Pfannenschmidt, Gerd: „Der Effekt von Antithrombin III auf die pulmonalvaskuläre Freisetzung von Big Endothelin-1, Endothelin-1 und Prostanoiden unter septischen und nichtseptischen Bedingungen sowie seine Mechanismen“

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Kapitel 8. Zusammenfassung

Diese Arbeit sollte klären, ob die pulmonalprotektiven Effekte von AT III bei LPS-induziertem ARDS 21 , 22 auch auf einer Stimulation der pulmonalvaskulären PGI2-Freisetzung beruhen. Weiterhin sollte die Freisetzung von Big ET-1 und ET-1 unter septischen Bedingungen quantifiziert sowie mögliche Effekte von AT III auf diese Freisetzung untersucht werden. Dabei wurde das Modell der isolierten Rattenlunge verwendet.

Die Perfusion der Lunge mit LPS führte zu einer Steigerung der Konzentration von 6-Keto-PGF1alpha, dem stabilen Metaboliten von PGI2, auf das 1,6fache und der Konzentration von TxB2, dem stabilen Metaboliten von TxA2, auf das 2,9fache gegenüber der Kontrollgruppe. Die Konzentration von ET-1 erhöhte sich unter LPS auf das 1,6fache, während der Big ET-1 Spiegel konstant blieb. Sowohl die Gabe von 2 U/ml AT III als auch von 5 U/ml AT III hatte keinen Effekt auf die Freisetzung von PGI2 und TxA2. Die kombinierte Gabe von LPS und AT III wirkte ebenso wie die Gabe von LPS allein. Die Konzentrationen von Big ET-1 und ET-1 erhöhten sich unter 2 U/ml AT III auf das 1,7- bzw. 1,2fache und unter 5 U/ml AT III auf das 1,6- bzw 1,3fache gegenüber den Kontrollen. Die kombinierte Gabe von LPS und AT III führte zu einem signifikant höheren Big ET-1-Spiegel vom 2,6fachen des Basalwertes, während sich die Konzentration von ET-1 nicht von der unter LPS bzw. AT III allein unterschied.

Die Gabe von Cicaprost, einem stabilen synthetischen PGI2-Analogon, beeinflußte weder die basale noch die durch 2 U/ml AT III und 50 µg/ml LPS stimulierte Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung.

Die Applikation von Nicardipin, einem Blocker der L-Typ-Kalzium-Kanäle, antagonisierte den stimulierenden Effekt von AT III auf die Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung komplett. Auch die Gabe von Heparin und von N-Azetyl-Heparin, einem nicht an AT III bindenden Heparinderivat, verhinderte diesen AT-III-Effekt vollständig. Dagegen hatte weder die Gabe von Staurosporin, einem Proteinkinase C-Inhibitor, noch von Genistein, einem Tyrosinkinase-Inhibitor, einen Effekt auf die durch AT III stimulierte Big-ET-1- und ET-1-Freisetzung.


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Die pulmonalen hämodynamischen Verhältnisse blieben in allen Gruppen während des gesamten Experimentes konstant.

Diese Ergebnisse legen zum einen den Schluß nahe, daß das für den protektiven Effekt des AT III bei septischem ARDS verantwortlich gemachte PGI2 nichtpulmonalen Ursprungs ist. Eine PGI2-mediierte Hemmung der pulmonalen ET-1-Sekretion konnte an unserem Modell ausgeschlossen werden und scheint somit nicht am protektiven Effekt des AT III beim septischen ARDS beteiligt zu sein. Der beobachtete stimulierende Effekt des AT III auf die Freisetzung der pulmonalen Endotheline ist von möglicher pathophysiologischer Relevanz, da er die erwähnte protektive Wirkung des AT III mit hoher Wahrscheinlichkeit abschwächt. Dieser stimulierende Effekt des AT III scheint dabei an der intakten Rattenlunge weder von der Proteinkinase C noch von Tyrosinkinasen vermittelt zu sein. Weiterhin ist festzustellen, daß die stimulierende Wirkung des AT III auf die pulmonalvaskuläre Freisetzung von Big ET-1 und ET-1 von einem Kalziumeinstrom durch L-Typ-Kalzium-Kanäle und damit von der intrazellulären Kalziumkonzentration abhängig ist. Wie die gleiche Wirksamkeit von Heparin und N-Azetyl-Heparin zeigt, erfordert die Blockade des AT-III-Effektes durch die Heparine keine direkte Bindung an AT III, was auf die zusätzliche Rolle der intrazellulären Kalziumfreisetzung über IP3 hinweist.


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Wed Nov 15 13:47:58 2000