Gewichtsverlust ist häufig mit der Präsenz einer Tumorerkrankung vergesellschaftet ⁹⁴ . Oft ist es der ungewollte Gewichtsverlust mit zunehmender körperlicher Schwäche und Appetitlosigkeit, der in der Abklärung zur Diagnosestellung einer malignen Erkrankung führt. Bei 50 % bis 80 % der Tumorpatienten besteht bei Diagnosestellung eine Malnutrition ¹⁰⁶ . DeWys et al. beschreiben in einer prospektiven Studie der Eastern Oncology Group, daß das Auftreten von Gewichtsverlust abhängig von der Tumorentität ist: bei Patienten, die an niedrigmalignen Non Hodgkin Lymphomen, Mammakarzinomen, nichtlymphozytäreren Lymphomen oder Sarkomen erkrankt waren, wurde bei 31 % bis 40 % ein Gewichtsverlust festgestellt. Bei 48 % bis 61 % der Patienten, die an höher malignen Non Hodgkin Lymphomen, Kolon-, Prostata- oder Bronchialkarzinomen erkrankt waren, trat ein Gewichtsverlust auf. Die höchste Inzidenz für das Auftreten eines Gewichtsverlustes (83 % bis 87 %) wurde bei Patienten mit Pankreas- oder Magenkarzinomen beschrieben ²⁵ . Das Vorhandensein von Gewichtsverlust an sich wird von Heber et al. als eigenständiger Prognosefaktor gesehen ⁵³ . Der Ernährungszustand hat entscheidenden Einfluß auf Therapiemöglichkeiten, so beschreiben Schlag et al. das vermehrte Auftreten postoperativer Komplikationen in der Tumorchirurgie ¹⁰³ bei Patienten in einem reduzierten Ernährungszustand und DeWys den negativen Effekt von Gewichtsverlust auf den Erfolg einer Chemotherapie ²⁵ . Mangelernährte Patienten leiden häufiger unter therapeutischen Komplikationen, Infektionen, sind häufiger und länger hospitalisiert und haben aus diesen Gründen auch ökonomische Bedeutung ⁹⁴ . Nicht zu vergessen ist, daß die Lebensqualität von Tumorpatienten entscheidend von der körperlichen Belastbarkeit und Ernährungszustand abhängt ⁷¹ .

In der Literatur werden die Begriffe Mangelernährung, Malnutrition, Wasting und Kachexie oft synonym verwandt. Gemeinsam stehen diese Begriffe für einen ungewollten Gewichtsverlust und im Falle der Tumorkachexie für eine Reduktion der metabolisch aktiven Zellmasse, der Körperzellmasse ¹⁰¹ . Das Messen des Körpergewichtes ist eine Möglichkeit für den Tumorpatienten, seinen Zustand selbst zu beurteilen und damit auch ein Bestandteil der Krankheitsbewältigung ⁷¹ . Letztendlich bildet das Endstadium einer Mangelernährung, die Tumorkachexie und ihre Folgen, Haupttodesursache der Krebserkrankungen ^{25 , 83 , 87 , 89} .

Gewichtsverlust bei Tumorpatienten (TP) resultiert aus einer verminderten Energieaufnahme und einem erhöhten Energiebedarf. Mit hoher Prävalenz (40 % bei Diagnosestellung, 70 % bei fortgeschrittener Erkrankung ⁸³ ) tritt eine Anorexie auf. Lange Zeit wurde vermutet, daß Anorexie bei Tumorpatienten alleiinige Ursache der Malnutrition und des Gewichtsverlustes ist ¹¹³ . Allerdings wird durch Therapie der Anorexie z.B. mit medikamentöser Appetitstimulation, enteraler Supplementation oder parenteraler Ernährung keine anabole Stoffwechsellage erreicht ^{45 , 53 , 83 , 106} . Untersuchungen der Körperzusammensetzung ergaben Unterschiede bei Anorexie und Tumorkachexie. Patienten mit Anorexie erfahren einen Gewichtsverlust hauptsächlich durch Reduktion der Fettmasse; bei Tumorkachexie basiert der Gewichtsverlust auf Abnahme von Fettmasse und Skelettmuskelmasse in etwa gleichem Anteil ¹¹³ (siehe auch Kapitel 1.9).

Da Anorexie allein nicht das Auftreten eines Gewichtsverlusts erklärt, muß von einem veränderten Metabolismus im Tumorwirt ausgegangen werden muß. Dabei spielen sowohl direkte Einflüsse des Tumors auf den Stoffwechsel eine Rolle als auch metabole Veränderungen durch Mediatoren, die der Patient als Reaktion auf den Tumor produziert. Gerade die Einflüsse dieser Mediatoren sind in der letzten Zeit im Interesse der Forschung, da sich daraus neue Therapieoptionen ergeben
könnten ⁸ , ^{36 , 74} , ⁷⁸ , ⁸⁰ , ⁹⁸ , ¹⁰⁹ , ¹¹² , ¹¹⁷ u.a..

Anorexie ist der Verlust des Impulses zur Nahrungsaufnahme ⁹⁷ . Es wird eine primäre Form der Anorexie- ohne nachweisbare Ursache wie z.B. bei Anorexia nervosa- und eine sekundäre Form infolge einer Erkrankung wie z.B. Tumorerkrankung oder Herzinsuffiziens mit Ausbildung einer kardialen Kachexie unterschieden. Kennzeichnend für die Anorexie ist Inappetenz mit resultierender inadäquater Nahrungsaufnahme. Das Auftreten von Anorexie wird in der Literatur als unabhängiger prognostischer Faktor bei terminal erkrankten Tumorpatienten beschrieben; Inappetenz und verminderte Energieaufnahme beeinflussen stark die Lebensqualität von Tumorpatienten durch Beeinträchtigung des Wohlbefindens und der körperlichen Aktivität.

Anorexie, die mit einer Tumorerkrankung assoziiert auftritt, kann z.B. durch eine tumorbedingte gastrointestinale Obstruktion, Übelkeit, Schmerz oder Nebenwirkung einer Therapie bedingt sein. Neben diesen Symptomen wird über das Auftreten von Veränderungen des Geschmackssinns berichtet ¹¹³ . Doch auch bei Behandlung bzw. Abwesenheit dieser Symptome treten Inappetenz und ein Gefühl der raschen Sättigung bei Tumorpatienten auf, so daß tumorbedingte Veränderungen der Regulation der Nahrungsaufnahme vermutet werden ³⁶ .

Essen und daran gekoppelt die Energieaufnahme wird hauptsächlich über den Hypothalamus und mit Hilfe peripherer Signale, die Informationen über den Energie- und Fettstatus kodieren, gesteuert. Träger dieser Signale können periphere Botenstoffe und Enzyme sein ³⁴ .

Nahrungsaufnahme ist ein komplexer Prozeß. Entscheidungen wie Nahrungsauswahl, Beginn der Mahlzeit, Portionsgröße und Ende der Mahlzeit müssen getroffen werden. Die Steuerung erfolgt entsprechend der aktuellen Situation. Beteiligt sind zahlreiche Hirnareale, allein im Hypothalamus wurden 40 verschiedene Kerngebiete histologisch bzw. in bildgebenden Verfahren (Magnetresonanztomografie, Positronemissionstomografie) charakterisiert, die bei der Steuerung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind ⁷² .

Abbildung 1-1: Steuerung der Nahrungsaufnahme

Die Nahrungsselektion erfolgt z.T. über sensorische Reize. Primär können das optische Reize wie Sehen der Mahlzeit sein, gefolgt von Geruchs- und während des Verzehrs Geschmacksreize ⁷² . Diese Reize sollen den Organismus auf die Nahrungsaufnahme vorbereiten; der Appetit kann beim Sehen oder Riechen einer bekannten Mahlzeit/eines bekannten Lebensmittels stimuliert werden, nachfolgend mit der Freisetzung von Verdauungssekreten und Stoffwechselhormonen. Während des nächsten Schritts- dem „Akt der Nahrungsaufnahme“- werden über verschiedene sensorische Reize (gustatorisch, Mechano- und Chemosensoren im oberen Verdauungstrakt) weitere Gastro- und Stoffwechselhormone aktiviert. Diese führen zur Verdauung und weiterem Metabolismus in der Leber. Alle Schritte übermitteln Signale ins ZNS, bekannt sind z. B. die Blutglukosekonzentration, Amylin, Cholezystokinin, Insulin, Leptin (siehe auch 1.4.1) ^{66 , 72} . Die Verarbeitung aller während der Nahrungsaufnahme anfallenden Informationen wird von einigen Autoren mit der Funktion von mehreren Parallelprozessoren eines Computers zur Lösung komplexer Aufgaben verglichen. Informationen stammen dabei aus den parallelen Schaltkreisen „Gedächtnis“, „Genuss“, „Auswahl“ und „autonomer Output“. „Gedächtnis“ evaluiert die Erfahrungen beim Verzehr eines Lebensmittels; „Auswahl“, ob in der aktuellen Situation Nahrungsaufnahme adäquat ist ^{72 , 66 , 13} . Neben den autonomen Einflüssen des Metabolismus beeinflussen auch externe Faktoren und Erfahrungen die Entscheidung, ob, was und wieviel verzehrt wird.

Abbildung 1-2: Beeinflussung der Nahrungsaufnahme

„Geschmack“ im engsten Sinne beinhaltet Informationsreize, die über Erregung der Geschmacksrezeptoren aufgenommen werden. Das sind die Geschmacksrichtungen „süß“, „salzig“, „sauer“ und „bitter“. Das Erkennen dieser Geschmacksrichtungen ist angeboren, ebenso die damit verbundene Präferenz für süß und salzig, bzw. die Ablehnung von bitter und sauer ^{14 , 28 , 58} . Lebensmittel werden als komplexe Systeme angesehen ^{27 , 29} . Nicht nur die Geschmacksrichtung trägt zur Charakterisierung bei, auch Geruch, Aussehen, taktile Reize bzw. Textur (breiig, knusprig etc.) und Symbolwert (Tütensuppe vs. selbstgekochter Eintopf aus frischem Gemüse). Im allgemeinen Sprachgebrauch wird unter „Geschmack“ auch ein Bevorzugungs– oder Ablehnungsverhalten von Lebensmitteln verstanden. Diese Bewertung begründet sich aus angeborenen Verhaltensweisen und Erlerntem. Birch et al. beschreiben in der Entwicklung von Präferenzen/Aversionen gegenüber von Lebensmitteln genetische Dispositionen (z. B. Bevorzugung von süß), angeborene Verhaltensweisen (Neophobie oder Ablehnung von Unbekanntem) sowie erlernte Assoziationen zwischen Lebensmitteln und postingestiven Folgen ¹⁴ . Dieser Entwicklungsprozeß hat evolutionäre Ursachen: süße Lebensmittel sind oft nährstoffdicht, bittere Lebensmittel vielleicht giftig. Für die Fähigkeit bittere Komponenten von 6-n-Propylthiouracil (PROP) und Phenylthiocarbamid (PTC) zu schmecken wurde eine genetische Determination nachgewiesen. Diese scheint einem rezessivem Mendelschem Vererbungsmuster zu folgen. In Untersuchungen wurden deutlich unterschiedliche Geschmacksschwellen von PROP gefunden (Non-tasters, Tasters, Supertasters). Die PROP-Sensitivität korreliert mit der Anzahl der fungiformen Geschmackspapillen auf der Zunge; Supertasters haben die höchste Anzahl dieser Geschmackspapillen. Nachfolgende Analysen des Ernährungsverhaltens stellten bei Probanden mit niedriger Geschmacksschwelle für PROP eine Aversion gegenüber bitteren Lebensmitteln wie Kaffee und bitterschmeckenden Phytochemikalien in Obst und Gemüse (z.B. Grapefruit oder einige Salatsorten) fest ^{28 , 121} . Unbekanntes kann ebenfalls eine toxische Wirkung nach sich ziehen. Hat der Genuß eines Lebensmittels Übelkeit oder Diarrhoe zur Folge, wird dieses nicht gern genossen werden ²⁷ . Auch soziokulturelle Faktoren entscheiden die Auswahl der Nahrung: Geschlecht, Alter, Gesundheitszustand, traditionelle Ernährungsgwohnheiten der Gesellschaft und innerhalb der Familie, Symbolwert, Einkommenssituation, persönliche Vorstellungen einer ausgewogenen Ernährung, Produktsicherheit und vieles mehr ^{14 , 27 , 29} . In den letzten Jahren konnte auch belegt werden, daß die aktuelle Ernährungsweise den Geschmackssinn beeinflußt: bei hohem Anteil saccharosehaltiger Lebensmittel konnte eine Verringerung der Süßempfindlichkeit beobachtet werden ¹⁰⁷ . Eine Lebensmittelpräferenz bildet sich langsamer als eine Abneigung; so kann eine negative Erfahrung ein dauerhaftes Meidungsverhalten auslösen. Präferenzen oder Aversionen können mit Hilfe von Fragebögen gemessen werden ^{2 , 21 , 99} .

Bei unzureichender Nahrungsaufnahme befindet sich der Körper im Hungerzustand. Der Stoffwechsel muß für die Sicherung lebensnotwendiger Prozesse auf körpereigene Reserven zurückgreifen und hat dabei für die Bereitstellung von Energie drei Substratmöglichkeiten: Kohlenhydrate (z. B. Glycogen), Triglyceride und Proteine ⁶⁹ . Wichtigste Energiereserve bilden die im Fettgewebe gespeicherten Fettsäuren. Diese werden durch Lipolyse freigesetzt und zu Acetyl-CoA und Ketonkörper umgewandelt. Bei länger andauerndem Fasten erfolgt eine Stoffwechselumstellung der peripheren Gewebe auf Energiegewinnung aus Ketonkörper. Das Fettgewebe erfährt also im Hungerzustand den größten Gewichtsverlust54. Proteine haben strukturelle Funktion, wie z. B. Enzymfunktion oder Kontraktionsfunktion im Muskel. Vor Adaptation des Körpers an mangelnde Energiezufuhr erfolgt kurzfristig eine rasche Proteinfreisetzung aus Muskelgewebe zur Gluconeogenese. Um Proteine „zu sparen“ adaptieren sich die glucoseabhängigen Gewebe und können ihren Energiebedarf bei länger andauerndem Fasten auch aus Ketonkörpern, ß- Hydroxybutyrat und Acetacetat decken ¹⁸ .

Die akute Phase des Fastens ist zum Zeitpunkt des Auftretens von tumorbedingter Mangelernährung überschritten, dennoch hat eine Anpassung des Körpers im Sinne einer Reduktion des Energieverbrauchs nicht stattgefunden. In unproportional hohem Maße erfolgt ein Abbau der Muskulatur und Funktionsproteine - die „Schonung“ der Proteine durch Stoffwechselumstellung ist nicht erfolgt. Der in den Siebziger Jahren versuchte Therapieansatz, durch enterale Supplementierung oder total parenterale Ernährung Energie- und Nährstoffdefizite zu ersetzen, erbrachte nicht die gewünschten Erfolge ^{18 , 45} , ⁸⁹ . Somit scheint die im Rahmen von Tumorerkrankungen auftretende Mangelernährung multifaktorieller Ursache zu sein: einem gesteigerten Energiebedarf steht eine verminderte Kalorienzufuhr gegenüber. Galvan et al. bezeichnen dieses Phänomen als „exogenen und endogenen Hungerzustand, der in eine Tumorkachexie münden kann“ ⁴⁵ .

Abbildung 1-5: Energieaufnahme, Energiebedarf und Malnutrition bei Tumorpatienten

Die Zytokine TNF α, IL-1, IL-6, IFN γ u. a. scheinen im Prozess der Entwicklung einer Mangelernährung eine große Rolle zu spielen.

TNF α ist ein 17 kDa Molukül, das von aktivierten peripheren Blutmonocyten produziert wird und eine Halbwertzeit von ca. 30 Minuten hat ^{73 , 108} . Es kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und ZNS gesteuert Anorexie auslösen. Eine TNF α vermittelte Reduktion der Nahrungsaufnahme kann auch über Eröhung des Leptinspiegels, Interaktionen mit Neurotransmittern oder systemische Immunreaktionen erfolgen ⁷³ . In der Leber induziert TNF α die vermehrte Synthese von Akuten Phase Proteinen und senkt die Gesamtproteinproduktion. Im Muskelgewebe führt TNF α zu Proteinkatabolismus (vermutlich über den Proteasom-Ubiquitin-Pfad). Im Fettgewebe wird das Enzym Lipoproteinlipase (LPL) gehemmt. Die LPL hydrolysiert Chylomikronen und VLDL-Triglyceride zu Fettsäuren. Diese werden dann von Adipocyten aufgenommen und zum Aufbau körpereigener Fett- und Energiereserven benutzt ⁵³ . Reduzierte Aktivität der LPL hat also erhöhte Serumwerte von Triglyceriden und eine Verringerung des körpereigenen Fettgewebes zur Folge.

Die veschiedenartigen Eigenschaften des TNF α werden mit dem Begriff der Pleiotropie beschrieben. Diese vorwiegend metabolen Wirkungen des TNF α haben einen Gewichtsverlust zur Folge. Deshalb wurde TNF-α auch als „Cachektin“ bezeichnet ^{8 , 116} . Einige dieser TNF α vermittelten Effekte ließen sich im Tierversuch durch Antikörper gegen TNF α umkehren ¹⁰⁹ .

IL-6 induziert direkt eine akute Phase Reaktion, in deren Folge es zu Proteinabbau, Fieber und Anorexie kommt. Im Tierexperiment unterdrücken Antikörper gegen IL-6 das Ausmaß der Entwicklung von Malnutrition ^{8 , 111} . Außerdem reduziert IL-6 ebenso wie TNF α die Aktivität der LPL mit nachfolgendem Abbau der Fettreserven ^{80 , 114} .

Ausgehend von diesen Beobachtungen wurde versucht, auch bei Tumorpatienten diese Zytokinwirkungen nachzuweisen. Dabei erweist es sich als schwierig, direkte Serumwerte der Zytokine zu erheben. Martin et al. haben versucht, die Serumspiegel von IL-1, IL-2, IL-6, TNF α und IFN γ bei Patienten mit Bronchialkarzinom zu messen und Korrelationen zum Gewichtsverlust nachzuweisen. Dabei konnte gezeigt werden, daß ein erhöhter Serumspiegel von IL-6 mit einem Gewichtsverlust von mehr als 10 % korrelierte. Für IL-1, IL-2, TNF α und IFN γ war es nicht möglich gewesen, Veränderungen im Serum zu dokumentieren. Als ursächlich dafür werden u. a. parakrine Sekretion dieser Zytokine durch Makrophagen oder Tumorzellen, die kurze Halbwertszeit, im Serum befindliche und teilweise lösliche Rezeptoren und die Bildung von Komplexen mit freien Rezeptoren angesehen ^{80 , 108} . Patienten, bei denen erhöhte IL-6 Werte gemessen wurden, hatten außerdem erniedrigte Albumin- und Transferrinwerte sowie erhöhte CrP-Spiegel und eine insgesamt kürzere Überlebenszeit nach Diagnosestellung. Ito et al. konnten in Studien an Patienten mit kolorektalem Karzinom eine Korrelation zwischen dem IL-6 Spiegel und der Tumorprogression sowie dem Auftreten von Metastasen und tumorbedingter Malnutrition zeigen: erhöhte Serumwerten von IL-6 waren mit hepatischer Metastasierung und loko-proliferativer Aktivität des Tumors assoziiert64. Bossola und Mantovani et al. haben ebenfalls gezeigt, daß erhöhte TNF α Spiegel bei Tumorpatienten mit vergleichsweise höherem Gewichtsverlust einhergehen ^{16 , 79} .

Äußerliches Anzeichen der metabolischen Veränderungen ist zumeist ein von den Patienten bemerkter Gewichtsverlust. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung der Tumorerkrankung besteht zu 40 - 85% ein ungewollter Gewichtsverlust. Häufig ist der ungewollte Gewichtsverlust auch das Symptom, daß zur Diagnosestellung führt ^{25 , 35 , 89 , 106 , 112 , 114} .

Anhand verschiedener Untersuchungsmethoden, mit denen sich die Körperzusammensetzung bestimmen läßt, konnte gezeigt werden, daß der malignomassoziierte Gewichtsverlust aus einer Reduktion der metabolisch aktiven Körperzellmasse (body cell mass BCM) wie Muskelmasse resultiert. Dabei ergeben sich Hinweise darauf, daß zur Abschätzung der Prognose die metabolisch aktive Körperzellmasse (BCM) die wichtigste Komponente ist. Untersuchungen an chronisch Kranken wie z. B. HIV- Patienten haben gezeigt, daß eine Abnahme der BCM mit einer reduzierten Überlebenszeit einhergeht. Dabei kann eine Reduktion der BCM auch unabhängig von einer Körpergewichtsabnahme möglich sein ⁶⁸ , ⁷⁰ , ⁹² , ¹⁰² .

Muskelzellen sind metabolisch aktive Zellen. Werden sie durch Aktivierung proteolytischer Systeme zerstört, reduziert sich der Anteil der BCM am Gesamtkörpergewicht (normal ca. 40 %). Klinisch wird eine Atrophie der Muskulatur sichtbar. Der Betroffene bemerkt vor allem neben dem Gewichtsverlust eine verringerte körperliche Belastbarkeit.

Tumorerkrankungen gehören in Deutschland zu den häufigsten Todesursachen. Im Verlauf der Tumorerkrankung wird abhängig vom Primärtumor und später von den Metastasierungswegen das Auftreten von Anorexie, Inappetenz und einer Gewichtsabnahme beobachtet. Die Gewichtsabnahme resultiert aus einer verringerten Nahrungsaufnahme, einer Steigerung des Energieverbrauchs oder einer Kombination aus beidem. Dabei sind die Ursachen für die katabolen Veränderungen im Metabolismus des TP multifaktoriell: es werden Zytokinwirkungen und Wirkungen von Faktoren, die der Tumor produziert, beschrieben. Es ist häufig schwierig, die direkten Wirkungen nachzuweisen; oft haben gerade die Zytokine wie IL-1 oder TNF α eine kurze Halbwertszeit, besitzen parakrine Sekretionseigenschaften oder im Serum vorliegende lösliche Rezeptoren. Im Tiermodell ist es gelungen, für jeden dieser einzelnen Substanzen eine Kachexiewirkung nachzuweisen. Tumoren scheinen außerdem Lipid- und Proteinmobilisierende Faktoren zu produzieren, die ihrerseits den Abbau der Fettreserven und der Muskulatur begünstigen. Tisdale et al. beschreiben als verantworlich für den Muskelabbau die Aktivierung eines proteolytischen Systems, des Ubiquitin-Proteasom-Pathway sowohl durch Zytokine als auch durch den PMF. Die molekularen Grundlagen sind noch Gegenstand der Forschung. Vielversprechend für die Therapie der Mangelernährung scheint auch die Beobachtung, daß sich β3-Rezeptoren an den Membranen von Adipozyten befinden, die die lipolytische Aktivität steuern. Zu den metabolischen Effekten kommen zusätzlich Störungen auf hypothalamischer Ebene mit resultierender Anorexie sowie Nebenwirkungen der antineoplastischen Therapie (Übelkeit, Inappetenz, Stomatitis u. a. bei Operation, Chemotherapie oder Bestrahlung). Alle Wirkungen äußern sich in einer Abnahme des Körpergewichtes; in der Analyse der Körperzusammensetzung läßt sich eine Reduktion der metabolisch aktiven Zellen - der BCM und eine Reduktion der Fettmasse feststellen.