Pfannenschmidt, Gerd: „Der Effekt von Antithrombin III auf die pulmonalvaskuläre Freisetzung von Big Endothelin-1, Endothelin-1 und Prostanoiden unter septischen und nichtseptischen Bedingungen sowie seine Mechanismen“

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Kapitel 1. Einleitung

Das akute Lungenversagen - ARDS (adult respiratory distress syndrom) - ist mit einer Sterblichkeit von über 50 % eine der Hauptursachen für die Letalität nach schweren operativen Maßnahmen und multiplen Traumen 1 . Auslöser der weitgehend uniform in einer initialen exsudativen und einer subakuten proliferativ-fibrosierenden Phase verlaufenden pulmonalen Schädigung sind Polytrauma, Sepsis, Massen-transfusion, Pankreatitis, nichtseptischer Schock, Aspiration, disseminierte intra-vasale Gerinnung (DIC) und die Inhalation toxischer Gase 2 , 3 . Für internistische Patienten stellt die Sepsis dabei den häufigsten Auslöser dar 4 , 5 , 6 . Pathophysiologisch liegen dem ARDS eine Aktivierung inflammatorisch kompetenter Zellen (poly-morphkernige Neutrophile [PMN], Makrophagen, Endothelzellen, Thrombozyten), die Aktivierung der Gerinnungs-, Komplement- und Kallikrein-Kinin-Kaskaden und die Freisetzung von Mediatoren (Eikosanoide, Endothelin [ET], Zytokine, Proteasen, freie Sauerstoffradikale, Plättchen-aktivierender Faktor [PAF]) zugrunde 2 , 7 . Die dadurch ausgelösten Gasaustauschstörungen resultieren aus der Schädigung der pulmonalen Hämodynamik (Mikroembolien, Vasokonstriktion) und der Ventilation (proteinreiches interstitielles und alveoläres Ödem, Atelektasen) 8 , 9 .

Beim durch Sepsis induzierten ARDS scheinen die Endotoxine gramnegativer Bakterien eine Schlüsselrolle zu spielen 2 . Es handelt sich dabei um thermostabile Lipopolysaccharidkomplexe (LPS), die als Zellwandbestandteile gramnegativer Bakterien bei deren Zerfall freigesetzt werden. Sie bestehen aus einem die serologische Spezifität determinierenden Saccharidanteil und einem für die Toxizität mitverantwortlichen Lipidanteil, welche fest aneinander gebunden sind 10 , 11 . LPS führt im Tierversuch über eine Komplementaktivierung zu einer Stimulation von zirkulierenden PMN und zur Freisetzung von Leukotrienen, Proteasen und Sauerstoffradikalen 12 , 13 . Weiterhin aktiviert LPS pulmonale Makrophagen, welche Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNFalpha) freisetzen, was wiederum zur Aktivierung weiterer inflammatorisch kompetenter Zellen und zur Mediatorfreisetzung führt 14 , 15 . LPS verstärkt die pulmonale ET-Freisetzung in vivo 16 , 17 sowie in Kultur aus bovinen pulmonalarteriellen Endothelzellen (BPAEC) 18 und humanen aortalen Endothelzellen (HAEC) 19 . Auch die Vorstufe des ET, Big Endothelin (Big ET), wird unter septischen


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Bedingungen verstärkt freigesetzt 20 . LPS kann daher im Tierversuch als Stimulus eines septischen Lungenversagens genutzt werden.

Im Tierversuch führte die Gabe der Antiprotease Antithrombin III (AT III) zu einer signifikanten Senkung der Sterblichkeit an LPS-induziertem ARDS 21 . Diese protektive Wirkung manifestierte sich histologisch in einer verminderten PMN-Infiltration sowie einer verringerten Permeabilitätsschädigung 22 . Sie wird in erster Linie auf eine AT-III-induzierte Stimulation der endothelialen Prostazyklin(PGI2)-Synthese zurückgeführt. Ein solcher Effekt ist aus Untersuchungen an kultivierten Endothelzellen (BPAEC und HAEC) bekannt, wobei die AT-III-Wirkung über Glykosaminoglykanrezeptoren vermittelt wird 23 , 24 . Heparin hemmt diesen Effekt durch Komplexbildung mit AT III 21 , 22 . Von PGI2 ist bekannt, daß es als Suppressor aktivierter PMN wirkt 25 und die Produktion von Zytokinen durch mononukleäre Zellen, z.B. TNFalpha durch Makrophagen, unterdrückt 26 . TNFalpha, als Zytokin direkt an der Gewebsschädigung des ARDS beteiligt, hat daneben einen stimulierenden Effekt auf die ET-1-mRNA-Expression sowie die ET-1-Freisetzung 27 , 28 . Nach Razandi et al. hemmt PGI2 die ET-1-Sekretion aber auch direkt via Stimulation der Guanylatzyklase 29 . Somit könnte eine PGI2-vermittelte Verminderung der ET-1-Synthese einen Beitrag zum protektiven Effekt des AT III bei sepsisinduziertem ARDS leisten.

In vivo lassen sich aber aufgrund der Komplexität der systemischen Mediatorantwort die unmittelbaren pulmonalen Effekte des AT III nicht isolieren. Aus diesem Grund wurde für diese Arbeit das Modell der isolierten Lunge verwandt, das es erlaubt, systemische humorale, hämodynamische, respiratorische und neuroregulatorische Einflußgrößen auszuschalten und somit gezielt die pulmonale Mediatorantwort auf AT III zu untersuchen.

Die Untersuchungen der Wirkung von AT III sind bisher nur am intakten Tier und in Zellkultur an nichtpulmonalen Endothelzellen durchgeführt worden. Ziel der Arbeit war es zu untersuchen, ob AT III auch an der Lunge zu einer Erhöhung der vaskulären Freisetzung von PGI2 sowie Thromboxan A2 (TxA2) als weiterem Produkt des Zyklooxygenaseweges führt.

Weiterhin sollte die Stimulation der pulmonalvaskulären Freisetzung von ET-1 und seiner Vorstufe, Big ET-1, unter septischen Bedingungen quantifiziert und eine


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mögliche, durch PGI2 vermittelte Suppression dieser Freisetzung nach Applikation von AT III untersucht werden. Schließlich verfolgte die vorliegende Arbeit das Ziel, die Mechanismen der AT-III-vermittelten Effekte aufzuklären.


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Wed Nov 15 13:47:58 2000