1. Einleitung

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Die Therapie maligner Tumoren im Kindesalter hat in den letzten Jahren eine große Entwicklung erfahren. Als Komplikation oder Spätfolge einer zytostatischen Therapie kommt es immer häufiger zu irreversiblen Schäden des Zentralnervensystems (ZNS). Die Behandlung dieser Komplikationen beschränkt sich auf symptomatische Maßnahmen, da spezifische neuroprotektive Maßnahmen in der klinischen Praxis nicht zur Verfügung stehen. Das kindliche ZNS kann zwar, bis zu einem gewissen Ausmaß, erworbene strukturelle Läsionen durch Ausnutzung der Plastizität neuronaler Verbindungen kompensieren, ein Ersatz verlorener Nervenzellen ist jedoch nicht möglich. So führen erworbene Hirn -und Rückenmarksläsionen zu Schäden, die das Kind ein ganzes Leben begleiten. Voraussetzung für die Entwicklung neuroprotektiver Therapien im Kindesalter ist die Kenntnis über die Pathophysiologie des neuronalen Zelluntergangs. In der vorliegenden Arbeit wird untersucht ob die Zytostatika Cyclophosphamid und Thiotepa eine Neurodegeneration im infantilen Rattengehirn induzieren.

1.1  Maligne Tumorerkrankungen im Kindesalter

Maligne Tumorerkrankungen stellen bei Kindern, nach Unfällen, die zweithäufigste Todesursache dar. Jährlich erkranken in Deutschland etwa 2000 Kinder an malignen Neoplasien [Creutzig, 2005Kaatsch P, 2002Tallen, 2003]. Der Erkrankungsgipfel liegt im Säuglingsalter. Jungen erkranken 1,2-fach häufiger als Mädchen.

Verschiedene Formen der Leukämie machen ein Drittel der Neuerkrankungen aus. Zu den weiteren häufigen Diagnosegruppen zählen die Hirntumoren (20%) und Lymphome (12,7%). Betrachtet man die Einzeldiagnosen so treten am häufigsten die akute lymphoblastische Leukämie (ALL, 27,9%), das Neuroblastom (8,6%), das Astrozytom (8,5%), das Nephroblastom (Wilms Tumor, 6,1%) und das Non-Hodgkin-Lymphom (6,5%) auf [Creutzig, 2005Gurney, et al., 1995Tallen, 2003].

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In den ersten fünf Lebensjahren ist das Risiko, an Krebs zu erkranken etwa doppelt so groß wie im späteren Kindesalter. Dies weist darauf hin, dass ein großer Teil von Tumoren im Kindesalter pränatal gebahnt wird. Diese Tumoren bezeichnet man als embryonale Tumoren. Zu ihnen zählt das Neuroblastom, Nephroblastom, Medulloblastom, Retinoblastom, Rhabdomyosarkom, Keimzelltumoren und das Hepatoblastom. Bei Jugendlichen hingegen treten eher Knochentumoren und Hodgkin-Lymphome auf.

Erfreulicherweise haben sich die Behandlungsmöglichkeiten und Überlebensraten für Kinder mit malignen Tumorerkrankungen in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessert [Creutzig, 2005]. Aufgrund ihres Wachstumsverhaltens sind die Tumoren des Kindesalters oft einer kurativen Therapie zugänglich. Operative Resektion, Radiotherapie und zytostatische Therapie sind mögliche Therapieoptionen.

Die Entwicklung spezifischer Therapieformen, wie z.B. der Einsatz von Hochdosischemotherapie mit einer anschließenden Knochenmarkstransplantation, haben die Überlebenschancen deutlich verbessert [Graham, et al., 1997]. Durch die Anwendung einer hochdosierten Zytostatikatherapie können heute z.B. bei Kindern mit prä-B/T ALL Heilungsraten bis zu 80% erzielt werden [Henze, 1997Henze, et al., 1981Ravindranath, 2003Rubnitz undPui, 2003].

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Auch bei Hirntumoren, wie dem Medulloblastom, hat die zytostatische Therapie Eingang in Therapieprotokolle gefunden [MacDonald, et al., 2003Packer, 1995]. Besonders bei kleinen Kindern versucht man zunehmend, zur Vermeidung neuropsychologischer Spätfolgen, die Radiatio durch potente zytostatische Therapien verzichtbar zu machen. Im Hirntumorprotokoll HIT 2000 erhalten Kinder unter 4 Jahren mit Medulloblastom ohne Metastasen keine Bestrahlung [Rutkowski, 2003].

Die verbesserten Überlebensraten haben dazu geführt, dass ein zunehmendes Augenmerk auf die Spätfolgen der Therapien gelegt wurde. Dabei wurde auch festgestellt, dass Zytostatika zu einer signifikanten Neurotoxizität führen können [Hussain, et al., 1993Verstappen, et al., 2003]. Die am häufigsten vorkommenden neurologischen Komplikationen umfassen akute Bewusstseinseinschränkungen, zerebrale Krampfanfälle, zerebrale Infarkte, Paralysen, Neuropathien, Leukenzephalopathien und die Ototoxizität [Reddy undWitek, 2003].

Auf dem Gebiet der zytostatischen Therapie von Hirntumoren wird zusätzlich an der Entwicklung von Methoden gearbeitet, die eine bessere Penetration der Blut-Hirn-Schranke ermöglichen [Boaziz, et al., 1991Inamura, et al., 1994Jain, 1989MacDonald, et al., 2003Shapiro, et al., 1992]. Hohe Konzentrationen der Zytostatika im ZNS führen jedoch auch zu einer Zunahme neurologischer Nebenwirkungen [Garcia-Tena, et al., 1995Mizutani, 1995Steinberg, et al., 1998]. Bei der intrathekalen Gabe von Zytostatika, wie es im Fall der ALL in den heutigen Protokollen mit Methotrexat (MTX) gehandhabt wird, kommt es immer wieder zu neurologischen Komplikation. Hierbei reicht die Variation von Enzephalopathie mit oder ohne psychotischen Begleitsymptomen, Vigilanzstörungen, Krampfanfällen, Paresen, kortikaler Blindheit, Tremor, Ataxie, Neuropathien bis zu tödlich verlaufenden Leukenzephalopathien [Asato, et al., 1992Forman, 1990Highley, et al., 1992Hook, et al., 1992Kaplan undWiernik, 1982Yim, et al., 1991]. Bis heute existiert keine kausale Therapie, durch die der Untergang betroffener Nervenzellen verhindert werden kann.

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Im Erhaltungschemotherapie-Arm der Hirntumorstudie HIT 91 trat in 30% der Fälle Neurotoxizität und in 35% Ototoxizität auf. In 61% der Fälle kam es aus unterschiedlichen Toxizitätsgründen zu Dosismodifikationen oder Auslassung der zytostatischen Therapie.

Langzeitstudien zeigen, dass eine zytostatische Therapie, die Entwicklung kognitiver Fähigkeiten negativ beeinflusst [Brown, et al., 1999Robison undBhatia, 2003]. Noch schlechtere Ergebnisse fanden sich bei der Kombination von zytostatischer Therapie und Bestrahlung oder im Rahmen einer Knochenmarkstransplantation [Simms, et al., 2002]. In prospektiven Studien konnte gezeigt werden, dass bei Kindern unter drei Jahren kognitive Fähigkeiten und das Sozialverhalten nach einer Knochenmarkstransplantation deutlich beeinträchtigt waren [Kramer, et al., 1997Palmer, et al., 2001Phipps, et al., 2000Simms, et al., 2002].

Im Folgenden werden die toxischen Wirkungen der Zytostatika auf das infantile Gehirn in Hinblick auf die klinischen Auswirkungen und die möglichen zugrunde liegenden Pathomechanismen näher betrachtet.

1.2 Die Periode des rapiden Hirnwachstums (Brain growth spurt period)

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Bereits 1974 wurde von Dobbing beschrieben, dass das Säugergehirn in seiner Entwicklung eine Phase rapiden Wachstums durchläuft. Die Phase wurde von Dobbing „brain growth spurt period“ genannt. Die Lebensphase, die mit diesem rapiden Hirnwachstum korreliert, findet bei verschiedenen Spezies zu unterschiedlichen Zeiten statt. Beim Menschen beginnt sie bereits im sechsten Schwangerschaftsmonat und endet zu Beginn des dritten Lebensjahres. Die Hirnwachstumsgeschwindigkeit folgt einem sigmoidalen Kurvenverlauf und ist zum Zeitpunkt der Geburt am höchsten.

Wichtige Vorgänge, wie Migration und Differenzierung von Nervenzellen, Synaptogenese aber auch physiologischer Zelltod (Apoptose) spielen sich während der Phase des rapiden Hirnwachstums ab. Dementsprechend empfindlich ist das Gehirn gegenüber äußeren Einwirkungen [Dobbing, 1974].

Abbildung 1: Die Periode des rapiden Hirnwachstums „Brain growth spurt period“ beim Menschen, beim Affen, beim Schwein und bei der Ratte [Dobbing, 1974]

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Um Vorgänge zu simulieren, die sich im menschlichen Gehirn während der Periode des rapiden Hirnwachstums abspielen, wird die Ratte während der vergleichbaren ontogenetischen Phase als Tiermodell benutzt. Bei der Ratte beginnt die Phase des rapiden Hirnwachstums postnatal und umfasst die drei ersten Lebenswochen. Die maximale Hirnwachstumsgeschwindigkeit bei der Ratte wird zwischen dem sechsten und zehnten Lebenstag beobachtet.

1.3 Pathophysiologie der zentralnervösen Toxizität der Zytostatika

Die Pathogenese der neuro- und gliotoxischen Wirkung von Zytostatika wurde bisher nur in wenigen tierexperimentellen Studien untersucht. Bregman et al. haben an Mäusen gezeigt, dass Etoposid und BMY-40481 eine progrediente Ataxie und motorische Ausfälle durch eine Degeneration dorsaler Ganglienzellen induzieren können [Bregman, et al., 1994]. Wallace und Johnson zeigten an Ganglienzellen von Hühnerembryonen, dass Cytosin-Arabinosid auch auf postmitotische Zellen toxisch wirkt [Bregman, et al., 1994Wallace undJohnson, 1989]. Sie führten dies auf eine Hemmung des 2`-Deoxycytidin-abhängigen DNA- Reparaturmechanismus zurück. Die Dosisabhängigkeit der Neurotoxizität von Cyclophosphamid konnte tierexperimentell demonstriert werden [Fuchs, et al., 1990].

El Badawi et al. beschrieben die histopathologischen Veränderungen des Kleinhirns von Meerschweinchen nach niedrig dosierter Methotrexatgabe [el-Badawi, et al., 1990]. Es fanden sich bei allen Tieren, die Methotrexat erhalten hatten, degenerierende Purkinje Zellen sowie eine Proliferation der Astrozyten und ein perivaskuläres Ödem. Für die Methotrexat- Toxizität wurden als mögliche Mechanismen Folat-Reduktionen im ZNS- Gewebe, relative Cystein- Erhöhungen mit vermehrt anfallenden exzitatorischen Aminosäuren sowie Veränderungen des Biopterin- und Adenosin- Stoffwechsels erwogen [Whitehead, et al., 1992].

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W. Rzeski et al. setzte Neuronen- und Glialezellkulturen Cisplatin, Cyclophosphamid, Methotrexat, Vinblastin und Thiotepa aus. Es konnte ein dosisabhängiger Zelluntergang, hauptsächlich in der Neuronenzellkultur, gezeigt werden. Die in vitro Neurotoxizität, nicht jedoch die Gliotoxizität, konnte signifikant durch Glutamat in einer nicht toxischen Konzentration potenziert werden. Der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) Antagonist MK 801, der α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) Antagonist GYKI 52466 und der Caspase-3 Inhibitor Ac-DEVD-CHO verminderten die Neurotoxizität von Cisplatin, Cyclophosphamid, Methotrexat, Vinblastin und Thiotepa [Rzeski, et al., 1998Rzeski, et al., 2004].

Die Erforschung der Pathophysiologie der neuro- und gliotoxischen Wirkung der Zytostatika stellt angesichts der neuen Entwicklungen auf dem Gebiet der Hochdosischemotherapie ein wichtiges Ziel dar. Sie kann potentiell zur Entwicklung gezielter neuro- und glioprotektiver Therapien führen, welche additiv eingesetzt werden können, um das Nervensystem zu schützen.

In vielen akuten und chronischen neurologischen Schädigungsmustern, wie z.B. Ischämie, Trauma, Status epilepticus und Neurodegeneration im Rahmen mitochondrialer Dysfunktionen führen toxische Stimuli über zwei bereits gut beschriebene Mechanismen zum neuronalen Zelltod [Bossy-Wetzel, et al., 2003Lipton undRosenberg, 1994Murphy, et al., 1999Olney, 2003].

1.4 Exzitotoxizität

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Die Exzitotoxizität ist eine passive Form des neuronalen Zelltods. Unter pathologischen Bedingungen kann eine Übererregung von Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren (EAA) den neuronalen Zelltod verursachen [Lipton undRosenberg, 1994Murphy, et al., 1999]. Die drei Subtypen der EAA- Rezeptoren, N-Methyl-D-Aspartat (NMDA), α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure (AMPA) und Kainat Rezeptoren, sind an einen Ionenkanal gekoppelt und werden deshalb als ionotrope Rezeptoren bezeichnet. Es konnte nachgewiesen werden, das die Übererregung ionotroper Glutamatrezeptoren in vitro und in vivo zum exzitotoxischen neuronalen Zelltod führt [Lipton undRosenberg, 1994Olney, 2003Rothman undOlney, 1995].

Ishimaru und Mitarbeiter beschrieben die lichtmikroskopisch erkennbaren und die ultrastrukturellen Veränderungen im Gehirn von Nagetieren und Primaten nach der subkutanen Applikation von Natriumglutamat [Ishimaru, et al., 1999].

Makroskopisch nehmen die betroffenen Hirnareale ein spongiformes Aussehen an. Die Neurone schwellen an, das Chromatin verklumpt und der Kern schrumpft zusammen (Kernpyknose). Elektronenmikroskopisch werden die ersten Veränderungen an den Dendriten sichtbar, die in erheblichem Maße dilatieren, während die Axone unverändert bleiben. Die zytoplasmatischen Organellen verändern sich ebenfalls, das endoplasmatische Retikulum vakuolisiert und zerfällt. Die Mitochondrien schrumpfen zunächst, um dann ödematös anzuschwellen.

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Die Kernbestandteile zeigen erst Veränderungen, wenn die übrigen Organellen bereits verändert sind. Das Chromatin verklumpt und wandert zur Kernmembran. Anschließend verschmilzt es zu einer einzigen elektronendichten Masse. Zum Schluss werden die Zellen von benachbarten Phagozyten aufgenommen und abgebaut.

Die Exzitotoxizität ist an zahlreichen akuten und chronischen neurologischen Krankheitsbildern beteiligt. Rothman und Mitarbeiter konnten als erste zeigen, dass anoxische Zellkulturen aus dem Hippocampus exzitatorische Neurotransmitter freisetzen [Rothman, 1984]. Direkt gemessen werden konnte der extrazelluläre Glutamatanstieg in in vivo Mikrodialyse- Experimenten. Dies war in Modellen der globalen Ischämie [Benveniste, et al., 1984Globus, et al., 1988], Modellen der fokalen Ischämie [Miyashita, et al., 1994Uchiyama-Tsuyuki, et al., 1994] und Modellen der perinatalen Asphyxie/Ischämie [Silverstein, et al., 1986] möglich.

An kortikalen Nervenzellkulturen konnten Tecoma und Mitarbeiter nachweisen, dass durch ein Trauma, über die Aktivierung von NMDA Rezeptoren eine Kaskade in Gang gesetzt wird, die weit über die Dauer des eigentlichen Ereignisses hinaus Neuronen schädigt [Tecoma, et al., 1989]. Mit Hilfe von Mikrodialyseuntersuchungen an Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma konnte ein Anstieg der Konzentration exzitatorischer Aminosäuren im extrazellulären Raum nachgewiesen werden [Persson undHillered, 1992].

1.5 Apoptose

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Das Phänomen der Apoptose ist seit mehr als hundert Jahren bekannt (Vogt 1842; [Lawen, 2003Vaux undKorsmeyer, 1999]. Der Begriff der Apoptose wurde 1972 von Kerr geprägt und als aktive Form des Zelltodes neben der Nekrose definiert [Kerr, et al., 1972]. Seit den 1970 er Jahren werden die Auslöser und die genetische Regulation der Apoptose systematisch untersucht [Hengartner, 2000Kerr, et al., 1972]. Als Modellorganismus diente der Nematode Caenorrhabditis elegans. Im Folgenden werden die für die vorliegende Arbeit relevanten Aspekte herausgegriffen.

1.5.1  Morphologische Kennzeichen der Apoptose

Die Apoptose stellt bei mehrzelligen Organismen eine aktive Form des Zelltodes dar, die in biologischen Prozessen der embryonalen Entwicklung, der Zell- und Organdifferenzierung und der Karzinogenese eine wichtige Rolle spielt. In den letzten Jahren konnte durch mehrere Arbeitsgruppen gezeigt werden, dass Traumata, Ischämien, prolongierte Krampfanfälle oder eine Bestrahlung Apoptose im Gehirn induzieren [Borovitskaya, et al., 1996Choi, 1996Colicos undDash, 1996Crowe, et al., 1997Ikonomidou, et al., 1999Liu, et al., 1997Thompson, 1995].

Die molekularen Mechanismen, die zur Apoptose von Nerven- und Gliazellen führen, sowie die Entwicklung antiapoptotisch wirksamer Medikamente sind Gegenstand intensiver Forschung. Als gesichert gilt, dass verschiedene äußere Faktoren, sowohl physikalischer als auch chemischer Natur, rezeptorvermittelt eine de novo Proteinsynthese induzieren können, die dann den Tod der Zelle in Gang setzen. Morphologische Kriterien derartig untergehender Zellen sind primäre DNA- Fragmentation in ca. 180 bp- Abschnitte, die Kondensation von Nukleus und Zytoplasma mit der Bildung apoptotischer Körperchen und die Phagozytose der Zellreste ohne inflammatorische Reaktion [Steller, 1995].

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An Hand dieser morphologischen Kriterien kann man die Apoptose von der Nekrose abgrenzen. Die von Ishimaru und Mitarbeitern [Ishimaru, et al., 1999] beschriebenen Veränderungen werden als Referenzstandard benutzt, um neuropathologische Veränderungen als apoptotisch einzuordnen.

1.5.2 Die genetische Regulation der Apoptose

Die apoptotische Zelltodkaskade wird von einem intra- oder einem extrazellulären Triggerfaktor in Gang gesetzt, dementsprechend spricht man vom extrinsischen oder intrinsischen Weg.

Die Rezeptoren, die den extrinsischen Weg triggern sind in der Plasmamembran der Zelle verankert und werden durch extrazelluläre Liganden aktiviert. Als typische initiale Signale sind die Bindung des Tumor Nekrose-Faktors (TNF) an den p55-TNF-Rezeptor (oder CD120a) bzw. die Bindung des Proteins FAS/Apo1 an den FAS/Apo1- (oder CD95) Rezeptor nachgewiesen worden [Barinaga, 1996Wallach, 1997]. Die Schlüsselenzyme, die die Apoptose induzieren und ausführen sind die Caspasen, aus der Gruppe der Cystein-Proteasen [Wallach, 1997]. Die zytotoxische Wirkung vieler Zytostatika beruht ebenfalls auf ihrer Fähigkeit das System der Caspasen zu aktivieren [Kim, et al., 2002Solary, et al., 2000]. Es konnte gezeigt werden, dass Zytostatika eine Hoch-Regulation von FasL induzieren. Im Folgenden kommt es zu einer Interaktion von FasL und Fas auf der Oberfläche von Tumorzellen [Friesen, et al., 1996Fulda, et al., 2000Muller, et al., 1998].

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Der intrinsische- oder auch mitochondriale Weg wird durch eine Reihe extra- oder intrazellulärer Zellstressfaktoren, einschließlich dem oxidativen Stress und der Behandlung mit zytotoxischen Stoffen in Gang gesetzt. Es kommt zu einer Freisetzung von Cytochrom-c aus der inneren Mitochondrienmembran in das Zytosol, wo es an den Apoptotic Protease Activating Factor-1 (Apaf1 oder CED-4) gebunden wird [Bossy-Wetzel, et al., 2003Murphy, et al., 1999]. Die Bindung von Cytochrom-c an Apaf-1 triggert die Bildung des Apoptosom welches wiederum die Aktivierung der Caspasen zu Folge hat. Im Anschluss kann eine Effektorcaspase aktiviert werden, welche die nötigen zellulären Substrate spaltet die zum Ausführen der Apoptose nötig sind. Diese molekularen Mechanismen konnten auch unter dem Einfluss von Zytostatika beobachtet werden [Hu, et al., 1999Li, et al., 1997].

Andere frühe intrazelluläre Signale des programmierten Zelltodes bestehen in der vermehrten Expression des Tumor-Suppressor-Gens p53, des Proto-Onkogens c-myc und der Transkriptionsfaktoren c-jun und c-fos [Bossy-Wetzel, et al., 1997Williams undSmith, 1993].

Nach erfolgtem Signal zur Initiierung des programmierten Zelltodes folgt in der Kaskade eine Phase der Kontrolle und möglichen Modifikation, die intrazellulär stattfindet [Golstein, 1997]. Diese spätere Phase ist vor allem durch die Aktivierung der Caspasen und deren Beeinflussung durch die Proteine der Bcl-2Gruppe charakterisiert [Kroemer, 1997].

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Als apoptosefördernd ließen sich unter anderem folgende Gene und Proteine nachweisen: Bax, Bad, Bak, Bcl-Xshort und die Cystein-Proteasen ICE oder Caspase 1, CPP32 oder Caspase 3 sowie CED-4 des Nematoden C. elegans. Als antiapoptotisch erwiesen sich Bcl-2 und das alternative splicing-Produkt des Gens Bcl-x, Bcl-Xlong [Golstein, 1997].

1.6 Die Zytostatika Cyclophosphamid und Thiotepa

Cyclophosphamid und Thiotepa sind Zytostatika aus der Gruppe der alkylierenden Verbindungen. Die alkylierenden Verbindungen waren die ersten nicht hormonellen Zytostatika, die erfolgreich in der Krebstherapie eingesetzt wurden [Colvin, 1999]. Die Substanzen sind in der Lage mit vielen Zellbestandteilen und in jedem Stadium des Zellzyklus chemisch zu reagieren. Die einzelnen Substanzen unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Aktivität im Tumorgewebe und ihrer Toxizität im gesunden Gewebe.

1.6.1  Cyclophosphamid

Cyclophosphamid wurde 1958 als Tumortherapeutikum eingeführt und gehört auch heute noch zu den wichtigsten Alkylantien [Aktories, et al., 2005]. Es besitzt den höchsten therapeutischen Index und das breiteste Tumorspektrum. Als Zytostatikum ist es ein fester Bestandteil in der Therapie von Lymphomen, insbesondere dem Non-Hodgkin Lymphom, Leukämien und solider Tumoren, wie zum Beispiel dem Medulloblastom im Kindesalter und dem Mammakarzinom im Erwachsenenalter. Als Hochdosistherapie wird es in Kombination mit einer Ganzkörperbestrahlung in der Knochenmarkstransplantation eingesetzt. Eine weitere Anwendung findet Cyclophosphamid in der immunsuppressiven Therapie verschiedener autoimmunologischer Erkrankungen [Aktories, et al., 2005Perry, 2001].

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Die Muttersubstanz ist inaktiv und wird in der Leber durch Hydroxylierung (Cytochrom P- 450-Enzyme) aktiviert bevor sie in eine zytotoxische Form metabolisiert werden kann. Der zytotoxische Wirkmechanismus besteht aus Vernetzungen zwischen DNA Strängen.

Cyclophosphamid kann oral, intramuskulär (i.m.) und intravenös (i.v.) appliziert werden. Es passiert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Seine Plasmahalbwertszeit beträgt 6,5 h bei einer intravenösen Gabe von 6-80 mg. Nur 10-15% der zirkulierenden Muttersubstanz ist proteingebunden, dagegen 50% der alkylierten Metaboliten. Die Ausscheidung von Cyclophosphamid erfolgt hauptsächlich über die Nieren. Die häufigsten bekannten Nebenwirkungen bestehen in der Suppression des Knochenmarkes, Übelkeit, Alopezie und hämorrhagischer Zystitis. Aufgrund seiner Metabolisierung in der Leber kann es zu verschiedenen Interaktionen mit anderen Substanzen kommen.

Üblich sind intravenöse Gaben von 3-6 mg/kg/d oder 120-240 mg/m2/d in der Therapie von Lymphomen, Myelomen und der chronischen Immunsuppression.

1.6.2 Thiotepa

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Thiotepa wurde aufgrund seiner Ähnlichkeit zu den Ethylenimonium-Ionen als Zytostatikum entwickelt, die von den „Nitrogen Mustards“ produziert werden. Es hat eine geringere Wirksamkeit als die „Nitrogen Mustards“, trotzdem wird ein ähnlicher Wirkmechanismus angenommen. Thiotepa wird ebenfalls in der Lymphomtherapie als auch bei Ovarial- und Mammakarzinomen eingesetzt [Perry, 2001].

Die Halbwertszeit nach i.v. Gabe liegt unter 2 h. 60-80% werden über die Nieren ausgeschieden. Die häufigsten bekannten Nebenwirkungen sind Knochenmarksdepression und Übelkeit. Im Rahmen einer Hochdosischemotherapie mit anschließender Knochenmarkstransplantation kann es zu schweren neurologischen Nebenwirkungen kommen. Diese können von Somnolenz über Krampfanfälle bis hin zum Koma reichen. Die intrathekale Gabe von Thiotepa (10 mg/m2) kann beim Menschen schwere Radikulomyelopathien induzieren [Keime-Guibert, et al., 1998]. Übliche intravenöse Dosierungen sind 0,2 mg/kg/d oder 12-16mg/m2/d.

1.7 Formulierung der zentralen Fragestellung der Arbeit

Im Rahmen dieser Arbeit wird untersucht ob die Zytostatika Cyclophosphamid und Thiotepa eine Neurodegeneration im infantilen Rattengehirn induzieren. Dabei soll die Rolle der Exzitotoxizität und der Apoptose ermittelt werden. Ziel soll das Verständnis über die Pathogenese der Neurotoxizität im juvenilen ZNS nach zytostatischer Therapie sein. Ferner soll die Arbeit Grundlagen für die Entwicklung neuroprotektiver Therapiekonzepte, bei Kindern die einer zytostatischen Therapie unterzogen werden, schaffen.

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Die in der vorliegenden Arbeit aufgeworfenen Fragestellungen berühren den histologisch nachweisbaren Zelluntergang nach Zytostatika-Applikation im infantilen Rattengehirn. Hierzu werden histologische und morphometrische Untersuchungsmethoden verwendet. Dosis-Wirkungsbeziehungen werden beschrieben, so wie Zeitverlauf der Schädigung, die Altersabhängigkeit und die Verteilung auf 14 ausgewählte Hirnregionen.


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17.08.2007