1 Einführung in die Thematik

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In Deutschland sind Tumorerkrankungen neben Erkrankungen des kardiovaskulären Systems die häufigste Todesursache. Basierend auf Schätzungen des saarländischen Krebsregisters und des ICD 10, Kategorie C, berichten Preiß et al. 96 für das Jahr 1997 von etwa 160 000 neu diagnostizierten Tumorerkrankungen bei Männern und 170 000 neu diagnostizierten Tumorerkrankungen bei Frauen. In Mitteleuropa ist beispielsweise das kolorektale Karzinom die zweithäufigste Tumorerkrankung bei Männern und Frauen und tritt mit einer Inzidienz von ca. 25/10000 Einwohner/Jahr auf 4 , 17 , 49 .

Gerade bei Patienten, die an gastrointestinalen Tumoren erkrankt sind, wird häufig das Symptom Mangelernährung beobachtet 94 . Mangelernährung im Rahmen von malignen Erkrankungen scheint dabei multifaktorieller Genese zu sein.

1.1  Tumorerkrankung, Gewichtsverlust und Mangelernährung

Gewichtsverlust ist häufig mit der Präsenz einer Tumorerkrankung vergesellschaftet 94 . Oft ist es der ungewollte Gewichtsverlust mit zunehmender körperlicher Schwäche und Appetitlosigkeit, der in der Abklärung zur Diagnosestellung einer malignen Erkrankung führt. Bei 50 % bis 80 % der Tumorpatienten besteht bei Diagnosestellung eine Malnutrition 106 . DeWys et al. beschreiben in einer prospektiven Studie der Eastern Oncology Group, daß das Auftreten von Gewichtsverlust abhängig von der Tumorentität ist: bei Patienten, die an niedrigmalignen Non Hodgkin Lymphomen, Mammakarzinomen, nichtlymphozytäreren Lymphomen oder Sarkomen erkrankt waren, wurde bei 31 % bis 40 % ein Gewichtsverlust festgestellt. Bei 48 % bis 61 % der Patienten, die an höher malignen Non Hodgkin Lymphomen, Kolon-, Prostata- oder Bronchialkarzinomen erkrankt waren, trat ein Gewichtsverlust auf. Die höchste Inzidenz für das Auftreten eines Gewichtsverlustes (83 % bis 87 %) wurde bei Patienten mit Pankreas- oder Magenkarzinomen beschrieben 25 . Das Vorhandensein von Gewichtsverlust an sich wird von Heber et al. als eigenständiger Prognosefaktor gesehen 53 . Der Ernährungszustand hat entscheidenden Einfluß auf Therapiemöglichkeiten, so beschreiben Schlag et al. das vermehrte Auftreten postoperativer Komplikationen in der Tumorchirurgie 103 bei Patienten in einem reduzierten Ernährungszustand und DeWys den negativen Effekt von Gewichtsverlust auf den Erfolg einer Chemotherapie 25 . Mangelernährte Patienten leiden häufiger unter therapeutischen Komplikationen, Infektionen, sind häufiger und länger hospitalisiert und haben aus diesen Gründen auch ökonomische Bedeutung 94 . Nicht zu vergessen ist, daß die Lebensqualität von Tumorpatienten entscheidend von der körperlichen Belastbarkeit und Ernährungszustand abhängt 71 .

↓2

In der Literatur werden die Begriffe Mangelernährung, Malnutrition, Wasting und Kachexie oft synonym verwandt. Gemeinsam stehen diese Begriffe für einen ungewollten Gewichtsverlust und im Falle der Tumorkachexie für eine Reduktion der metabolisch aktiven Zellmasse, der Körperzellmasse 101 . Das Messen des Körpergewichtes ist eine Möglichkeit für den Tumorpatienten, seinen Zustand selbst zu beurteilen und damit auch ein Bestandteil der Krankheitsbewältigung 71 . Letztendlich bildet das Endstadium einer Mangelernährung, die Tumorkachexie und ihre Folgen, Haupttodesursache der Krebserkrankungen 25 , 83 , 87 , 89 .

1.2 Ursachen des Gewichtsverlustes

Gewichtsverlust bei Tumorpatienten (TP) resultiert aus einer verminderten Energieaufnahme und einem erhöhten Energiebedarf. Mit hoher Prävalenz (40 % bei Diagnosestellung, 70 % bei fortgeschrittener Erkrankung 83 ) tritt eine Anorexie auf. Lange Zeit wurde vermutet, daß Anorexie bei Tumorpatienten alleiinige Ursache der Malnutrition und des Gewichtsverlustes ist 113 . Allerdings wird durch Therapie der Anorexie z.B. mit medikamentöser Appetitstimulation, enteraler Supplementation oder parenteraler Ernährung keine anabole Stoffwechsellage erreicht 45 , 53 , 83 , 106 . Untersuchungen der Körperzusammensetzung ergaben Unterschiede bei Anorexie und Tumorkachexie. Patienten mit Anorexie erfahren einen Gewichtsverlust hauptsächlich durch Reduktion der Fettmasse; bei Tumorkachexie basiert der Gewichtsverlust auf Abnahme von Fettmasse und Skelettmuskelmasse in etwa gleichem Anteil 113 (siehe auch Kapitel 1.9).

Da Anorexie allein nicht das Auftreten eines Gewichtsverlusts erklärt, muß von einem veränderten Metabolismus im Tumorwirt ausgegangen werden muß. Dabei spielen sowohl direkte Einflüsse des Tumors auf den Stoffwechsel eine Rolle als auch metabole Veränderungen durch Mediatoren, die der Patient als Reaktion auf den Tumor produziert. Gerade die Einflüsse dieser Mediatoren sind in der letzten Zeit im Interesse der Forschung, da sich daraus neue Therapieoptionen ergeben
könnten 8 , 36 , 74 , 78 , 80 , 98 , 109 , 112 , 117 u.a..

1.3 Anorexie bei Tumorpatienten

↓3

Anorexie ist der Verlust des Impulses zur Nahrungsaufnahme 97 . Es wird eine primäre Form der Anorexie- ohne nachweisbare Ursache wie z.B. bei Anorexia nervosa- und eine sekundäre Form infolge einer Erkrankung wie z.B. Tumorerkrankung oder Herzinsuffiziens mit Ausbildung einer kardialen Kachexie unterschieden. Kennzeichnend für die Anorexie ist Inappetenz mit resultierender inadäquater Nahrungsaufnahme. Das Auftreten von Anorexie wird in der Literatur als unabhängiger prognostischer Faktor bei terminal erkrankten Tumorpatienten beschrieben; Inappetenz und verminderte Energieaufnahme beeinflussen stark die Lebensqualität von Tumorpatienten durch Beeinträchtigung des Wohlbefindens und der körperlichen Aktivität.

Anorexie, die mit einer Tumorerkrankung assoziiert auftritt, kann z.B. durch eine tumorbedingte gastrointestinale Obstruktion, Übelkeit, Schmerz oder Nebenwirkung einer Therapie bedingt sein. Neben diesen Symptomen wird über das Auftreten von Veränderungen des Geschmackssinns berichtet 113 . Doch auch bei Behandlung bzw. Abwesenheit dieser Symptome treten Inappetenz und ein Gefühl der raschen Sättigung bei Tumorpatienten auf, so daß tumorbedingte Veränderungen der Regulation der Nahrungsaufnahme vermutet werden 36 .

Essen und daran gekoppelt die Energieaufnahme wird hauptsächlich über den Hypothalamus und mit Hilfe peripherer Signale, die Informationen über den Energie- und Fettstatus kodieren, gesteuert. Träger dieser Signale können periphere Botenstoffe und Enzyme sein 34 .

1.4 Regulation der Nahrungsaufnahme

↓4

Nahrungsaufnahme ist ein komplexer Prozeß. Entscheidungen wie Nahrungsauswahl, Beginn der Mahlzeit, Portionsgröße und Ende der Mahlzeit müssen getroffen werden. Die Steuerung erfolgt entsprechend der aktuellen Situation. Beteiligt sind zahlreiche Hirnareale, allein im Hypothalamus wurden 40 verschiedene Kerngebiete histologisch bzw. in bildgebenden Verfahren (Magnetresonanztomografie, Positronemissionstomografie) charakterisiert, die bei der Steuerung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind 72 .

Abbildung 1-1: Steuerung der Nahrungsaufnahme

Die Nahrungsselektion erfolgt z.T. über sensorische Reize. Primär können das optische Reize wie Sehen der Mahlzeit sein, gefolgt von Geruchs- und während des Verzehrs Geschmacksreize 72 . Diese Reize sollen den Organismus auf die Nahrungsaufnahme vorbereiten; der Appetit kann beim Sehen oder Riechen einer bekannten Mahlzeit/eines bekannten Lebensmittels stimuliert werden, nachfolgend mit der Freisetzung von Verdauungssekreten und Stoffwechselhormonen. Während des nächsten Schritts- dem „Akt der Nahrungsaufnahme“- werden über verschiedene sensorische Reize (gustatorisch, Mechano- und Chemosensoren im oberen Verdauungstrakt) weitere Gastro- und Stoffwechselhormone aktiviert. Diese führen zur Verdauung und weiterem Metabolismus in der Leber. Alle Schritte übermitteln Signale ins ZNS, bekannt sind z. B. die Blutglukosekonzentration, Amylin, Cholezystokinin, Insulin, Leptin (siehe auch 1.4.1) 66 , 72 . Die Verarbeitung aller während der Nahrungsaufnahme anfallenden Informationen wird von einigen Autoren mit der Funktion von mehreren Parallelprozessoren eines Computers zur Lösung komplexer Aufgaben verglichen. Informationen stammen dabei aus den parallelen Schaltkreisen „Gedächtnis“, „Genuss“, „Auswahl“ und „autonomer Output“. „Gedächtnis“ evaluiert die Erfahrungen beim Verzehr eines Lebensmittels; „Auswahl“, ob in der aktuellen Situation Nahrungsaufnahme adäquat ist 72 , 66 , 13 . Neben den autonomen Einflüssen des Metabolismus beeinflussen auch externe Faktoren und Erfahrungen die Entscheidung, ob, was und wieviel verzehrt wird.

↓5

Abbildung 1-2: Beeinflussung der Nahrungsaufnahme

1.4.1  Periphere Botenstoffe–Leptin und Melanocortin stimulierendes Hormon

Zu den Botenstoffen der automen Appetitbeeinflussung gehört Leptin. Leptin wird von Adipozyten hergestellt. Hohe Leptinspiegel im Serum korrelieren mit einem großen Anteil an Fettzellen 37 . Die Leptinsynthese und Sekretion kann durch die Wirkung von Zytokinen gesteigert werden 73 . Durch spezielle Rezeptoren vermag Leptin die Blut- Hirn- Schranke zu durchqueren. Bisher wurden in fast allen Hirnteilen Leptinrezeptoren nachgewiesen, die abhängig von der Leptinkonzenztration verschiedenartige Effekte hervorrufen 6 . Im gesunden Organismus reduziert ein Anstieg des Leptinspiegels im Serum die Energieaufnahme. Veränderungen dieses Regulationsprinzips bestehen bei extrem adipösen Patienten, bei denen eine Steigerung des Leptinspiegels das Eßverhalten nicht beeinflußte. Wahrscheinlich liegt die Ursache dieser Beobachtung in reduzierter Aktivierung zentraler POMC- Neurone und verminderter MSH- Synthese 37 . Untersuchungen an anorektischen Tumorpatienten ergaben unterschiedliche Ergebnisse, teilweise wurden bei diesen verringerte Leptinwerte gemessen, teilweise konnten keine Unterschiede im Vergleich zu gesunden Personen ermittelt werden. Mantovani et al. veröffentlichte Ergebnisse einer Studie, in der bei Tumorpatienten verschiedener Karzinomentität sowohl erniedrigte Leptinspiegel als auch erhöhte Zytokinlevel (siehe auch Kap. 1.4.4) nachgewiesen wurden. In einer gesunden Kontrollgruppe konnten keine dieser Veränderungen nachgewiesen werden 79 . Veränderungen in der zentralen Regulation der Nahrungsaufnahme scheinen ebenfalls in der Genese der Anorexie eine bedeutende Rolle zu spielen 34 , 36 .

Melanocortin stimulierendes Hormon (MSH) wird von durch Leptin stimulierten sogenannten POMC- Neuronen im Hypothalamus sezerniert. Freisetzung von MSH reduziert den Apetit und die Nahrungsaufnahme und führt zum Abbau der Fettreserven. Im Tierexperiment mit MSH-defizienten Mäusen wurde gesteigerte Nahrungsaufnahme („Hyperphagie“) und Zunahme des Fettgewebes beobachtet 37 .

1.4.2 Aktivität der Fettsäure-Syntase

↓6

Verschiedene Untersuchungen suggerieren, daß unabhängig vom Leptin weitere metabolische Kontrollen der Nahrungsaufnahme existieren. Das Verhältnis zwischen Fettsäureoxidation und -synthese und damit die Aktivität des Enzyms Fettsäure-Syntase scheint ein weiteres Schlüsselsignal für katabolischen oder anabolischen Metabolismus zu sein: im Tiermodell führt eine Hemmung dieses Enzyms über eine Depression des zur Nahrungsaufnahme anregenden („prophagisch“) und im Hypothalamus synthetisierten Neuropeptid Y (NPY) zu Futterverweigerung und Gewichtsverlust 34 .

1.4.3 Zentrale Regulationsmechanismen

Unter normalen Konditionen interagieren die peripheren Signale im Hypothalamus (z.B. Nucleus arcuatus) mit verschiedenen voneinander getrennten Nervenzellpopulationen. Das sind beispielsweise die NPY/Agouti-related peptide (AgPR) Nervenzellen und die pro- opiomelanocortin (POMC) Nervenzellen. POMC-Neurone produzieren nach Aktivierung durch Leptinbindung an den Leptinrezeptor viele regulatorisch wirksame Peptide. Das potenteste scheint MSH (Melanozyten sitmulierendes Hormon) zu sein. MSH unterdrückt Appetit 37 . POMC und NPY/AgPR Neurone reagieren auf periphere Signale; jedoch in gegensätzlicher Art und Weise:

Wird Energie vom Körper benötigt, erzeugt der Abfall der Konzentration der peripheren Signale eine Aktivierung der NPY/AgPR-Neurone und hemmt zeitgleich die POMC-Neuronen. Durch Nahrungsaufnahme verändert sich die Konzentration der peripheren Botenstoffe (z.B. Anstieg der Leptinkonzentration); die NPY/AgPR-Neurone werden gehemmt und die Aktivität der POMC-Neuronen steigert sich. Damit reduziert sich die Nahrungsaufnahme.

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Abbildung 1-3: Modell der physiologischen Regulation der Nahrungsaufnahme unter Leptinwirkung, Erklärung s. Text 1.3.1-1.3.3

1.4.4 Zytokineinflüsse bei tumorassoziierter Anorexie

Zytokine beeinflussen Nahrungsaufnahme und Energiemetabolismus über verschiedene Wirkmechanismen. Im Tiermodell wurde für IL-1 eine Anorexie auslösende Wirkung nachgewiesen: im Hirn von anorektischen Ratten wurden erhöhte IL-1 Spiegel gemessen 90 . Die im Versuch auch vorgenommene intrahypothalamische Injektion von IL-1 Antagonisten steigerte die Nahrungsaufnahme der Versuchstiere. Weitere Untersuchungen lassen vermuten, daß neben IL-1 auch IL-6, TNF α und IFN-γ am Entstehen der malignomassoziierten Anorexie beteiligt sind. Als Mechanismus werden zytokinvermittelte andauernde negative Feed Back Signale vermutet, die im Hypothalamus die Bereitschaft zur Nahrungsaufnahme reduzieren (z. B. Inhibition der NPY/AgPR-Neurone oder persistierende Stimulation der POMC-Neurone). Nachgewiesen wurde eine IL-1 vermittelte Freisetzung hypothalamischer Neurotransmittorstoffe (Histamin, Dopamin und Serotonin) und damit eine zytokinvermittelte Beeinflussung der hypothalamischen Aktivität 61 . Eine erhöhte Serotoninaktivität im Hypothalamus unterdrückt den Appetit. In Untersuchungen wurden bei Tumorpatienten erhöhte Tryptophanspiegel (Tryptophan=Serotoninprecurser) gemessen, die mit einer reduzierten Nahrungsaufnahme korrelierten 36 . Langhans et al. beschrieben multiple Zytokin- und TNF α Wirkungen zur Reduktion der Nahrungsaufnahme: Erhöhung des Leptinspiegels, direkte ZNS Wirkung, Reduktion der Nahrungsaufnahme durch systemische Immunstimulation, Beeinflussung von Neurotransmittern, die an der physiologischen Regultation der Nahrungsaufnahme beteiligt sind. Zytokine - vor allem IL-1β und TNF α - interagieren zur physiologischen und pathologischen Regulation der Nahrungsaufnahme in einem Netzwerk aus reziproken, synergistischen und antagonitstischen Wirkungen 73 .

Abbildung 1-4: Modell der Interleukineinflüsse auf die Regulation der Nahrungsaufnahme bei Tumorerkrankung, Erklärung s. Text 1.4.3

↓8

Anorexie als Ausdruck veränderter Nahrungsaufnahme ist ein wichtiges Symptom bei Bestehen einer Tumorerkrankung. Die Genese der Anorexie muß als multifaktoriell durch Beeinflussung zentraler und peripherer Steuerungsmechanismen angesehen werden.

1.5 Geschmack, Geschmackspräferenzen und Nahrungsaufnahme

„Geschmack“ im engsten Sinne beinhaltet Informationsreize, die über Erregung der Geschmacksrezeptoren aufgenommen werden. Das sind die Geschmacksrichtungen „süß“, „salzig“, „sauer“ und „bitter“. Das Erkennen dieser Geschmacksrichtungen ist angeboren, ebenso die damit verbundene Präferenz für süß und salzig, bzw. die Ablehnung von bitter und sauer 14 , 28 , 58 . Lebensmittel werden als komplexe Systeme angesehen 27 , 29 . Nicht nur die Geschmacksrichtung trägt zur Charakterisierung bei, auch Geruch, Aussehen, taktile Reize bzw. Textur (breiig, knusprig etc.) und Symbolwert (Tütensuppe vs. selbstgekochter Eintopf aus frischem Gemüse). Im allgemeinen Sprachgebrauch wird unter „Geschmack“ auch ein Bevorzugungs– oder Ablehnungsverhalten von Lebensmitteln verstanden. Diese Bewertung begründet sich aus angeborenen Verhaltensweisen und Erlerntem. Birch et al. beschreiben in der Entwicklung von Präferenzen/Aversionen gegenüber von Lebensmitteln genetische Dispositionen (z. B. Bevorzugung von süß), angeborene Verhaltensweisen (Neophobie oder Ablehnung von Unbekanntem) sowie erlernte Assoziationen zwischen Lebensmitteln und postingestiven Folgen 14 . Dieser Entwicklungsprozeß hat evolutionäre Ursachen: süße Lebensmittel sind oft nährstoffdicht, bittere Lebensmittel vielleicht giftig. Für die Fähigkeit bittere Komponenten von 6-n-Propylthiouracil (PROP) und Phenylthiocarbamid (PTC) zu schmecken wurde eine genetische Determination nachgewiesen. Diese scheint einem rezessivem Mendelschem Vererbungsmuster zu folgen. In Untersuchungen wurden deutlich unterschiedliche Geschmacksschwellen von PROP gefunden (Non-tasters, Tasters, Supertasters). Die PROP-Sensitivität korreliert mit der Anzahl der fungiformen Geschmackspapillen auf der Zunge; Supertasters haben die höchste Anzahl dieser Geschmackspapillen. Nachfolgende Analysen des Ernährungsverhaltens stellten bei Probanden mit niedriger Geschmacksschwelle für PROP eine Aversion gegenüber bitteren Lebensmitteln wie Kaffee und bitterschmeckenden Phytochemikalien in Obst und Gemüse (z.B. Grapefruit oder einige Salatsorten) fest 28 , 121 . Unbekanntes kann ebenfalls eine toxische Wirkung nach sich ziehen. Hat der Genuß eines Lebensmittels Übelkeit oder Diarrhoe zur Folge, wird dieses nicht gern genossen werden 27 . Auch soziokulturelle Faktoren entscheiden die Auswahl der Nahrung: Geschlecht, Alter, Gesundheitszustand, traditionelle Ernährungsgwohnheiten der Gesellschaft und innerhalb der Familie, Symbolwert, Einkommenssituation, persönliche Vorstellungen einer ausgewogenen Ernährung, Produktsicherheit und vieles mehr 14 , 27 , 29 . In den letzten Jahren konnte auch belegt werden, daß die aktuelle Ernährungsweise den Geschmackssinn beeinflußt: bei hohem Anteil saccharosehaltiger Lebensmittel konnte eine Verringerung der Süßempfindlichkeit beobachtet werden 107 . Eine Lebensmittelpräferenz bildet sich langsamer als eine Abneigung; so kann eine negative Erfahrung ein dauerhaftes Meidungsverhalten auslösen. Präferenzen oder Aversionen können mit Hilfe von Fragebögen gemessen werden 2 , 21 , 99 .

1.6 Hungerstoffwechsel bei nicht malignen Erkrankungen

↓9

Bei unzureichender Nahrungsaufnahme befindet sich der Körper im Hungerzustand. Der Stoffwechsel muß für die Sicherung lebensnotwendiger Prozesse auf körpereigene Reserven zurückgreifen und hat dabei für die Bereitstellung von Energie drei Substratmöglichkeiten: Kohlenhydrate (z. B. Glycogen), Triglyceride und Proteine 69 . Wichtigste Energiereserve bilden die im Fettgewebe gespeicherten Fettsäuren. Diese werden durch Lipolyse freigesetzt und zu Acetyl-CoA und Ketonkörper umgewandelt. Bei länger andauerndem Fasten erfolgt eine Stoffwechselumstellung der peripheren Gewebe auf Energiegewinnung aus Ketonkörper. Das Fettgewebe erfährt also im Hungerzustand den größten Gewichtsverlust54. Proteine haben strukturelle Funktion, wie z. B. Enzymfunktion oder Kontraktionsfunktion im Muskel. Vor Adaptation des Körpers an mangelnde Energiezufuhr erfolgt kurzfristig eine rasche Proteinfreisetzung aus Muskelgewebe zur Gluconeogenese. Um Proteine „zu sparen“ adaptieren sich die glucoseabhängigen Gewebe und können ihren Energiebedarf bei länger andauerndem Fasten auch aus Ketonkörpern, ß- Hydroxybutyrat und Acetacetat decken 18 .

1.7 Stoffwechsel bei tumorbedingter Mangelernährung

Die akute Phase des Fastens ist zum Zeitpunkt des Auftretens von tumorbedingter Mangelernährung überschritten, dennoch hat eine Anpassung des Körpers im Sinne einer Reduktion des Energieverbrauchs nicht stattgefunden. In unproportional hohem Maße erfolgt ein Abbau der Muskulatur und Funktionsproteine - die „Schonung“ der Proteine durch Stoffwechselumstellung ist nicht erfolgt. Der in den Siebziger Jahren versuchte Therapieansatz, durch enterale Supplementierung oder total parenterale Ernährung Energie- und Nährstoffdefizite zu ersetzen, erbrachte nicht die gewünschten Erfolge 18 , 45 , 89 . Somit scheint die im Rahmen von Tumorerkrankungen auftretende Mangelernährung multifaktorieller Ursache zu sein: einem gesteigerten Energiebedarf steht eine verminderte Kalorienzufuhr gegenüber. Galvan et al. bezeichnen dieses Phänomen als „exogenen und endogenen Hungerzustand, der in eine Tumorkachexie münden kann“ 45 .

Abbildung 1-5: Energieaufnahme, Energiebedarf und Malnutrition bei Tumorpatienten

1.7.1  Gesteigerter Energiebedarf

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Der gesteigerte Energiebedarf ergibt sich bei manifester Tumorerkrankung aus verschiedenen Ursachen. Zum einen braucht der Tumor als proliferierendes Gewebe Energie für Wachstumsprozesse, zum anderen hat der Tumorpatient durch hormonale und metabolische Veränderungen einen erhöhten Energiebedarf 89 . Jedoch haben Tumore des Menschen eine relativ geringe Größe (1-2 % des Körpergewichts). Der lokale Energieverbrauch des Tumors kann lediglich einen kleinen Anteil am gesteigerten Energieverbrauch bedingen 106 .

Nach Untersuchungen von Holm et al. und anderen Gruppen gewinnen Tumore ihre Energie aus der Verstoffwechselung von Glucose und Aminosäuren 59 . In Untersuchungen wurden bei Tumorpatienten die Entwicklung einer relativen Glukoseintoleranz und Insulinresistenz mit anaerober Glukosemetabolisierung und resultierender Glukoneogense beschrieben. Außerdem kann bei zum Teil suboptimaler Sauerstoffversorgung des tumorösen Gewebes ebenfalls die anaerobe Glykolyse mit Laktat als Endprodukt häufiger auftreten. Das dabei anfallende Laktat wird weiter in der Leber in der Gluconeogenese (Cori Zyklus) unter Energieverbrauch wieder zu Glucose metabolisiert 69 . Diese zusätzlich benötigte Energie kann bis zu 260 kcal/d oder 10 – 15 % des Grundumsatzes verbrauchen 36 .

Verschiedene Studien haben weitere humorale und metabolische Veränderungen im Körper von Tumorpatienten belegt, die einen erhöhten Energiebedarf erklären
können 8 , 16 , 30 , 35 , 38 , 59 , 67 , 74 , 80 , 89 , 98 , 114 , 117 . Diese können als systemische Tumorwirkungen zusammengefaßt werden (Tabelle 1-1). Ausdruck von Stoffwechselveränderungen sind u. a. Anzeichen einer gesteigerten Lipolyse bzw. eines verringerten Lipogenese (erhöhte Serumspiegel von Glycerin, freien Fettsäuren, Triglyceriden und Laktat, verminderte Aktivität der Lipoproteinlipase LPL), Proteinkatabolismus (zusätzlicher Verbrauch von 100 kcal/d) sowie der Entwicklung einer relativen Glukoseintoleranz und Insulinresistenz. Humorale Veränderungen in Tumorpatienten sind durch erhöhte Serumwerte von Akutphaseproteinen, von Cortisol, von Zytokinen (IL1, IL6, TNF α) und speziellen Faktoren (PIF, LMF) gekennzeichnet.

↓11

Tabelle 1-1: metabole und humorale Veränderungen bei Tumorkachexie

METABOLE VERÄNDERUNGEN

Erhöhte Serumkonzentrationen von Glycerin, freie Fettsäuren, Triglyerceride, Laktat Gesteigerte Lipolyse

Verminderte Aktivität der Lipoproteinlipase (LPL)

Gesteigerte Proteolyse und Protein-turnover (Ubiquitin proteasome pathway)

Entwicklung einer Insulinresistenz und einer relativen Glucoseintoleranz

HUMORALE VERÄNDERUNGEN

Erhöhte Serumwerte der Akutphaseproteine (APP)

Erhöhte Werte von Cortisol

Erhöhte Werte von Proteolysis inducing factor (PIF)

Erhöhte Zytokinwerte (IL1, IL6, TNF-α )

Erhöhte Werte von Lipid mobilizing factor (LMF)

1.7.1.1  Die Akute Phase Reaktion (APR)

In der Literatur wird als eine mögliche Ursache all dieser Veränderungen eine dauerhaft im Körper des Tumorpatienten ablaufende sogenannte Akute Phase Reaktion vermutet. Deshalb soll kurz auf die physiologischen Vergänge dieser Abwehrreaktion eingegangen werden.

Ausgehend von einer Verletzung oder Infektion eines Gewebes finden Reaktionen statt, die das Ausmaß des Schadens begrenzen sollen. Der Organismus versucht, die Ursache zu isolieren und zu zerstören und Reparaturprozesse werden aktiviert. Die APR wird durch Gewebsmakrophagen oder Blutmonocyten initiiert 8 . Diese setzen bei Aktivierung ein breites Spektrum von Mediatoren frei: Zytokine wie Interleukin 1 (IL-1) und Tumornekrose Faktor α (TNF α). Die in der ersten Phase der APR freigesetzten Mediatoren werden auch Alarmzytokine genannt und haben sowohl lokale und als auch systemische Wirkungen. Die lokalen Wirkungen erstrecken sich beispielsweise auf Stromazellen wie Fibroblasten und Endothelzellen. Diese setzen eine zweite Welle von Zytokinen wie IL-8 oder ein Monozyten chemoattractive Protein frei. Diese haben u. a. chemotaktische Wirkungen auf Leukozyten wie neutrophile Granulozyten, so daß diese durch eine transendotheliale Passage im geschädigten Gewebe akkumulieren können und ihrerseits ihre Abwehrfunktion aufnehmen. Klinisch sind dann akute Reaktionen wie Ödem und Rötung sichtbar.

↓12

Systemische Wirkungen der Zytokine finden unter anderem im Zwischenhirn und an den Leberzellen statt. Im Zwischenhirn wird im Hypothalamus durch gesteigerte Synthese des Prostaglandins E2 eine Änderung der Temperaturregulation erzeugt. Im Körper findet eine febrile Reaktion statt. Auf der Hypothalamus-Hypophysen-Achse wird u. a. durch Freisetzung von ACTH die periphere Synthese von Cortisol angeregt 78 . Die antiinflammatorische Cortisolwirkung schränkt das Ausmaß der akuten Phase Reaktion ein.

Tabelle 1-2: Zytokinwirkungen

Zytokine vom IL-6-Typ (IL-6, IL-11 und andere)

Hauptaktivator der Synthese von APP:
α-, β-, und γ-Fibrinogen, α1-Antitrypsin, α1-Chymotrypsin, Haptoglobin, Coeruloplasmin

Zytokine vom IL-1-Typ (IL-1, TNF-α, -β)

CrP, Komplement C3, α1-saures Glycoprotein

Glucocorticoide

Geringe direkte Synthesestimulation, Verstärkung der Wirkung von IL-1

Wachstumsfaktoren (insulinelike growth factor, TGF-β, hepatocyte growth factor, fibroblast growth factor)

Geringgradige Verringerung von IL-6- und IL-1-Typ-Zytokinwirkungen

Bedeutung der Leber im Stoffwechsel

↓13

In der Leber befinden sich etwa 300 Milliarden Hepatocyten, die im Körper den zentralen Ort des Intermediärstoffwechsels bilden 69 . Hepatocyten sind Bildungsort von zelleigenen Struktur- und Stoffwechselproteinen und produzieren für den Körper wichtige funktionelle Proteine als Exportproteine (s. Abbildung 1-6).

Dabei sind normalerweise 50 % der produzierten Proteine zelleigene Strukturproteine wie z.B. Rezeptorproteine oder Enzyme, weitere 50 % sind sogenannte Exportproteine. Darunter fallen sowohl die negativen Akutphaseproteine (APP) - das sind Eiweiße wie Albumin - als auch die positiven APP wie CrP und Fibrinogen, die für Abwehrreaktionen notwendig sind 35 .

Abbildung 1-6: Syntheseleistungen der Leber

↓14

Dabei kann die Syntheserate der Leberzellen nicht unbegrenzt gesteigert werden; eine vermehrte Synthese von CrP führt z. B. zu einer Synthesereduktion anderer Proteine. Gesteuert wird die Zusammensetzung der produzierten Proteine durch Mediatoren:

Auf der Zellmembran von Leberzellen konnten Membranrezeptoren für IL-6, IL-1, Glucocorticoide und Wachstumsfaktoren nachgewiesen werden. Diese Mediatoren können durch Genregulation die Synthesefunktion des Hepatocyten steuern. Dabei werden vier Gruppen von Zytokinen nach ihren Rezeptorwirkungen unterschieden: als Hauptaktivator der Synthese von Akuten Phase Proteinen wie Fibrinogen, Haptoglobin, Coeruloplasmin u. a. werden Zytokine vom IL-6 Typ angesehen. Die Synthese von CrP und Komplementfaktoren wird vor allem durch Zytokine vom IL-1 Typ (dazu zählen IL-1, TNF-α u.a.) angeregt. Glucocorticoide haben nur eine geringgradige direkte Stimulationswirkung auf die Synthese von Akutphaseproteinen (APP), verstärken jedoch die Wirkung der IL-1 Klasse Zytokine 8 . Durch die Wachstumsfaktoren wie Insulinelike-Growth-Factor, Hepatocyte-Growth-Factor oder Fibroblast-Growth-Factor verringern die Wirkungen der IL-6/IL-1 Klasse Zytokine und können die Synthese von APP abschwächen 8 . Laborchemisch lassen sich beim Ablauf einer Akutphasereaktion erhöhte Werte des C reaktiven Proteins (CrP) oder Fibrinogen nachweisen, während für andere Syntheseparameter wie Cholinesterase oder Albumin erniedrigte Serumwerte gemessen werden.

Abbildung 1-7: schematische Darstellung eines Hepatocyten mit den Rezeptoren und rezeptorvermittelte Wirkung von Interleukin 6 (IL-6 Rezeptor), Interleukin 1 (IL-1 Rezeptor), Glucocorticoiden (GC-Rezeptor) und Wachstumsfaktoren (GF-Rezeptor)

1.7.2 Syntheseproteine der Leber in Bezug auf Mangelernährung: Albumin und Cholinesterase

↓15

Albumin ist das wichtigste Plasmaprotein mit einem Molekulargewicht von 66 kDa. Albumin wird ausschließlich in der Leber aus mit der Nahrung aufgenommenen oder aus dem muskulären Stoffwechsel freigesetzten Aminosäuren synthetisiert und ist wichtigstes Bindungs- und Transportprotein des Körpers 69 . Im Körper befindet sich Albumin zu
20 – 40 % intravasal und gelangt durch die Kapillaren ins Interstitium, in dem sich somit 60 - 80% des Gesamtalbumins befinden. Über den Lymphweg wird das Protein wieder zurück in den Intravasalraum transportiert (Abbildung 1-8). In vielen Studien wurde der prognostische Wert dieses Proteins hinsichtlich Hospitalisierungsdauer, Komplikationsrate nach chirurgischen Eingriffen und Fünfjahresüberlebensrate bei Krebserkrankungen beschrieben 41 . Ebenso wurde der Zusammenhang zwischen einer bestehenden Hypoalbuminämie und einer Mangelernährung bewiesen. Lange wurde vermutet, daß eine Hypoalbuminämie ausschließlich auf einer verminderte hepatische Syntheseleistung beruht. In aktuellen Arbeiten zeigen sich Hinweise auf die Bedeutung einer erhöhten transkapillären Abflußrate (TER - transcapillary escape rate) für eine rasch eintretende Hypoalbumiämie und somit einer relativen Umverteilung im Körper. Die TER unterliegt dabei dem Einfluß von Zytokinen (besonders IL-2, IL-6 und IFN α), die im Rahmen der Akut-Phase-Reaktion erhöht sind 5 . Länger bestehende erniedrigte Albuminwerte weisen auf eine verminderte Syntheseleistung der Leber zum Beispiel im Rahmen einer Proteinmalnutrition hin.

Abbildung 1-8: Albuminmetabolismus: Verteilung des Albumins im Körper sowie Beeinflußung der intravasalen Albuminkonzentration durch Zytokine (* Vorgang wird durch Zytokinwirkung verstärkt, # Vorgang wird durch Zytokinwirkung negativ beeinflußt)

Das Enzym Pseudocholinesterase (PChe) wird ebenfalls in der Leber synthetisiert. Physiologische Aufgabe dieses Enzyms ist die Spaltung von Acetylcholin und Butyrylcholin. Bei Lebererkrankungen mit Synthesestörungen ist die PChe im Plasma erniedrigt. Zur Erkennung von Proteinsynthesestörungen eignet sich die PChe besser als Albumin, da die Halbwertszeit der PChe kürzer ist als die des Albumins 84 . Damit reagiert die PChe zeitlich eher als das Albumin auf Veränderungen im Ernährungsstatus; verringerte PChe-Werte weisen zeitlich frühzeitiger auf eine Mangelernährung hin. Oft lassen sich dann noch keine Veränderungen der Albuminwerten nachweisen 87 . Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde zur Einschätzung des Ernährungszustandes in der Tumorpatientengruppe Albumin und Pseudocholinesterase bestimmt (s. Kapitel 3.3.5).

1.7.3 Proteinsynthese unter kataboler Stoffwechsellage - Degradation körpereigener Eiweiße

↓16

Als Substrate für die Proteinsynthese stehen mit der Nahrung aufgenommene Proteine bzw. Aminosäuren und im Körper vorhandene Proteine zur Verfügung. Mit der Nahrung aufgenommene Eiweißstoffe werden durch Verdauungsprozesse für den Stoffwechsel aufbereitet. Im Falle ungenügender Proteinaufnahme über die Nahrung werden körpereigene Proteine in proteolytischen Prozessen - der sogenannten Degradation -freigesetzt und damit dem Intermediärstoffwechsel zur Verfügung gestellt. Im Degradationsprozess werden Funktionsproteine wie zum Beispiel Muskulaturproteine oder Enzyme zu funktionslosen Aminosäuren “degradiert”. Plasmaproteine können demzufolge aus körperfremden Eiweißen neu synthetisiert werden oder aus degradierten körpereigenen Proteinen resynthetisiert werden 69 . Dabei verschiebt sich das Gleichgewicht abhängig vom Bedarf und der Aminosäurezufuhr. Ein gesteigerter Bedarf zum Beispiel im Rahmen einer APP verbunden mit verringerter Proteinzufuhr über die Nahrung kann unter Einfluß von Zytokinen in einen Degradationsprozess von körpereigenen Proteinen resultieren.

1.8  Bedeutung von Zytokinen in der Entwicklung von Mangelernährung bei Tumorpatienten

Die Zytokine TNF α, IL-1, IL-6, IFN γ u. a. scheinen im Prozess der Entwicklung einer Mangelernährung eine große Rolle zu spielen.

TNF α ist ein 17 kDa Molukül, das von aktivierten peripheren Blutmonocyten produziert wird und eine Halbwertzeit von ca. 30 Minuten hat 73 , 108 . Es kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und ZNS gesteuert Anorexie auslösen. Eine TNF α vermittelte Reduktion der Nahrungsaufnahme kann auch über Eröhung des Leptinspiegels, Interaktionen mit Neurotransmittern oder systemische Immunreaktionen erfolgen 73 . In der Leber induziert TNF α die vermehrte Synthese von Akuten Phase Proteinen und senkt die Gesamtproteinproduktion. Im Muskelgewebe führt TNF α zu Proteinkatabolismus (vermutlich über den Proteasom-Ubiquitin-Pfad). Im Fettgewebe wird das Enzym Lipoproteinlipase (LPL) gehemmt. Die LPL hydrolysiert Chylomikronen und VLDL-Triglyceride zu Fettsäuren. Diese werden dann von Adipocyten aufgenommen und zum Aufbau körpereigener Fett- und Energiereserven benutzt 53 . Reduzierte Aktivität der LPL hat also erhöhte Serumwerte von Triglyceriden und eine Verringerung des körpereigenen Fettgewebes zur Folge.

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Die veschiedenartigen Eigenschaften des TNF α werden mit dem Begriff der Pleiotropie beschrieben. Diese vorwiegend metabolen Wirkungen des TNF α haben einen Gewichtsverlust zur Folge. Deshalb wurde TNF-α auch als „Cachektin“ bezeichnet 8 , 116 . Einige dieser TNF α vermittelten Effekte ließen sich im Tierversuch durch Antikörper gegen TNF α umkehren 109 .

IL-6 induziert direkt eine akute Phase Reaktion, in deren Folge es zu Proteinabbau, Fieber und Anorexie kommt. Im Tierexperiment unterdrücken Antikörper gegen IL-6 das Ausmaß der Entwicklung von Malnutrition 8 , 111 . Außerdem reduziert IL-6 ebenso wie TNF α die Aktivität der LPL mit nachfolgendem Abbau der Fettreserven 80 , 114 .

Ausgehend von diesen Beobachtungen wurde versucht, auch bei Tumorpatienten diese Zytokinwirkungen nachzuweisen. Dabei erweist es sich als schwierig, direkte Serumwerte der Zytokine zu erheben. Martin et al. haben versucht, die Serumspiegel von IL-1, IL-2, IL-6, TNF α und IFN γ bei Patienten mit Bronchialkarzinom zu messen und Korrelationen zum Gewichtsverlust nachzuweisen. Dabei konnte gezeigt werden, daß ein erhöhter Serumspiegel von IL-6 mit einem Gewichtsverlust von mehr als 10 % korrelierte. Für IL-1, IL-2, TNF α und IFN γ war es nicht möglich gewesen, Veränderungen im Serum zu dokumentieren. Als ursächlich dafür werden u. a. parakrine Sekretion dieser Zytokine durch Makrophagen oder Tumorzellen, die kurze Halbwertszeit, im Serum befindliche und teilweise lösliche Rezeptoren und die Bildung von Komplexen mit freien Rezeptoren angesehen 80 , 108 . Patienten, bei denen erhöhte IL-6 Werte gemessen wurden, hatten außerdem erniedrigte Albumin- und Transferrinwerte sowie erhöhte CrP-Spiegel und eine insgesamt kürzere Überlebenszeit nach Diagnosestellung. Ito et al. konnten in Studien an Patienten mit kolorektalem Karzinom eine Korrelation zwischen dem IL-6 Spiegel und der Tumorprogression sowie dem Auftreten von Metastasen und tumorbedingter Malnutrition zeigen: erhöhte Serumwerten von IL-6 waren mit hepatischer Metastasierung und loko-proliferativer Aktivität des Tumors assoziiert64. Bossola und Mantovani et al. haben ebenfalls gezeigt, daß erhöhte TNF α Spiegel bei Tumorpatienten mit vergleichsweise höherem Gewichtsverlust einhergehen 16 , 79 .

1.8.1  Mechanismen des Proteinabbaus

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Tisdale et al. beschreiben den Verlust von Skelettmuskulatur als Imbalance zwischen Proteinresynthese und Proteinabbau (Katabolismus) 112 , 113 , 114 ,. Als gesichert scheint, daß der Proteinabbau durch eine Ubiquitin abhängige Proteolyse stattfindet. Dabei erfolgt die Degradation von Proteinen in kurze Peptidketten in einem Proteasomkomplex, nachdem die Proteine durch das Anlagern von Ubiquitin markiert wurden. Eine Stimulation dieses Vorganges kann durch verschiedene Mediatoren erfolgen (z. B. NF-KB, TNF-α, IFN-γ u.a.) 7 , 113 .

Lazarus et al. konnten bei Mäusen, die nach Infektion mit C-26 Tumor eine Kachexie entwickelten, erhöhte Serumwerte der Aminosäuren Methionin, Phenylalanin und Thyrosin nachweisen. Diese Aminosäuren werden im Muskel nicht synthetisiert oder metabolisiert, sind also essentielle Aminosäuren, die nur aus dem Muskelgewebe freigesetzt werden können. Außerdem konnte eine gesteigerte Aktivität des Ubiquitin-Proteasom-Pfades nachgewiesen werden. Es wurden in kachektischen Mäusen erhöhte mRNA Werte der Ubiquitin und Proteasom Untereinheiten sowie intrazellulär erhöhte Werte der Ubiquitin und Proteasom Konjugate gefunden 74 . Ebenso konnten Llovera et al. in Mäusen, die mit Lewis Bronchialkarzinomzellen infiziert wurden, eine Gewichtsabnahme zeigen. Dieser Gewichtsverlust war durch eine Abnahme des Fettgewebes und Reduktion der Muskelmasse bedingt. Es konnten dabei eine erhöhte Proteindegradationsrate, erhöhte TNF-α Werte sowie eine Erhöhung der Expression der Gene für Ubiquitin und die C8 Proteasom Untereinheit nachgewiesen werden. Die mRNA Werte der beiden Ubiquitinuntereinheiten waren mit 148 % für die 2,4 kb Subunit und 234 % für die1,2 kb Subunit erhöht. Ebenso wurden erhöhte mRNA Werte für die C8 Proteasom Einheit in tumortragenden kachektischen Mäusen nachgewiesen (168 %) 80 .

1.8.2 Weitere mögliche Ursachen der Kachexie: Tumorprodukte PIF und LMF, Wachstumshormon/Insulin-like-Wachstumsfaktor I/Insulin Achse

Neben Mediatoren, die der Tumorpatient als Reaktion auf das Tumorwachstum selbst produziert, wurden zusätzliche Botenstoffe nachgewiesen, die wahrscheinlich durch den Tumor synthetisiert werden:

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PIF ist ein 24 kDa Glycoprotein und konnte im Urin von kachektischen Tumorpatienten nachgewiesen werden. Bei kachektischen Patienten anderer Ursache konnte PIF nicht isoliert werden. Im Experiment kann durch PIF ein Proteinabbau ausgelöst werden. Khan et al., Tisdale et al. und einige andere Autoren beschreiben bei Tumorpatienten das Vorhandensein eines Lipid mobilisierenden Faktors (LMF) 36 , 67 , 114 . LMF ist ein Zink a-2 Glycoprotein und wurde im Urin von Tumorpatienten, Aszites von Patienten mit Leberkarzinom sowie bei Mäusen mit Sarkom 180 gefunden. LMF wirkt direkt auf das Fettgewebe mit ähnlichen Effekten wie lipolytische Hormone. Im Unterschied zum LMF erfolgt die „lipolytische“ Wirkung der Zytokine indirekt über Hemmung der LPL, also reduzierte Einlagerung von Triglyzeriden in Adipocyten. Khan et al. zeigten im Tierversuch (NMRI Mäuse, denen MAC 16 Adenocarzinom implantiert wurden) erhöhte LMF Werte und im Fettgewebe unter LMF Zugabe eine mehr als zweifach erhöhte Lipolyserate. Diese scheint unabhängig von der Zytokinwirkung zu sein. LMF scheint über die Stimulation von β-3 Rezeptoren (Hemmung durch den β-Blocker Isoprenalin möglich) die GTP abhängigen Adenylatzyklase zu stimulieren 67 .

Neben den schon beschriebenen Wirkungen der Zytokine haben diese Mediatoren auch Wirkungen auf den Insulinhaushalt. Insulinresistenz, Veränderungen in der Wachstumshormonfreisetzung, reduzierte Plasmakonzentrationen des IGF-I Proteins und seines Trägermoleküls IGFBP-3 scheinen ebenso Ursachen für den Abbau von Muskelmasse zu sein 46 . In experimentellen Studien haben sich Wachstumshormone (GH) und IGF-I als anabol wirkende Substanzen erwiesen, deren Anwendung jedoch die kurze Halbwertszeiten und reaktive Hypoglykämie limitiert ist 22 . In einer von Crown et al. durchgeführten Untersuchung an Patienten, die an inoperablen nicht kleinzelligem Bornchialkarzinom erkrankt waren, und einer gesunden Kontrollgruppe konnten in der Tumorpatientengruppe reduzierte GH und IGF-I Serumwerte nachweisen 23 . Wang et al. konnten im Cancerkachexiemodell (methylcholantren induziertes Sarkom bei C 57 bl Mäusen) den anabolen Effekt einer gleichzeitigen Gabe von IGF-I mit seinem Transportprotein IGFBP-3 zeigen 117 .

1.9  Mangelernährung und Körperzusammensetzung

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Äußerliches Anzeichen der metabolischen Veränderungen ist zumeist ein von den Patienten bemerkter Gewichtsverlust. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung der Tumorerkrankung besteht zu 40 - 85% ein ungewollter Gewichtsverlust. Häufig ist der ungewollte Gewichtsverlust auch das Symptom, daß zur Diagnosestellung führt 25 , 35 , 89 , 106 , 112 , 114 .

Anhand verschiedener Untersuchungsmethoden, mit denen sich die Körperzusammensetzung bestimmen läßt, konnte gezeigt werden, daß der malignomassoziierte Gewichtsverlust aus einer Reduktion der metabolisch aktiven Körperzellmasse (body cell mass BCM) wie Muskelmasse resultiert. Dabei ergeben sich Hinweise darauf, daß zur Abschätzung der Prognose die metabolisch aktive Körperzellmasse (BCM) die wichtigste Komponente ist. Untersuchungen an chronisch Kranken wie z. B. HIV- Patienten haben gezeigt, daß eine Abnahme der BCM mit einer reduzierten Überlebenszeit einhergeht. Dabei kann eine Reduktion der BCM auch unabhängig von einer Körpergewichtsabnahme möglich sein 68 , 70 , 92 , 102 .

Muskelzellen sind metabolisch aktive Zellen. Werden sie durch Aktivierung proteolytischer Systeme zerstört, reduziert sich der Anteil der BCM am Gesamtkörpergewicht (normal ca. 40 %). Klinisch wird eine Atrophie der Muskulatur sichtbar. Der Betroffene bemerkt vor allem neben dem Gewichtsverlust eine verringerte körperliche Belastbarkeit.

1.10 Zusammenfassung

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Tumorerkrankungen gehören in Deutschland zu den häufigsten Todesursachen. Im Verlauf der Tumorerkrankung wird abhängig vom Primärtumor und später von den Metastasierungswegen das Auftreten von Anorexie, Inappetenz und einer Gewichtsabnahme beobachtet. Die Gewichtsabnahme resultiert aus einer verringerten Nahrungsaufnahme, einer Steigerung des Energieverbrauchs oder einer Kombination aus beidem. Dabei sind die Ursachen für die katabolen Veränderungen im Metabolismus des TP multifaktoriell: es werden Zytokinwirkungen und Wirkungen von Faktoren, die der Tumor produziert, beschrieben. Es ist häufig schwierig, die direkten Wirkungen nachzuweisen; oft haben gerade die Zytokine wie IL-1 oder TNF α eine kurze Halbwertszeit, besitzen parakrine Sekretionseigenschaften oder im Serum vorliegende lösliche Rezeptoren. Im Tiermodell ist es gelungen, für jeden dieser einzelnen Substanzen eine Kachexiewirkung nachzuweisen. Tumoren scheinen außerdem Lipid- und Proteinmobilisierende Faktoren zu produzieren, die ihrerseits den Abbau der Fettreserven und der Muskulatur begünstigen. Tisdale et al. beschreiben als verantworlich für den Muskelabbau die Aktivierung eines proteolytischen Systems, des Ubiquitin-Proteasom-Pathway sowohl durch Zytokine als auch durch den PMF. Die molekularen Grundlagen sind noch Gegenstand der Forschung. Vielversprechend für die Therapie der Mangelernährung scheint auch die Beobachtung, daß sich β3-Rezeptoren an den Membranen von Adipozyten befinden, die die lipolytische Aktivität steuern. Zu den metabolischen Effekten kommen zusätzlich Störungen auf hypothalamischer Ebene mit resultierender Anorexie sowie Nebenwirkungen der antineoplastischen Therapie (Übelkeit, Inappetenz, Stomatitis u. a. bei Operation, Chemotherapie oder Bestrahlung). Alle Wirkungen äußern sich in einer Abnahme des Körpergewichtes; in der Analyse der Körperzusammensetzung läßt sich eine Reduktion der metabolisch aktiven Zellen - der BCM und eine Reduktion der Fettmasse feststellen.


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02.01.2007