der Normpopulation. Da der SF-36 den gesamten Bereich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erfasst, lassen sich GERD spezifische Beeinträchtigungen besser mit dem QOLRAD erfassen.

Dementsprechend war beim QOLRAD der Prozentsatz von Patienten ohne Einschränkungen der Lebensqualität niedriger. Der Bereich der Nahrungsaufnahme war nur für 7% der Befragten ohne Probleme, bei der Vitalität waren es 10%, auf den Skalen Emotionen und Schlaf 15%, im Bereich der physischen und sozialen Funktionen 25%. Diese Patienten hatten seltener und weniger schwere Symptome, waren jedoch nicht völlig symptomfrei. Denkbar wäre es, dass die fünf Skalen des QOLRAD bestimmte Bereiche der GERD spezifischen Lebensqualität nicht erfassen oder für Patienten mit niedriger Belastung durch Symptome nicht ausreichend sensitiv sind.

Diese eingeschränkte Aussagekraft der Skalen zur Lebensqualität spiegelt sich auch in der Varianzaufklärung der multivariaten Modelle wider. Obwohl eine Vielzahl von soziodemografischen und medizinischen Variablen erhoben wurden, lassen sich dadurch die Unterschiede in der Lebensqualität zur Baseline nur zu einem kleinen Teil erklären. Beim SF-36 liegt die Varianzaufklärung der einzelnen Skalen zur Baseline überwiegend zwischen 10% und 15%. Höhere Werte haben mit jeweils 23% nur die Skalen zur physischen Funktionsfähigkeit und zum Schmerz. Auch bei dem homogeneren Konstrukt der krankheitsspezifischen Lebensqualität lassen sich nur zwischen 27% und 34% der Varianz erklären. Dies ist ein Indiz, dass wesentliche Aspekte der Lebensqualität durch die eingesetzten Fragebögen nicht erfasst werden konnten. So ist etwa der RDQ auf die Symptome Sodbrennen und Aufstoßen beschränkt.

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Die multivariaten Modelle zur Veränderung der Lebensqualität von der Baseline zum zweiten Jahr erreichen deutlich höhere Varianzaufklärungen. Beim SF-36 liegen die Werte zwischen 30% und 49%, beim QOLRAD zwischen 68% und 71%, das heißt die Veränderung der krankheitsspezifischen Lebensqualität lässt sich zum größten Teil durch die einbezogenen Variablen erklären. Dennoch sind auch hier weitere Studien notwendig, die zusätzliche krankheitsrelevante Aspekte und deren Bezug zur Lebensqualität erfassen.

4.4 Zusammenfassung und Ausblick

Mit einer Häufigkeit von 10 bis 20%, je nach untersuchter Population und Erhebungsmethode, zählt die gastroösophageale Refluxerkrankung zu den häufigen Erkrankungen. Bei GERD kommt es durch den Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre zu Beschwerden. Hauptsymptome der Refluxerkrankung sind Sodbrennen und Aufstoßen von Mageninhalt. Die Ätiologie der Erkrankung ist weitgehend unbekannt.

Bei einem Drittel der Betroffenen treten Entzündungen der Speiseröhre auf, bei 10% kommt es zur Entstehung einer Barrett Schleimhaut, die wiederum als wichtiger Risikofaktor für Adenokarzinome der Speiseröhre gilt. Diese Krebsform weist eine hohe Mortalität auf, ist allerdings selten. Für die Betroffenen stehen daher in der Regel die durch die Krankheit verursachten Beschwerden und die Minderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Mittelpunkt.

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Das Konzept der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wird im medizinischen Bereich zunehmend zur Beurteilung von subjektiver Krankheitsbelastung und therapeutischen Maßnahmen eingesetzt. Darüber hinaus spielt die Lebensqualität eine wichtige Rolle in der Diagnose von Erkrankungen, insbesondere wenn kein Goldstandard zur Diagnose vorliegt. In Ermangelung eines solchen Standards wird die Krankheit in der klinischen Praxis anhand der Symptome und der dadurch eingeschränkten Lebensqualität diagnostiziert. Methodisch wird unterschieden zwischen generischen Messinstrumenten, die die gesundheitsbezogene Lebensqualität unabhängig von spezifischen Erkrankungen erfassen und krankheitsspezifischen Messinstrumenten.

Die Lebensqualität von GERD Patienten wurde im Rahmen der ProGERD Studie erfasst. Die ProGERD Studie ist eine prospektive Kohortenstudie. Primäres Studienziel ist die Bestimmung der endoskopischen und symptomatischen Progression von GERD unter Bedingungen der Routineversorgung. Weitere Ziele sind unter anderem die Untersuchung des Verlaufs der Lebensqualität, von Risikofaktoren und Krankheitskosten. Zu Studienbeginn im Jahr 2000 wurden N=6215 Patienten mit ärztlich diagnostizierter Refluxerkrankung in die Studie eingeschlossen. Alle Patienten wurden zu Studienbeginn endoskopiert und biopsiert. Die Refluxsymptome wurden mit einem validierten Fragebogen erfasst. Darüber hinaus wurden Daten zur Anamnese, Soziodemografie und Medikamentennutzung erhoben. Die Lebensqualität wird sowohl mit einem generischen Instrument, dem SF-36, und einem krankheitsspezifischen Messinstrument, dem QOLRAD, gemessen. Diese Angaben werden nach der maximal achtwöchigen Behandlungsphase mit Esomeprazol jährlich neu mittels Patientenbefragung erfasst. Im zweiten Studienjahr fand darüber hinaus eine Nachuntersuchung mit Endoskopie und Biopsie statt.

Von den zur Baseline eingeschlossenen 6215 Patienten haben an der Befragung nach einem Jahr 90%, nach zwei Jahren 86% teilgenommen. Bei den ärztlichen Nachuntersuchungen im zweiten Jahr konnten für 63% der Patienten endoskopische, für 59% histologische Daten erhoben werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die generische Lebensqualität von Patienten mit gastroösophagealer Refluxerkrankung deutlich eingeschränkt ist. Dies gilt sowohl für den Vergleich mit der Normpopulation als auch im Vergleich mit anderen, aus medizinischer Sicht teils ernsthafteren Erkrankungen, wie Diabetes. Die deutlichsten Einschränkungen gab es in den Bereichen Vitalität, allgemeine Gesundheitswahrnehmung und Schmerz. Bei der krankheitsspezifischen Lebensqualität wiesen die Bereiche Vitalität und Ernährung besonders niedrige Werte auf.

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Allerdings lassen sich die Symptome der Refluxerkrankung medikamentös gut behandeln. Bereits nach einer zweiwöchigen Behandlung mit Esomeprazol stieg die generische Lebensqualität auf das Niveau der Normpopulation an und auch die krankheitsspezifische Lebensqualität verbesserte sich deutlich in allen gemessenen Bereichen. Die prägnantesten Verbesserungen bei der generischen Lebensqualität gab es in den Bereichen Schmerz, sowie der körperlichen und emotionalen Rollenfunktion. Bei der krankheitsspezifischen Lebensqualität kam es in den Bereichen Vitalität und Ernährung zu den deutlichsten Verbesserungen. Nach 12 und 24 Monaten lag die Lebensqualität unter den Werten unmittelbar nach der Behandlungsphase, aber noch immer deutlich über den Ausgangswerten.

Wichtigste Einflussfaktoren der Lebensqualität waren die Symptome der Refluxerkrankung. Eine effektive Symptomkontrolle ist somit zentral für die Behandlung der Patienten. Endoskopisch nachweisbare Komplikationen wie Ösophagitis oder Barrett wiesen hingegen keinen wesentlichen Zusammenhang zur Lebensqualität auf. Auch Lebensstilfaktoren wie Tabakkonsum oder Körpergewicht waren nicht relevant. Allerdings wurden hinsichtlich der Entstehung der Refluxerkrankung häufig diskutierte Faktoren wie Ernährung oder körperliche Aktivität im Rahmen der vorliegenden Studie nur unzureichend erfasst. Hier sind weitere Untersuchungen mit validierten Erhebungsinstrumenten wünschenswert.

Die Verbesserung der Lebensqualität war vor allem abhängig von einer Verbesserung der Symptome. Hierbei ist die Linderung der Schwere der Symptome relevanter als die Reduzierung der Häufigkeit der Symptome. Bei der generischen Lebensqualität zeigt sich ein negativer Effekt von Begleiterkrankungen und der Einnahme von NSAID. Diese Faktoren hatten jedoch keinen relevanten Zusammenhang zur krankheitsspezifischen Lebensqualität. Diese war noch deutlicher als die generische Lebensqualität mit der Veränderung der Schwere der Symptome assoziiert. Daneben hatten vor allem Berufstätigkeit und ein höherer Schulabschluss einen positiven Effekt. Die Verbesserung der Lebensqualität bei SF-36 und QOLRAD war hingegen unabhängig von der Dauer der Erkrankung und auch bei Patienten mit dauerhafter Medikamenteneinnahme zu beobachten. Das heißt, mit entsprechender Medikation können Symptome und Lebensqualität langfristig kontrolliert werden. Der hohe Anteil von Patienten, die dauerhaft auf die Einnahme von Medikamenten angewiesen sind, ist allerdings angesichts der hohen Prävalenz der Erkrankung ein bedeutender Kostenfaktor. In diesem Kontext sind langfristige Kosten-Effektivitäts-Analysen verschiedener Therapiestrategien wie Step-Down oder Bedarfsmedikation notwendig.

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Aus methodischer Sicht zeigte sich, dass das krankheitsspezifische Messinstrument QOLRAD die Veränderungen in der Lebensqualität der Patienten besser erfasst als der SF-36. Daher sollte bei Studien zur Lebensqualität bei GERD, insbesondere wenn Therapieeffekte gemessen werden sollen, möglichst ein spezifisches Messinstrument zum Einsatz kommen.

Weitere offene Fragen ergeben sich hinsichtlich der Einflussfaktoren der Lebensqualität und der Repräsentativität der ProGERD Population. Obwohl im Rahmen der ProGERD Studie eine Vielzahl relevanter Variablen erhoben wurden, konnte dadurch nur ein Teil der Lebensqualität und ihrer Veränderung erklärt werden. Hinsichtlich der Übertragbarkeit der Ergebnisse wären bevölkerungsbezogene Studien zur Belastung durch die Refluxerkrankung wünschenswert. Da die ProGERD Population im Rahmen der ambulanten Versorgung in die Studie eingeschlossen wurde, ist anzunehmen, dass es sich um ein Kollektiv mit höherer Krankheitsbelastung handelt. Durch bevölkerungsbezogene Studien ließe sich dieser Selektionsbias ausgleichen. Darüber hinaus könnten damit auch weitere wesentliche Fragestellungen neben der Lebensqualität, etwa zur tatsächlichen Häufigkeit, zur Inzidenz, zu den Risikofaktoren und zum langfristigen Verlauf der Erkrankung, untersucht werden.


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23.05.2006