Aus dem Deutschen Rheumaforschungszentrum Berlin

DISSERTATION

Induktion von Autoimmunität durch Kreuzreaktivität und „Bystander-Aktivierung“ in transgenen Mäusen

Zur Erlangung des akademischen Grades Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Charité – Universitätsmedizin Berlin

von Axel Nogai
aus Berlin

Dekan: Prof. Dr. med. Martin Paul

Gutachter:
1. PD Dr. med. Thomas Kamradt
2. Prof. Dr. med. Stefan Meuer
3. Prof. Dr. med. Hartmut Wekerle

Datum der Promotion: 22. November 2004

Induktion von Autoimmunität durch Kreuzreaktivität und „Bystander-Aktivierung“ in transgenen Mäusen

In der Arbeit wurde die Rolle von Bakterien für das Entstehen von Autoimmunität untersucht. Insbesondere wurde untersucht, inwieweit Bakterien entweder spezifisch (über „Kreuzreaktivität“) oder antigenunabhängig (über „Bystander-Aktivierung“) eine Aktivierung von autoreaktiven CD4+- T-Zellen induzieren können.

Es konnte gezeigt werden, dass es bei dem untersuchten, MBP-spezifischen T-Zellrezeptor multiple, natürlich vorkommende, kreuzreaktive Peptide mikrobiellen Ursprungs gibt, die eine Aktivierung der T-Zellen hervorrufen und in vivo experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) induzieren können.

Weiterhin wurde untersucht, inwieweit Lipopolysaccharid (LPS) als unspezifischer Aktivator des Immunsystems eine Aktivierung der autoreaktiven T-Zellen in vitro hervorrufen kann und inwieweit in vivo EAE durch LPS hervorgerufen werden kann.

Es wurde gezeigt, dass LPS in vitro einen kleinen Anteilder CD4+ - T-Zellen aktiviert.

Wurden den transgenen T+α- -Mäusen LPS appliziert, erkrankten diese an EAE.

Somit gibt es sowohl in vitro als auch in vivo in den T+α- -Mäusen Hinweise für eine Relevanz von „Bystander-Aktivierung“.

Abschließend wurde diskutiert, inwieweit entweder „Kreuzreaktivität“ oder „Bystander-Aktivierung“ als Auslöser für Autoimmunität unter physiologischen Bedingungen in Frage kommt. Aufgrund der in dieser Arbeit gezeigten Ergebnisse wurde postuliert, dass keine der beiden Mechanismen alleiniger Auslöser sei, da es aufgrund der Häufigkeit von Infektionen, kreuzreaktiven Peptiden und des Vorkommens von autoreaktiven T-Zellen auch in gesunden Individuen ansonsten sehr viel häufiger zu Autoimmunität kommen müsste.

Unter bestimmten Bedingungen könnte die Aktivierung von T-Zellen über Kreuzreaktivität oder über „Bystander-Aktivierung“ Autoimmunität auslösen oder verstärken, wenn bereits andere Mechanismen des Immubnsystems, die Autoimmunität verhindern, versagt haben.

Eigene Schlagworte: Autoimmunität, Kreuzreaktivität, Bystander-Aktivierung, Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis, T-Zellimmunität

Induction of autoimmunity by cross-reactivity and „bystander-activation“ in transgenic mice

In this thesis the role of bacteria for the induction of autoimmunity was investigated.
In detail, it was examined if bacteria activate autoreactive CD4+-T-cells antigen-specific („cross-reactivity“) or antigen-unspecific („bystander-activation“).

It was shown that the examined transgenic MBP-peptide specific T-cell-receptor recognized many natural occurring cross-reactive peptides of microbial origin, which induced an activation of the T-cells in vitro and which could induce autoimmune encephalomyelitis (EAE) in the T-cell-receptor transgenic mice in vivo.

Furthermore, it was examined, whether lipopolysaccharide (LPS) as activator of the innate immune system could induce an unspecific activation of the autoreactive T-cells in vitro and whether administration of LPS in the transgenic mice could induce EAE in vivo.

It was shown that LPS activates a small percentage of CD4+ - T-cells.

Application of LPS to the transgenic T+alpha- mice induced EAE.

Therefore, the role of bystander-activation was indicated in vitro and in vivo.

Finally, it was discussed, whether either cross-reactivity or bystander-activation could be sufficient for inducing autoimmunity under physiologic conditions.

Due to the results presented in this work, it is postulated that none of the both mechanisms could be inductor of autoimmunity alone. If one of these mechanisms was sufficient, autoimmunity in humans should be a frequent event, because infections and autoreactive T cells are both findings which occur in healthy humans very often.

However, under certain conditions either cross-reactivity or bystander-activation could trigger or exacerbate autoimmunity, when other mechanisms which inhibit autoimmunity have failed.

Keywords: Autoimmunity, Cross-reactivity, Bystander-activation, Experimental autoimmune encephalomyelitis, T cell immunity

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05.01.2005